具有改進的釋放動力學特徵的控制釋放共聚物製劑的製作方法

2023-06-11 12:35:01 1

專利名稱：具有改進的釋放動力學特徵的控制釋放共聚物製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物控釋系統，尤其涉及用於生物活性物質的控制釋放並具有改進的 釋放動力學特徵的控釋製劑，其中包括共聚物組合物。
背景技術：
用於控釋給藥系統的共聚物組合物，例如可生物降解的和可生物蝕 解的埋植劑以為人們所知曉。可以使用例如聚(DL-乳酸交酯-甘醇酸交酯) (poly(DL-lactide-glycolide), PLG)共聚物的聚酯，因為酯鍵可以在身體組織中容易 地通過內源性酯酶以及非催化水解分裂而降解生成無毒的、水溶性的水解產物。對於含 有PLG共聚物的控釋系統已有廣泛的披露和描述，例如，可參見美國專利號7，019，106 ； 6，565，874 ；6，528，080 ；RE37, 950 ；6，461，631 ；6，395，293 ；6，355，657 ；6，261，583 ； 6，143，314 ；5，990，194 ；5，945，115 ；5，792，469 ；5，780，044 ；5，759，563 ；5，744，153 ； 5，739，176 ；5，736，152 ；5，733，950 ；5，702，716 ；5，681，873 ；5，599，552 ；5，487，897 ； 5，340，849 ；5, 324，519 ；5, 278，202和5，278，201。一般來說這種控釋系統是有好處的，因為 往往可以在數天、數周乃至數月的時間裡將控制和緩釋藥物直接或很接近地輸送到需要的 給藥部位。聚酯，包括聚乳酸交酯、聚甘醇酸交酯及它們的共聚物(「PLG共聚物」)，可由甘 醇酸交酯(1，4_ 二惡烷-2，5-二酮、甘醇酸環二聚體內酯)和乳酸交酯(3，6_ 二甲基-1， 4-二惡烷-2，5-二酮，乳酸環二聚體內酯)，或由甘醇酸鹽(2-羥基乙酸乙酯)和乳酸鹽 (2-羥基丙酸乙酯)製備。這些共聚物對於上述應用是特別有利的，在於這些共聚物可以在 體內通過體液或體內的酶類物質很容易地分解成無毒的物質，以及在於這些共聚物在臨時 控制藥物和生物活性劑的釋放方面所具有的優點，而這些藥物和生物活性劑可能被包含在 被植入患者體組織內結合有所述聚合物的控釋製劑中。通常情況下，控釋系統是用於當埋 植劑存留在體內的時間內生物活性劑的釋放速率需要儘可能保持恆定的情形。流動性給藥系統，比如Atrigel 系統，已在美國專利6，565，874、6，528，080、 6，461，631和6，395，293及其參考文獻中披露。像Atrigel 系統的流動性給藥系統包括 可生物降解的聚合物例如PLG共聚物、生物活性劑以及至少可略微溶解於體液的有機溶 劑。當給藥系統中基本上液態的(「流動的」)溶液，通常以單劑量的方式，注射到患者的 體組織時，有機溶劑會擴散到周圍的體液中，使得不溶於水而含有生物活性劑的聚合物發 生沉澱或膠凝。人們認為，起初在沉積的液態物質上生成皮層，從而引起形成被稱為儲庫劑 (depot)的半固態沉積物，包含有剩餘的聚合物溶液以及溶劑中的生物活性劑。當儲庫劑置 於體組織內，溶劑不斷滲出而體液不斷滲入從而導致帶有生物活性劑的聚合物持續沉澱，直到剩下膠凝狀或固態的物質。儲庫劑中的通道或微孔也在這個過程中形成。由於聚合物 在體內的體液和酶存在的條件下具有的可生物降解特性，聚合物慢慢地降解成可溶性無毒 水解產物，並在一定時間內釋放出所包含的生物活性劑。這個過程持續進行，直到所述儲庫 劑基本上被完全溶解並且所述生物活性劑被全部釋放出來。人們認為，這種儲庫劑可在體 內持續保持不同的時間，比如大約30天、大約60天，或者大約3個月、4個月或6個月。這樣，在所設定藥物製劑釋出藥劑的一段時間裡能夠在患者的體內維持相對恆量 的生物活性劑。一般而言，不希望生物活性劑的釋放速率以及維持在患者體內的含量在對 患者施用製劑後的起初時段或隨後的時間裡發生波動。例如，在製劑用於釋放生物活性劑 的整個時段裡，不希望出現釋放速率增加或釋放速率降低，或在某一時間釋放速率出現峰 值然後又下降。最符合要求的釋放速率通常是恆定或零級的釋放速率，其中各個時間段內 生物活性劑釋放的量是恆定的，直到患者體內控釋埋植劑的完全溶解為止。在控釋系統中，使用現有PLG共聚物時至少存在有關釋放速率欠佳的兩個問題 初始突釋效應，以及後續在儲庫劑留存於體內期間釋放速率的變化性。已經發現，許多由控 釋系統所提供的，例如肽、蛋白質以及小分子藥物的生物活性劑在一定條件下埋植後起初 的24小時內可產生高於最佳值的釋放速率。這就是在本領域中所稱的「突釋效應」或「初 始突釋效應」，而且一般是不希望發生的，因為可能會導致患者體內藥物的過量。如下文所 提到的，已有各種關於突釋效應解決辦法的描述。第二種效用涉及到被埋植的製劑在體內 發生降解的過程中所述生物活性劑偏離線性或零級動力學特性的變動的非線性釋放速率。 這種效應可能會在為了減少或儘量降低初始突釋效應而使用提純的共聚物製劑以及使用 未經提純的共聚物的情形下發生。當儲庫劑通過流動性給藥系統在患者體內形成之後，有 時被觀察到生物活性劑的釋放速率常常會發生變化。由此以來，當儲庫劑留存在患者體內 時，會出現生物活性劑釋放速率的增加或降低，而這通常是不符合要求的。

發明內容
本文所定義的有關本發明恆速釋放共聚物製劑的不同實施方式，在用於比如 Atrigel 系統的流動性給藥系統時，提供了當儲庫劑(depot)留存在患者體組織中的時間 內生物活性劑在相當程度上更為恆定的釋放速率。這種相對恆定的釋放速率會提供與其他 共聚物製劑相比更好的釋放性能，因為其往往能夠在患者身體組織中維持更為恆定的生物 活性劑的含量，而這往是符合醫學上的要求的。例如，出乎意料地發現涉及本發明所恆速釋 放共聚物不同實施方式的控釋製劑，尤其在之後被植入儲庫劑的溶解過程中，可以降低生 物活性劑釋放速率的變化程度，從而使得釋放曲線接近「零級」即線性釋放速率。本發明中所涉及恆速釋放共聚物製劑的各種實施方式，包括PLG共聚物和PLG 低聚物的混合物(以下稱為「恆速釋放共聚物組合物(constant release copolymer composition)」)，當被用於生物活性劑的控釋製劑時，提供在儲庫劑留存在患者身體組 織中幾乎整個時間內基本上恆定的生物活性劑的釋放速率。本發明的恆速釋放共聚物 組合物中所使用的PLG共聚物可以是人們所熟知PLG共聚物中的一種，比如在美國專利 6，565，874,6, 528，080,6, 461，631 和 6，395，293 以及其它文獻中均有描述。或者，所述PLG共聚物可以是比如在用於Atrigel 型控釋製劑時能夠提供 降低的初始突釋效應的經過提純的PLG共聚物(以下稱為「低突釋共聚物(low burstcopolymer) 當發明的恆速釋放共聚物混合物包含本文所定義的低突釋PLG共聚物 和PLG低聚物時，可得到一種「低突釋的恆速釋放共聚物組合物(low burst, constant release copolymer composition) 」。所述低突釋PLG共聚物可以是溶劑沉澱提純的PLG共 聚物，就像在由本申請的發明人於2007年2月15日所提交美國專利申請號為60/901，435 的文件中所描述的那樣，其可稱為PLG(p)共聚物。或者，低突釋PLG共聚物也可以是帶有 「核心二醇」單元的共聚物，比如在己烷-1，6-二醇作為乳酸交酯和甘醇酸交酯聚合作用的 引發劑時所獲得的共聚物，產生一種基本上不具有游離羧酸端基的PLG共聚物，就如本申 請的發明人於2006年8月31日所提交美國專利申請號為11/469，392的文獻中所描述的 那樣。此外，所述低突釋PLG共聚物可以是超臨界流體萃取(SFE)提純的PLG共聚物，其在 由本申請的發明人於2007年10月11日提交的專利申請PCT/US2007/021749中有描述，其 中，經過SFE提純的PLG共聚物具有相對窄的個體聚合物分子量分布、較為有限的單體內 容、不合需要的短鏈PLG共聚物以及單體分子量過高的共聚物分子。當PLG共聚物與PLG低聚物合併時，得到一種恆速釋放共聚物組合物。而當該恆速 釋放共聚物組合物、生物活性物質以及至少在某種程度上可溶於體液的有機溶劑被組合於 Atrigel @型控釋製劑並植入到哺乳類的活體組織時，出乎意料地提供在植入體內組織之後 的一段時間內的生物活性物質的更高線性程度的釋放。所述PLG低聚物可以是一種包含乳酸交酯單元或甘醇酸交酯單元或兩者兼有的 低聚物，其中，該低聚物的平均分子量低於約lOkDa，優選為約7-8kDa。例如，PLG低聚物可 以是純的稱為「PLA」的聚乳酸交酯(polydactide))，其中乳酸交酯的含量為100%。或 者，PLG低聚物還可以是「65/35-PLG」，其中乳酸交酯的含量為65%而甘醇酸交酯的含量為 35%。PLG低聚物可以基本上不包含羧酸端基，例如所具有的羧酸被取代成脂類，比如甲酯。 所述PLG低聚物也可以基本上不包含任何分布在分子鏈上的羧酸基團。與包含現有共聚物的流動性給藥系統相比，本發明的所述控釋共聚物組合物的不 同實施方式，在結合到流動給藥製劑中時降低或最小化了當儲庫劑留存在患者體組織中的 時間內生物活性劑釋放速率的變化程度。這樣的控制作用一直持續到所述儲庫劑被完全生 物降解為止。特別是，本發明的恆速釋放共聚物組合物的使用可以在儲庫劑留存在體內接 近末期即在儲庫劑最終溶解之前避免藥劑釋放速率的增高或降低。另一個優點體現在當根據本發明一種實施方式的低突釋的、恆速釋放共聚物組合 物結合到Atrigel 型控釋製劑的情形。此時，初始突釋效應被減到最低，同時在儲庫劑留 存於患者體內的時間內生物活性劑的釋放速率維持在與現有給藥系統中所觀測到的相比 更為恆定的程度，從而克服了現有控釋系統的兩個主要缺陷。本發明的實施方式提供了一種恆速釋放共聚物組合物，其包含PLG共聚物和低於 約IOkDa的PLG低聚物的混合物。該低聚物能夠基本上沒有羧酸端基。本發明的恆速釋放 共聚物組合物被配置用於從患者的身體組織內的儲庫劑釋放生物活性劑的控釋製劑，這種 製劑提供了在儲庫劑留存於體組織內期間基本上恆定的藥劑釋放速率。通過儲庫劑的生物 活性物質相對恆定的釋放速率使得生物活性物質在患者體內具有相對恆定的含量，而從醫 學角度來講，這通常是符合需要的。本發明的不同實施方式進一步提供了製備所發明製劑的方法，包括混合PLG低聚 物、PLG共聚物、生物活性劑以及至少可略微溶解於體內組織中的有機溶劑。
本發明的不同實施方式進一步提供了在持續的時間段向患者施用生物活性劑的 方法，其中所述生物活性劑的釋放速率達到基本恆定，所述方法包括向患者施用包含本發 明的共聚物製劑、生物活性劑以及至少可略微溶解於體內組織的有機溶劑。本發明的不同實施方式還提供了本文所述控釋製劑在製備在一定持續時間內將 生物活性劑施用於患者體內的藥物的應用，其中生物活性劑的釋放速率基本上達到恆定。 在一些實施方式中，所述製劑是以儲庫劑的形式施用。在另一些實施方式中，所述儲庫劑 是在皮下植入的。在某些特定的實施方式中，針對帶有病狀的患者，所述生物活性劑被用 來治療、阻止或減輕相應的病狀。在優選的實施方式中，所述病狀為前列腺癌(prostate cancer)而所述生物活性劑是亮丙瑞林(leuprolide)。在其它的優選實施方式中，所述 病狀為肢端肥大症(acromegaly)而所述生物活性劑是奧曲肽(octreotide)。在另外 其它的優選實施方式中，所述病狀為精神病(psychosis)而所述生物活性劑是利培酮 (risperidone).在更為其它的優選實施方式中，所述病狀為疼痛(pain)而所述生物活性 劑是止痛劑或消炎藥。


在所有附圖中，平均值數據上都標繪有一個標準誤差的誤差帶。圖1顯示用於大鼠的流動性給藥系統所形成儲庫劑的利培酮(risperidone)釋放 數據線圖。該系統用於在28天的時間裡釋放利培酮，而零級的恆定釋放速率會表現為一條 圖中所示的理想直線，在28天期間釋放大約90%的藥劑量。該控釋製劑，在N-甲基吡咯 烷酮(N-methylpyrrolidone (NMP))溶液中，包含在共聚物PLGH (ρ)(提純的80/20PLGH，即 80mole%的乳酸交酯、20mole%的甘醇酸交酯而不帶有羧酸端基)中的15%的利培酮而不 添加任何PLG低聚物，而該控釋製劑的釋放曲線在圖中以實心圓圈標記。實心菱形表示由 另一種相當的但使用未經提純80/20PLGH的製劑的釋放。其他符號表示由本發明的控釋共 聚物製劑的釋放數據。圖2顯示由圖1所示試驗的第一天的藥劑釋放數據。圖3顯示奧曲肽(octreotide)在90天期間的釋放數據。該控制製劑(實心圓 圈)採用提純的PLGH共聚物，這裡是85/15PLGH (p)，而不包含任何添加的PLG低聚物。包 含低聚物作為添加劑的發明的製劑則用其他符號標記。圖4顯示在大鼠中由對照樣和兩個發明的共聚物組合物、奧曲肽的90天釋放數據 線圖，與圖3所描述的試驗相當，不同的是此處使用的是未經提純的PLGH共聚物。圖5顯示由植入大鼠控釋製劑的儲庫劑在第一天的GHRP-I釋放數據。圖6顯示與圖5中製劑組相同的、由大鼠體內控釋儲庫劑的28天GHRP-I釋放數 據線圖。所述控釋製劑(實心圓圈)採用提純的PLGH共聚物，此處為75/25PLGH(p)，而不 含有任何添加的PLG低聚物。包含低聚物作為添加劑的本發明的製劑其他符號標記。圖7顯示由大鼠體內控釋製劑的儲庫劑的第一天GHRP-I釋放數據。這些製劑包 括只含未提純的75/25PLGH以及六種發明的製劑，其中每種製劑含有未提純的75/25PLGH 和PLG低聚物的共聚物體系，所述PLG低聚物為例如PLA低聚物、65/35PLG低聚物或者 65/35PLGH 低聚物。圖8顯示由植入大鼠的控釋儲庫劑的28天GHRP-I釋放數據線圖，採用與圖7所示試驗例相同的製劑。該控釋製劑(實心圓圈)採用了未提純的PLGH共聚物且不含有任 何添加的PLG低聚物。含有作為添加劑的低聚物的發明的製劑則以其他符號標記。
具體實施例方式定義本文中術語「共聚物」(「copolymer」)或「PLG共聚物」(「PLG copolymer」) 是指以設定摩爾比的乳酸交酯(或乳酸鹽)和甘醇酸交酯(或甘醇酸鹽)單元組成的聚 (乳酸交酯-甘醇酸交酯)(polydactide-glycolide))聚合物。摩爾比的範圍可以為 100mole%乳酸交酯到lOOmole%甘醇酸交酯，但通常為50-100mole%乳酸交酯。因此，純 的聚乳酸交酯(poly (Iactide))，即lOOmole1^^^酸交酯，亦稱PLA，就是本文所定義的PLG 共聚物。同時含有乳酸交酯和甘醇酸交酯單元的共聚物可以通過其摩爾組成來描述，即， 65/35PLG就是指其組成為65mole %的乳酸交酯單元和35mole %的甘醇酸交酯單元。共 聚物可包含以醇基或酯基為終端的中性的聚(乳酸交酯-甘醇酸交酯)分子鏈，或者以羧 酸基團為終端的離子型聚(乳酸交酯_甘醇酸交酯)分子鏈(也稱為PLGH共聚物)。本 文提到的PLG共聚物包括業界稱為聚(乳酸_甘醇酸)，(poly(lactate-glycolate)), 聚(乳酸(共)甘醇酸)，poly (lactate (Co) glycolate)、聚(乳酸交酯-甘醇酸交酯)， (polydactide-glycolide))、聚(乳酸交酯(共)甘醇酸交酯)，(poly (lactide (co) glycolide)等的組合物，應當理解還可能包括其它的結構部分，比如核心基團或引發基團 (例如二醇、羥酸等)、封端基團(例如羧酸端基的脂等)，以及其他通過共價鏈連接到或 者包含在聚酯主幹構架的側帶基團或擴鏈基團，包括與基本上線性的聚酯分子鏈交聯的基 團。本文中術語「製劑」(「formulation」)是指含有發明的恆速釋放共聚物組合物及 加上生物活性劑的組合物，其被用來通過在患者的體組織內控制釋放生物活性劑而向患者給藥。不同種類的PLG共聚物的製備方法是在本領域內熟知的；例如中性的PLG可由核 心二醇(core diol)，比如己烷-1，6-二醇，通過乳酸交酯與甘醇酸交酯試劑(環狀二聚體) 的催化聚合作用而合成，其中酯鍵處於成長鏈的端頭和新加的乳酸交酯/甘醇酸交酯單元 之間，而形成兩端均有羥基的聚合物鏈，並且是中性的；對此，本申請的發明人在申請號為 11/469，392的美國專利中請書中有所描述。或者，離子型或酸性的PLG (—種PLGH)可通過 由乳酸引發的乳酸交酯/甘醇酸交酯試劑的聚合作用來製備，其中PLG鏈的一端形成為帶 有可離子化的羧酸基團。酸性的PLGH可以採用醇進行封端，S卩，脂基可以由游離的羧酸基 和醇而形成，從而提供本文中定義的PLG共聚物。術語「突釋效應」 ("burst effect」)或「初始突釋效應」 ("initial burst effect")是指當緊接著液態給藥系統(liquid delivery system)的植入，例如在植入後 的1-2天內，生物活性劑以高於平均值的擴散速率從控釋製劑中滲出的情形。「高於平均值」 是指在控釋製劑被植入體組織後的初始時段，活性劑的釋放速率高於在埋植劑於體內組織 中連續釋放活性劑的整個時段所觀察到的平均值。因此突釋效應表示緊接著埋植劑的植入 之後生物活性劑大量湧出的情形，其量可達儲庫劑所包含活性劑總量的25-30%，而隨後在 儲庫劑留存在體內的整個時間段內活性劑的釋放速率逐漸降低。「低突釋共聚物」(「low
9burst copolymer")是指一種共聚物，當結合到例如Atrigel⑧型的控釋製劑的時候，能夠 提供低的初始突釋效應從而避免因生物活性劑在體內的短暫高濃度而引起的不良反應。本文中術語「低聚物」 ("oligomer")或「PLG低聚物」 ("PLG oligomer")是指 上文中所定義的PLG共聚物，其平均分子量為5-lOkDa，優選為7_8kDA。「疏水性」PLG低聚 物指乳酸交酯單元的摩爾比例高於50%的低聚物，即該低聚物中乳酸交酯單元的數量大於 甘醇酸交酯單元的數量。乳酸交酯單元的比例可以等於或高於65mole%，甚至達到並包括 100mole%。已知帶有甲基側鏈的乳酸交酯單元，與不帶甲基的甘醇酸交酯單元相比具有更 強的疏水性。基本上不具有「游離的羧酸基團」的PLG共聚物是指本文定義範圍內的中性 PLG共聚物，其只含有不可離子化的比如羥基或酯基的(「封端的(capped)」)終端基團，而 且也不含有任何側掛的(pendant)的游離羧酸基團。本文提到的「基本上恆定的釋放速率」是指生物活性劑由植入患者體內的控釋制 劑的儲庫劑在單位時間的釋放速率在所述製劑設置用於釋放藥劑的時間內相對恆定。因 此，如果所述製劑為「30天」的製劑，亦即所述製劑被設置為可在儲庫劑被完全生物降解之 前的大約30天的時間段釋放藥劑的話，「基本恆定」的釋放速率是指在所述時間段的每一單 位時間，比如在所述時間段的每一天，釋放到患者體內的生物活性劑的量大致上是一恆定 值。在本領域，這也稱為「零級釋放」("zero order release」)，即如果繪製生物活性劑瞬 間釋放速率相對於時間的關係曲線，那麼就可由公式y = kx°來描述該關係曲線。如果繪 制累積釋放(cumulative release)相對於時間的關係曲線，就會得到具有對應於累計釋放 速率的斜率的直線。所述時間段的較後部分時間對應於儲庫劑接近在體組織內完全溶解時 時間段。一旦儲庫劑被完全溶解或生物降解，藥劑的釋放也隨之完畢。「液態給藥系統」(「liquid delivery system")或「流動性給藥系統」(「f lowable delivery system")是一種組合有聚合物、生物活性劑以及有機溶劑的給藥系統，比 如Atrigel 系統。當含有聚合物、生物活性劑和有機溶劑的流動性物質作為單個的劑 團(bolus)注射到體內組織時，至少可略微溶解於體液的有機溶劑滲到體組織中而體液 則滲入劑團，從而使聚合物凝結成固態或半固態的團塊，其經過生物降解過程而會釋放 出生物活性劑。所述有機溶劑至少可略微溶解於體液並且也可能完全溶解於體液，由此 而來，所述有機溶劑可以擴散到體液中，反之亦然。能夠用於本發明聚合物的液態或流 動性給藥系統的有機溶劑包括N-甲基吡咯烷酮(N-methylpyrrolidone)、N，N-二甲基 甲醯胺(N，N-dimethy lformamide), N, N-二甲基乙醯胺(N，N-dimethylacetamide)、二 甲基亞碸(dimethylsulfoxide)、聚乙甘醇 200 (polyethylene glycol 200)、聚乙甘醇 300 (polyethylene glycol 300)或甲氧基聚乙甘醇 350 (methoxypolyethyleneglycol 350)。本文所提到的共聚物或低聚物的「分子量」(「molecular weight")或「平均 分子量」 ("average molecular weight，，)是指業界熟知的重均分子量(weightaverage molecular weight)。如果所提及的平均分子量是指數均分子量(number-average molecular weight)的話，會在本說明書中具體說明。當提及組合單體分子(分子鏈)的單 體的分子量時，本文中採用「單體分子量」(「individual molecular weight")或者可以 清楚地表明所指的是聚合物中單個分子的分子量。重均分子量是通過本領域所熟知的凝膠 滲透色譜法(gel permeation chromatography, GPC)並以聚苯乙烯(polystyrene)為標準來確定的。本文所採用的術語「多分散指數」(「polydispersity index, PDI」)定義為聚合 材料樣品的重均分子量除以聚合材料樣品的數均分子量。已知多分散指數與聚合物中分子 量的分布有關。多分散指數越高，組成聚合材料的聚合物分子鏈的單體分子量的分布越廣。 多分散指數越低，所涉及的組成聚合材料的單個聚合物分子的單體分子量的組合更為均勻 和貼近。在聚合材料中每個聚合物分子完全相同這種不太可能發生的情形中，重均分子量 和數均分子量是相同的，這時的多分散指數就會為一。本文提到的術語「乳酸鹽」(「lactate」)和「甘醇酸鹽」(「glycolate」)，根據上 下文，分別是指在製備PLG共聚物時可用作試劑的羥酸、乳酸和甘醇酸或它們的鹽(乳酸鹽 (lactates)和甘醇酸鹽(glycolates))，或者是指通過酯鍵結合到PLG共聚物聚酯分子鏈 作為殘基的這些結構單元。當共聚物是由乳酸(乳酸鹽)和甘醇酸(甘醇酸鹽)聚合而成 時，每個分子鏈由通過酯鍵結合到共聚物分子鏈的單個的乳酸和甘醇酸單體單元組成。本文提到的術語「乳酸交酯」(「lactide」)和「甘醇酸交酯」(「glycolide」)，根 據上下文，分別是指當被用作製備PLG共聚物的試劑的乳酸或甘醇酸的環狀二聚酯中的一 種，或者是指作為開環二聚體結合到已經形成的PLG共聚物分子鏈的上述這些結構片段。 因此，乳酸交酯和甘醇酸交酯的聚合的提法是指環狀二聚酯的聚合反應，而共聚物分子鏈 中的乳酸交酯或甘醇酸交酯殘基的提法是指以開環的形式結合到共聚物鏈的相應原子的 組合體。當共聚物是通過乳酸交酯和甘醇酸交酯聚合而成時，每個被結合的乳酸交酯或甘 醇酸交酯殘基分別包含一對乳酸或甘醇酸的單體單元。應該理解，當提及存在於共聚物分 子鏈中的乳酸交酯和甘醇酸交酯殘基時，相應的術語分別是指分子鏈中兩個乳酸(L-L)或 兩個甘醇酸(G-G)的雙重(二聚的)單元的殘基，比如被理解為是由乳酸交酯和甘醇酸交 酯的聚合而形成。當提及共聚物分子鏈中的乳酸(L)或甘醇酸(G)殘基時，所用的術語分 別是指單獨的乳酸(L)或甘醇酸(G)以殘基的形式被結合在分子鏈中；如果所涉及的的乳 酸或甘醇酸殘基鄰接於另一個乳酸或甘醇酸殘基，上述乳酸或甘醇酸單元可以含在乳酸交 酯(L-L)或甘醇酸交酯(G-G)殘基中，而不考慮共聚物分子鏈的製備方法。在大多數聚合 系統中，這種殘基的配置既非全是亦非全無。而是，這種配置是佔優勢。因此，對於乳酸交 酯和甘醇酸交酯共聚物，大多為L-L和G-G殘基，同時也還有L和G(單)殘基。在化學上 導致這種特性的根本原因是聚合過程。在聚合過程中，形成中的聚合物鏈會發生斷裂和重 組。這種斷裂作用可以將二聚殘基分開並重組為單體殘基。對於乳酸鹽和甘醇酸鹽的共聚 物來說，L和G(單)殘基從統計的角度看會存在。由於熵因子的原因，這種聚合物具有相 對少量的含有重複二聚殘基的序列.可以理解，本文所用到的術語「乳酸」 ("lactic acid")、「乳酸鹽」 ("lactate") 或「乳酸交酯」(「lactide」)包括這些術語所指化合物的所有手性形式。因此，「乳酸」包 括D-乳酸、L-乳酸、DL-乳酸，或其任意組合；「乳酸交酯」包括DD-乳酸交酯、DL-乳酸交 酯、LD-乳酸交酯、LL-乳酸交酯，或其任意組合。由聚合作用形成的基本上線性的分子鏈，例如本發明的共聚物材料裡的共聚 物分子，具有兩端，每個端附近有一個「端域」(「end domain」)，以及端域之間的「內 域」(「internal domain」)。這些術語不是很精確，而只是對共聚物分子鏈大體位置的描 述；其中每個端域的長度為兩端之間分子鏈總長度的大約10-20%，而內域的長度則為兩個端域之間剩餘分子鏈長度的大約60-80%。術語「溶劑」("solvent")是指用來溶解共聚物材料以提供均相溶液的有機液體， 也可稱為溶解溶劑。術語「非溶劑」("non-solvent")是指一種沉澱溶劑(precipitation solvent)，通常是一種對於共聚物來說不是溶解溶劑的有機液體。術語「非溶劑」是在本文 這樣的上下文關係中使用。兩種液體，比如溶劑和非溶劑，當它們按所有比例混合而不發生 分相時就是「可混溶的」(「miscible」)。不同的溶劑可能是彼此「可溶解的」("soluble") 但不是「可混溶的」，也就是說它們能夠按某些但不是所有的相對比例混合而不出現分相。 一種溶劑是「至少可略微溶解於體液」(「at least very slightly soluble in body fluids」)是指可測程度或相當量的溶液能夠溶解於具有人的體液特性的水性液體成分。一 般來說，有機溶劑在體液中具有充足的溶解度得以從注入的劑團(bolus)擴散進入體液， 從而由溶劑所攜帶的共聚物可沉澱並在劑團周圍形成皮層而得到固態或半固態的儲庫劑 (depot)ο詳細說明本發明涉及包含恆定釋放速率共聚物組合物的控釋共聚物製劑，其中包括PLG共 聚物與PLG低聚物的混合物、製備共聚物組合物的方法，以及使用共聚物組合物的方法。根 據本發明的控釋共聚物組合物的實施方式被用於控釋製劑以從患者體組織中的儲庫劑釋 放生物活性劑，該製劑提供當儲庫劑留存在體組織期間基本恆定的生物活性劑釋放速率。如上所述，例如Atrigel 型流動性組合物的控釋製劑，其結合有PLG共聚物並且 還包含例如PLG (ρ)共聚物的提純的PLG低突釋共聚物，在初始突釋階段後可能呈現生物活 性劑釋放的低於最佳的非線性釋放動力學特徵，尤其是在儲庫劑壽命的後期是這樣。很出 乎意料的是，將適量的PLG低聚物加入到PLG共聚物之後，被結合到植入體組織內形成儲庫 劑的流動性給藥系統的所述組合物能夠帶來線性度更高的生物活性劑釋放速率。結果是， 生物活性劑隨時間釋放的數據線圖更為接近於零級動力學模型。所述PLG低聚物可以是相 對來說疏水的低聚物，其乳酸鹽含量為約60%至約100%。該PLG低聚物能夠基本上沒有 無論是終端的還是側掛的游離羧酸基。此外出乎意料的還有，添加這樣低聚物，尤其是用低 聚物替換一部分基體聚合物，並不會增加突釋效應。本文中稱為PLG(p)共聚物的一類低突釋PLG共聚物是用於控釋製劑的PLG共聚 物，其特徵在於其具有約IOkDa至約50kDa的重均分子量，以及1. 4至2. 0的多分散指數， 並且具有與上述級份分開的共聚物級份其特徵是4kDa至IOkDa的重均分子量以及1. 4至 2. 5的多分散指數。如本申請的發明人提交的美國專利申請60/901，435中所披露，這種PLG 低突釋共聚物材料的製備可以通過在溶劑中溶解初始PLG共聚物材料其不是分子量較高 的PLG共聚物材料的水解產物，然後利用非溶劑沉澱出低突釋共聚物材料。就如本文所披 露和申明的，PLG(p)共聚物可以是恆速釋放共聚物的一種組分。本文提到的另一類低突釋PLG共聚物，稱為「核心二醇」(「core diol」)共聚物， 就如美國專利申請11/469，392中所披露的，是用於控釋製劑的PLG共聚物，其特徵在於，例
如，具有如下的結構
權利要求
1.一種恆速釋放共聚物組合物，包含PLG共聚物和重均分子量為約5kDa至約IOkDa的 PLG低聚物的混合物。
2.根據權利要求1所述的共聚物組合物，其中所述PLG低聚物的重均分子量為約7kDa 至約^Da。
3.根據權利要求1所述的共聚物組合物，其中所述PLG低聚物包含以摩爾計算超過大 約60%的乳酸交酯(Iactide)殘基。
4.根據權利要求1所述的共聚物組合物，其中所述PLG低聚物基本上不包含游離的羧酸基團。
5.根據權利要求1-4中任一項所述的共聚物組合物，其中所述PLG共聚是低突釋PLG 共聚物。
6.根據權利要求1-5中任一項所述的共聚物組合物，其中所述PLG共聚物是溶劑沉澱 提純的PLG(p)共聚物、基本上不含羧酸端基的核心二醇(core diol)PLG共聚物、或超臨界 流體萃取提純的PLG共聚物。
7.根據權利要求1-6中任一項所述的共聚物組合物，其中所述PLG共聚物是PLGH共聚物。
8.根據權利要求7所述的共聚物組合物，其中所述PLGH共聚物是低突釋PLGH共聚物。
9.根據權利要求7所述的共聚物組合物，其中所述PLGH共聚物是溶劑沉澱提純的 PLGH(p)共聚物或超臨界流體萃取提純的PLGH共聚物。
10.根據權利要求1-9中任一項所述的共聚物組合物，其中所述PLG低聚物在所述共聚 物組合物中的含量為約2wt%至約10wt%。
11.根據權利要求1-10中任一項所述的共聚物組合物，其中所述PLG低聚物含有至少 大約65m0le%的乳酸交酯殘基。
12.根據權利要求1-11中任一項所述的共聚物組合物，其中所述低聚物包含大約 lOOmole1^的乳酸交酯殘基。
13.一種控釋製劑，包括權利要求1-12中任一項所述的恆速釋放共聚物組合物、生物 活性劑以及可至少可略微溶解於體液的有機溶劑。
14.根據權利要求13所述的控釋製劑，其中所述有機溶劑是N-甲基吡咯 烷酮(N-methylpyrrolidone)、 二甲基乙醯胺(dimethylacetamide)、 二甲基 甲醯胺(dimethylformamide)、 二甲基亞碸(dimethylsulfoxide)或聚乙甘醇 (polyethyleneglycol)。
15.根據權利要求13所述的控釋製劑，其中所述生物活性劑包括肽、蛋白質、類固醇、 前列腺素、荷爾蒙或荷爾蒙調節物質、抗精神病藥、抗炎藥、止痛劑或核酸。
16.根據權利要求13所述的控釋製劑，包括生物活性劑利培酮(risperidone)、奧曲 肽(octreotide)、亮丙瑞林(leuprolide)或生長激素釋放肽(GHRP-1)。
17.一種製備權利要求13所述作為生物活性劑的控釋製劑的方法，包括將重均分子量 為約5kDa至約IOkDa的PLG低聚物和PLG共聚物混合以提供恆速釋放的共聚物組合物，然 後通過將所述恆速釋放共聚物組合物與至少可略微溶解於體液的有機溶劑以及與所述生 物活性劑相混合而形成所述控釋製劑。
18.根據權利要求17所述的方法，其中所述PLG共聚物是低突釋共聚物。
19.根據權利要求17所述的方法，其中所述PLG共聚物是PLG(ρ)共聚物、核心二醇PLG 共聚物或超臨界流體萃取提純的PLG共聚物。
20.根據權利要求17-19中任一項所述的方法，其中所述PLG共聚物是PLGH共聚物。
21.根據權利要求17-20中任一項所述的方法，其中所述有機溶劑是可溶解於水的。
22.根據權利要求17-21中任一項所述的方法，其中所述有機溶劑是N-甲 基吡咯烷酮(N-methylpyrrolidone)、二甲基乙醯胺(dimethylacetamide)、二 甲 基甲醯胺(dimethylformamide)、二甲基亞碸(dimethylsulfoxide)或聚乙甘醇 (polyethyleneglycol)。
23.根據權利要求17-22中任一項所述的方法，其中所述生物活性劑包括肽、蛋白質、 類固醇、前列腺素、荷爾蒙或荷爾蒙調節物質、抗精神病藥、抗炎藥、止痛劑或核酸。
24.根據權利要求17-23中任一項所述的方法，其中所述生物活性劑是利培 酮(risperidone)、奧曲肽(octreotide)、亮丙瑞林(leuprolide)或生長激素釋放 肽-1(GHRP-I)。
25.根據權利要求17-24中任一項所述的方法，其中所述恆速釋放共聚物組合物包含 大約4-6wt%&PLG低聚物。
26.根據權利要求17-25中任一項所述的方法，其中所述PLG低聚物包括至少約 50mOle%的乳酸交酯(Iactide)殘基並且具有大約5_10kDa的重均分子量。
27.根據權利要求17-26中任一項所述的方法，其中所述PLG低聚物包括至少約 65m0le%的乳酸交酯殘基。
28.根據權利要求17-27中任一項所述的方法，其中所述低聚物包括IOOm0Ie^的乳酸 交酯殘基。
29.根據權利要求17- 中任一項所述的方法，其中所述PLG低聚物的重均分子量為大 約 7-8kDa0
30.一種在一段持續時間內對患者施用生物活性劑的方法，其中所述生物活性劑的釋 放速率達到基本恆定，所述方法包括對患者施用根據權利要求13-16中任一項所述的，或 通過權利要求17-29中任一項所述的方法而製備的控釋製劑。
31.根據權利要求30所述的方法，其中所述製劑是作為儲庫劑(cbpot)施用的。
32.根據權利要求31所述的方法，其中所述儲庫劑是在皮下植入的。
33.根據權利要求30-32中任一項所述的方法，其中所述生物活性劑被用來針對有病 狀的患者治療、阻止或減輕所述病狀。
34.根據權利要求33所述的方法，其中所述病狀是前列腺癌，而所述生物活性劑包括 亮丙瑞林(leuprolide)。
35.根據權利要求33所述的方法，其中所述病狀是肢端肥大症(acromegaly)，而所述 生物活性劑包括奧曲肽(octreotide)。
36.根據權利要求33所述的方法，其中所述病狀是精神病(psychosis)，而所述生物活 性劑包括利培酮(risperidone)。
37.根據權利要求33所述的方法，其中所述病狀是疼痛，而所述生物活性劑是止痛劑 或消炎劑。
38.一種用於針對患者施用根據權利要求13-16中任一項所述的，或由權利要求17- 中任一項所述方法製備的控釋製劑的配套藥劑(kit)，包括第一容器其包括所述生物活性 劑，第二容器其包括可根據需要選擇溶於所述有機溶劑中的恆速釋放共聚物組合物，或者， 任選的第三容器其包含所述有機溶劑，其中所述配套藥劑配置為使得所述第一、第二以及 任選的第三容器中各自的藥劑能夠混合起來施用於患者，還任選地可以進一步包括說明材 料。
39.根據權利要求38所述的配套藥劑，其中所述第一容器、第二容器或其兩者都包括注射器。
40.根據權利要求39所述的配套藥劑，其中所述第一容器包括第一注射器，第二容器 包括第二注射器，而所述配套藥劑進一步包括合併步驟使得第一注射器和第二注射器中所 容納的物質能夠通過其相互換位來進行混合。
41.根據權利要求38-40中任一項所述的配套藥劑，其中所述生物活性劑在與第二容 器以及任選的第三容器中所容納的物質混合前為以乾燥、脫水或凍幹的固體的形式置於所 述第一容器內。
42.根據權利要求38-41中任一項所述的配套藥劑，其中所述不同容器各自容納的物 質是經過事先消毒的。
43.根據權利要求42所述的配套藥劑，其中所述不同容器各自容納的物質事先經過伽 瑪射線或電子束輻射消毒。
44.根據權利要求13-16中任一項所述的控釋製劑在製備藥物中的用途，所述藥物是 用於在一段持續時間內向患者施用生物活性劑的，其中所述生物活性劑的釋放速率基本上 是恆定的。
全文摘要
本發明提供了一種恆速釋放共聚物組合物，可用於生物活性劑控制釋放的製劑，比如可作為植入患者體內的儲庫劑(depot)在一定時間釋放藥物的製劑。其中所述共聚物提供當所述儲庫劑存留在身體組織內的時間裡基本恆定的生物活性劑釋放速率。所述共聚物包含PLG共聚物和平均分子量為大約5-10kDa並且可以不具有游離羧酸基團的PLG低聚物。當所述PLG共聚物是低突釋共聚物時，該恆速釋放共聚物組合物是用於植入哺乳類身體組織中的低突釋的、恆速釋放共聚物組合物，其中生物活性劑的釋放速率基本上是恆定的。
文檔編號A61K38/31GK102112107SQ200980130106
公開日2011年6月29日 申請日期2009年6月3日 優先權日2008年6月3日
發明者埃裡克·岱迪, 理察·L·諾頓 申請人:託馬醫療科技公司