曲克蘆丁緩釋滴丸及其製備方法
2023-06-11 21:33:06
專利名稱：曲克蘆丁緩釋滴丸及其製備方法
曲克蘆丁緩釋滴丸及其製備方法技術領域 本發明是涉及治療腦血栓形成和腦栓塞所致的偏癱、失語，動脈硬化，中心性 視網膜炎，血栓性靜脈炎，靜脈曲張等的一種緩釋治療藥物及其製備方法。
背景技術：
曲克蘆丁為豆科植物楊槐的乾燥花及花蕾，通過篩選、粉碎、提取、精緻加工 而成，拉丁名Troxenrtin ，別名維腦路通，維生素P4，羥乙基蘆丁。其藥理作用能抑 制紅細胞血小板的凝集，有防止血栓形成的作用。同時能對抗5—羥色胺、緩激肽引起的血 管損傷，增加毛細血管抵抗力，降低毛細血管通透性，可防止血管通透性升高引起的水腫。 對急性缺血性腦損傷有顯著的保護作用。適用於腦血栓形成和腦栓塞所致的偏癱、失語以及 心肌梗塞前症候群、動脈硬化、中心性視網膜炎、血栓性靜脈炎、靜脈曲張、血管通透性升 高引起的水腫等。是防治閉塞性腦血管病、動脈硬化、心肌梗塞等心腦血管疾病的常用藥， 在防治心腦血管疾病中的應用價值和使用頻率，絲毫不比丹參製劑遜色。由此可見曲克蘆丁是一種應用非常廣泛的常用藥物。利用現有技術得到的劑型有曲 克蘆丁片劑、曲克蘆丁膠囊、曲克蘆丁口服液及曲克蘆丁注射液等。臨床使用的口服劑型，溶出度和生物利用度較低，與注射劑相比起效也較慢。而注射液 又往往容易產生過敏反應或不良反應等，同時也還存在著操作難度大，患者痛苦也大，製造 和醫療成本高，患者經濟負擔重的缺點。國家專利局公開了專利號為03153227. 6的一種曲克蘆丁滴丸及其製備方法，從其公開的 發明專利內容可知，該滴丸具有生物利用度高，快速釋藥，快速顯效等作用，克服了曲克蘆 丁其他口服劑型如生物利用度和溶出度較低等缺陷，但服藥次數較多，半衰期較短。
發明內容
本發明的目的，在於彌補現有技術的不足，給患者提供一種生物利用度高，快 速顯效，服藥次數少，具有長效且無毒，無副作用，使用攜帶方便的曲克蘆丁緩釋滴丸及其 製備方法。可採取下述方法得到本發明所涉及的曲克蘆丁緩釋滴丸。以曲克蘆丁為主要原料，按照一定的比例，加入親水性骨架材料和疏水性骨架材料配置 而成。具體如下 1.處方 1.1曲克蘆丁中文名曲克蘆丁，拉丁名Troxerutin ，別名維腦路通，維生素P4，輕乙基蘆丁。 1.2基質親水性骨架材料和疏水性骨架材料組成1.2. 1親水性骨架材料聚乙二醇4。。。、聚乙二醇e。。。、聚乙二醇■。、甘油明膠、聚氧乙 烯單硬脂酸脂等材料中的任意一種或幾種相混合而成。1.2.2疏水性骨架材料硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟等材料中的任意一種或幾種相 混合而成。2處方組成按照重量百分比計算，本發明所涉及的曲克蘆丁緩釋滴丸由15-40%曲克戸 丁和50-85%的基質組成，基質包括40-60%水溶性基質和10-30%脂溶性基質。3製備工藝具體實施步驟如下3.1先稱取所述的親水性骨架材料和疏水性骨架材料，置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例的曲克蘆丁，充分攪拌，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二 甲基矽或液體石蠟的冷凝柱中，成形後取出，即得。3.2上述製備方法中，所述加熱熔融時的溫度為45。C 8(TC。 3.3上述製備方法中，所述冷凝液是大於或等於150#的二甲基矽油或液體石蠟。 3.4上述製備方法中，所述冷凝液上部的溫度為30。C 45。C，底部的溫度為-2。C 8。C。有益效果I 曲克蘆丁為豆科植物楊槐的乾燥花及花蕾，通過篩選、粉碎、提取、精緻加 工而成，拉丁名Troxerutin ，別名維腦路通，維生素P4，羥乙基盧丁。其藥理作用能 抑制紅細胞血小板的凝集，有防止血栓形成的作用。同時能對抗5 —羥色胺、緩激肽引起的 血管損傷，增加毛細血管抵抗力，降低毛細血管通透性，可防止血管通透性升高引起的水腫。 對急性缺血性腦損傷有顯著的保護作用。適用於腦血栓形成和腦栓塞所致的偏癱、失語以及 心肌梗塞前症候群、動脈硬化、中心性視網膜炎、血栓性靜脈炎、靜脈曲張、血管通透性升 高引起的水腫等。是防治閉塞性腦血管病、動脈硬化、心肌梗塞等心腦血管疾病的常用藥。利用現有技術得到的曲克蘆丁製劑，如片劑、膠囊劑和口服液，溶出度和生物利用度較 低，同時與注射劑相比起效也較慢。而注射液又往往容易產生過敏反應或不良反應等，同時 也還存在著操作難度大，患者痛苦也大，製造和醫療成本高，患者經濟負擔重的缺點，雖然 其滴丸具有生物利用度高，快速釋藥，快速顯效等作用，克服了其他口服劑型如生物利用度 和溶出度較低等缺陷，但服藥次數較多，半衰期較短。本發明所涉及的曲克蘆丁緩釋滴丸，利用親水性骨架材料和疏水性骨架材料相混合作為 基質與曲克蘆丁原料藥製成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態分散於基質中，藥 物的總表面積增大，因有親水性骨架存在，對藥物具有潤溼作用，能使藥物迅速溶散成微粒 或溶液，因而使藥物的溶解和吸收加快。從而提高了生物利用度。又因有疏水性骨架材料存 在，使藥物半衰期延長，患者服藥次數減少，具有長效功能。與傳統"片劑、膠囊、注射液"等給藥方式相比，存在著本質區別。用固體分散技術制 備的緩釋滴丸，可採用口服和舌下給藥，能使藥物有效成分與黏膜表面充分接觸，通過黏膜 上皮細胞吸收，直接進入循環系統。尤其舌下含化給藥，可不經胃腸道和肝臟而直接進入循 環系統，有效地避免了首過效應，從而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點。1. 與注射液相比，避免了藥物及其溶劑和輔料直接進入血液循環的過程，可有效地減少 急性毒副作用發生，使用安全，作用持久、應用範圍廣。2. 本滴丸製劑體積小、重量輕，更適用於隨身攜帶。含入口腔後，與唾液接觸即迅速溶 化，並由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進食的影響，即飯前飯後均可含化服用。3. 本製劑每個滴丸所含的藥物劑量準確，適於不同疾病、不同病情、不同年齡的患者更準確地掌握用藥劑量。4. 製備本製劑-滴丸的生產工藝設備簡單、操作方便；工序少、生產周期短、自動化程度 高、勞動強度低、生產效率高；生產車間無粉塵、有利於勞動保護和環保；製備滴丸需要採 用高科技手段和設備，主藥在基質中分散均勻，劑量準確，丸重差異較片劑小；生產成本低 於同品種片劑的50%以下。5. 本製劑是由固體藥物與基質加熱、熔融成液態後，滴入不相混溶的冷凝液中製成的。 因此，藥物的穩定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態下進行，無粉塵汙染，不易受晶 型的影響，從而保證了藥品的質量。對於易氧化或易揮發的藥物溶於基質後，可增加其穩定 性，掩蓋不良味道。綜上所述，使本製劑具有了三效(速效、高效、長效)、三小(服用劑量小、毒性小、副 作用小)、五方便(生產方便、貯存方便、運輸方便、攜帶方便、使用方便)的優點。最佳實施方式本發明所涉及的曲克蘆丁緩釋滴丸的製備工藝，最佳實施方式如下稱取一定比例的親水性骨架材料和疏水性骨架材料，將其置於加熱容器內邊加熱邊攪拌 使之溶融或混溶，再加入相應比例的曲克蘆丁，充分攪拌，在保溫條件下，將熔融或混融的 藥液滴入盛有二甲基矽油或液體石蠟的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為45 — 8(TC，冷 凝液上部的溫度為30—45。C，底部的溫度為-2 — 8";成形後取出。實施例1:以總重量100g計，稱取基質PEG4000 25%， PEG6000 20%， PEG10000 15%，硬脂酸 30%，原料曲克蘆丁10%;按上述方法製備。所得產品，2小時累積釋放百分率為37%—63%， 6小時累積釋放百分率為64%—85%， 10小時累積釋放百分率為82% 93%， 12小時累積釋放百分率為95% 100%，釋放度較好， 溶散時限合格，圓整度較好。實施例2:以總重量100g計，稱取基質PEG4000 20%， PEG6000 20%， PEG10000 10%，硬脂酸 17%，單硬脂酸甘油酯13%，原料曲克蘆丁20%;按上述方法製備。所得產品，2小時累積釋放百分率為35%_57%， 6小時累積釋放百分率為55%_73%， IO小時累積釋放百分率為80%—91%， 12小時累積釋放百分率為92% 100%，釋放度較好， 溶散時限合格，圓整度較好。實施例3:以總重量100g計，稱取基質PEG4000 15%， PEG6000 15%，聚氧乙烯單硬脂酸脂10%，硬脂酸20%，原料曲克蘆丁40%;按上述方法製備。所得產品，2小時累積釋放百分率為65%—77%， 6小時累積釋放百分率為75% — 85%， 10小時累積釋放百分率為80% 97%， 12小時累積釋放百分率為92% 100%，釋放度較好， 溶散時限合格，圓整度較好。實施例4:以總重量100g計，稱取基質PEG4000 20%， PEGIOOOO 10%，聚氧乙烯單硬脂酸脂10 %，單硬脂酸甘油酯25%，原料曲克蘆丁35%;按上述方法製備。所得產品，2h累積釋放百分率為65%—79%， 6h累積釋放百分率為75%—88%， 10h 累積釋放百分率為85%—95%， 12小時累積釋放百分率為87% 98%，釋放度較好，溶散 時限合格，圓整度較好。實施例5:以總重量100g計，稱取基質PEG4000 30%， PEG10000 30%，硬脂酸10%，單硬脂酸 甘油酯10%，原料曲克蘆丁30%;按上述方法製備。所得產品，2h累積釋放百分率為64%—78%， 6h累積釋放百分率為72%—89%， 10h 累積釋放百分率為81%—97%，釋放度合格，溶散時限合格，圓整度較好。實施例6:以總重量100g計，稱取基質PEG4000 30%， PEG6000 20%， PEGIOOOO 10%，單硬脂 酸甘油酯10%，硬脂酸20%，原料曲克蘆丁10%;按上述方法製備。所得產品，2h累積釋放百分率為45%—63%， 6h累積釋放百分率為60%—81%， 10h 累積釋放百分率為79%—83%， 1211累積釋放百分率為87%—98%，釋放度較好，溶散時限 合格，圓整度較好。實施例7:以總重量100g計，稱取基質PEG4000 30X， PEG6000 20%，硬脂酸15%，蟲蠟15%， 原料曲克蘆丁20%;按上述方法製備。所得產品，2h累積釋放百分率為43% — 57%， 6h累積釋放百分率為60%—74%， 10h 累積釋放百分率為77%—80%， 1211累積釋放百分率為81%—98%，釋放度較好，溶散時限 合格，圓整度較好。
權利要求
1. 本發明涉及一種曲克蘆丁緩釋滴丸及其製備方法，其特徵在於該滴丸是由曲克蘆丁與親水性骨架材料和疏水性骨架材料按一定組分構成一起製備而成；按照重量百分比計算，本發明所涉及的曲克蘆丁緩釋滴丸由15-40％曲克蘆丁和50-85％的基質組成，基質包括40-60％水溶性基質和10-30％脂溶性基質。
2.根據權利要求l所述的曲克盧丁緩釋滴丸，其特徵在於所述親水性骨架材料是由聚 乙二醇4。。。、聚乙二醇，、聚乙二醇自。、甘油明膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂等材料中的任意一 種或幾種相混合而成。
3. 根據權利要求1所述的曲克蘆丁緩釋滴丸，其特徵在於所述疏水性骨架材料是由硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟等材料中的任意一種或幾種相混合而成。
4. 根據權利要求1所述曲克蘆丁緩釋滴丸其製備方法如下；4.1按重量百分比計算，先稱取所述的親水性骨架材料和疏水性骨架材料，置於加熱容 器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例的曲克蘆丁，充分攪拌，使之熔融或混溶；4.2使用專用滴丸機，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有一定溫度的冷凝液 的冷凝柱中，成形後取出，去掉表面冷凝劑，乾燥，包裝，即得。
5 根據權利要求4所述製備方法，其特徵在於所述加熱熔融時的溫度為45。C 80。C。
6 根據權利要求4所述製備方法，其特徵在於所述冷凝液上部的溫度為3(TC 45t:， 底部的溫度為-2'C 8'C。
7 根據權利要求4所述製備方法，其特徵在於所述冷凝液是大於或等於150#的二甲基 矽油或液體石蠟。
全文摘要
本發明是涉及一種治療腦血栓形成和腦栓塞所致的偏癱、失語，動脈硬化，中心性視網膜炎，血栓性靜脈炎，靜脈曲張等病症的曲克蘆丁緩釋滴丸及其製備方法。本發明的目的，是利用緩釋製藥技術，彌補現有技術的不足，而提供一種生物利用度高，服藥次數少，具有長效，無毒，無副作用，且使用攜帶方便的曲克蘆丁緩釋滴丸及其製備方法。以曲克蘆丁為原料，按照一定的重量百分比，加入親水性骨架材料和疏水性骨架材料作為基質並混合均勻，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻，置入專用的滴丸機，以適當的速度，滴入冷凝液中而成。
文檔編號A61P9/14GK101273976SQ200810111820
公開日2008年10月1日 申請日期2008年5月16日 優先權日2008年5月16日
發明者曲韻智 申請人:北京正大綠洲醫藥科技有限公司