甜味改良劑的製作方法
2023-06-11 13:50:06 4
專利名稱：甜味改良劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及可用作甜味改良劑和/或促味劑的化合物。
背景技術：
味覺系統提供關於外界的化學組成的感受信息。味覺傳導是化學品引發的動物感覺的最複雜形式中的一種。人們發現味覺的信號傳導存於整個動物界中，從簡單的後生動物到最複雜的脊椎動物。人們認為，哺乳動物具有5種基本的味覺形態甜、苦、酸、鹹和鮮味(umami)(穀氨酸單鈉的味道，也稱為佳味)。肥胖症、糖尿病和心血管疾病是在全球出現的健康問題，但在美國正以驚人的速度增長。糖和卡路裡(calories)是可限制以為健康帶來積極營養作用的關鍵組份。高強度甜味劑可使糖具有不同味道質量的甜度。由於甜味劑比糖甜很多倍，所以需要很少的甜味劑即可替代糖。高強度甜味劑具有多種化學上不同的結構且因此具有不同性質，例如(但不限於)氣味、風味、口感和餘味。人們熟知所述性質(尤其風味和餘味)隨品嘗時間而變化，從而使得每一暫時特徵均具有甜味劑特異性(透納裡A. (Tunaley, A.)，「甜味劑的感知特性(Perceptual Characteristics of Sweeteners) 」，甜味劑進展(Progress inSweeteners), T. H.格倫貝(Τ· H. Grenby)編輯，艾斯維爾應用科學(Elsevier AppliedScience)，1989)。諸如糖精和6-甲基-1，2，3-氧雜噻嗪-4 (3H)-酮-2，2-二氧化物鉀鹽(安賽蜜(acesulfame potassium))等甜味劑的特徵通常在於具有苦的和/或金屬餘味。有人聲稱由2，4_ 二羥基苯甲酸製得的產品展示減少的與甜味劑相關的不合意餘味，且在低於所述可感知其自身味道的濃度的濃度下同樣如此。此外，人們報導高強度甜味劑(例如蔗糖素和阿斯巴甜(aspartame))具有甜度遞送問題，即，甜度延遲發作和拖延(S. G.威特(S. G. Wiet)等人，食品科學(J. Food Sci. )，58 (3) :599-602,666 (1993)) 已報導細胞外結構域(例如，化學感應受體的捕蠅夾域，尤其所述捕蠅夾域內的一個或一個以上相互作用位點)是化合物或其它實體調節所述化學感應受體和/或其配體的適宜靶標。已報導某些化合物具有優異的甜味增強性質且闡述於下文所列示的四個專利申請案中。(1)2007年6月8日申請的標題為「化學感應受體和與其相關的配體的調節(Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith)，，的美國專利第11/760，592號；(2)2007年8月8日申請的標題為「化學感應受體和與其相關的配體的調節」的美國專利第11/836，074號；(3)2008年2月8日申請的標題為「化學感應受體和與其相關的配體的調節」的美國專利第61/027，410號；和(4)2008年6月3日申請的標題為「化學感應受體和與其相關的配體的調節」的國際申請案第PCT/US2008/065650號。出於所有目的，所述申請案的全部內容以引用方式併入本文中。本發明提供具有合意特性的新穎和發明性甜味增強劑。
發明內容
在一個實施例中，本發明提供具有結構式⑴或(I』)的化合物
權利要求
1.一種化合物，其具有結構式(I)或(I』)
2.根據權利要求I所述的化合物，其中所述式(I)受以下條件約束 (a)當D是經取代苯基；B是氫；C是-CO2R7；R7是氫或烷基；A是-NR1R2 ;且R1和R2中的一者是氫時；那麼R1和R2中的另一者不為經取代芳基烷基；和 (b)當D是苯基或經取代苯基；C是-CO2R7；R7是烷基；A是-NR1R2 ;且R1和R2均為氫時；那麼B不為-CO2R4 ;其中R4是烷基。
3.根據權利要求I所述的化合物，其中所述式(I)不包括以下化合物 8-溴-4-(4-甲氧基苄基)氨基-5-甲氧基喹啉-3-甲酸乙基酯； 4-(4-甲氧基苄基)氨基-5-甲氧基喹啉-3-甲酸乙基酯； 4-(4-甲氧基苄基)氨基-5-甲氧基喹啉-3-甲酸； 4-(4-甲氧基苄基)氨基-8-甲氧基喹啉-3-甲酸乙基酯； 4-(4-甲氧基苄基)氨基-8-甲氧基喹啉-3-甲酸； 4-氨基-3-乙氧基擬基-2-乙氧基擬基甲基喹啉；和 4-氨基-3-乙氧基擬基-2-乙氧基擬基甲基-5-甲氧基喹啉。
4.根據權利要求I所述的化合物，其中R1和R2獨立地為氫、烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、芳基烷基、醯基、經取代醯基、雜烷基、經取代雜烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳基烷基或經取代雜芳基烷基；或另一選擇為，R1與R2、R2與R3、R4與R5、R5與R6、R7與R8或R8與R9連同其所鍵結的原子一起形成環雜烷基或經取代環雜烷基環。
5.根據權利要求I或4所述的化合物，其中 當B是經取代烷基時，那麼所述烷基上的取代基不為-C(O)ORb,其中Rb是烷基。
6.根據權利要求I或4所述的化合物，其中 當B是經取代烷基時，那麼所述烷基上的取代基選自由下列組成的群組_Ra、滷基、-O' = O、-0Rb、-SRb、-S' = S、-NRcRc, = NRb、= N_0Rb、三滷代甲基、-CF3、-CN、-0CN、-SCN、-NO、-NO2, = N2、_N3、-S (0) 2R\ -S (0) 2NRb、-S (0) 20\ -S (0) 20R\ -OS(0)2Rb、-OS (O)2O'-OS (0)20Rb、-P(O) (CT)2、-P(0) (ORb) (CT)、-P(0) (ORb) (ORb)、-C (0) Rb、-C (S)Rb、-C (NRb) Rb、-C(O)O' -C (S) ORb、-C(O)NRcRc' -C (NRb) NRcRc、-OC(O) Rb、-OC (S) Rb、-OC(O)0' -OC(O) ORb、-OC (S) ORb、-NRbC(O) Rb、-NRbC (S) Rb、-NRbC(O) 0\ -NRbC(O) ORb、-NRbC (S)0Rb、-NRbC (0) NRcRc,-NRbC (NRb) Rb 和-NRbC (NRb) NRc^，其中 Ra 選自由下列組成的群組烷基、環烷基、雜烷基、環雜烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基；每一 Rb獨立地為氫或Ra ；且每一 IT獨立地為Rb，或另一選擇為，所述兩個IT可連同其所鍵結的氮原子一起形成4元、5元、6元或7元環雜烷基，所述環雜烷基可任選地包括I個到4個選自由O、N和S組成的群組的相同或不同的額外雜原子。
7.根據權利要求I到6中任一權利要求所述的化合物，其具有結構式(II)或(II』)，
8.根據權利要求7所述的化合物，其具有結構式(IIa)或(Ila』)，
9.根據權利要求7所述的化合物，其具有結構式(IIb)或(lib』)，O 或:奪>
10.根據權利要求I所述的化合物，其具有結構式(III)或(III』)，
11.根據權利要求10所述的化合物，其中H、I、J和K中的一者或兩者為-N-。
12.根據權利要求10所述的化合物，其具有結構式(IIIa)或(Ilia』)，
13.根據權利要求12所述的化合物，其中R21、R22、R23和R24中的兩者或三者為氫。
14.根據權利要求12所述的化合物，其中 R21是氫； R22是氫、烷基、經取代烷基、滷基、-CN或-OR27 ；R23 是氫、烷基、經取代烷基、-CN、-OR29、-S (O)fR29, -OC(O)R29, -NR29R30, -C(O)NR29R30, -C (O) R29、-CO2R29、-SO2NR29R30 或-NR29SO2Rmi ； R24 是氫、烷基、經取代烷基、-CN、-OR31、-S(0)gR31、-OC(O)R31, -NR31R32, -C(O)NR31R32' -C(O)R31、-CO2R31, -SO2NR31R32 或-NR31SO2R32 ;或另一選擇為，R23 與 R24 連同其所附接的原子一起形成環烷基、經取代環烷基、環雜烷基或經取代環雜烷基環；且 R27、R29、R3°、R31和R32獨立地為氫、烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、芳基烷基、經取代芳基烷基、醯基、經取代醯基、雜烷基、經取代雜烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳基烷基或經取代雜芳基烷基；或另一選擇為，R25與R26、R27與R28、R29與R3q或R31與R32連同其所附接的原子一起形成環雜烷基或經取代環雜烷基環。
15.根據權利要求14所述的化合物，其中R21、R22、R23和R24均為氫。
16.根據權利要求14所述的化合物，其中R21和R22均為氫。
17.根據權利要求16所述的化合物，其中R23與R24連同其所附接的原子一起形成環烷基、經取代環烷基、環雜烷基或經取代環雜烷基環。
18.根據權利要求17所述的化合物，其中R23與R24連同其所附接的原子一起形成含有一個或一個以上取代基的經取代環雜烷基環，所述取代基選自由下列組成的群組_Ra、滷基、-O' = O、-0Rb、-SRb、-S' = S、-NRcRc, = NRb、= N_0Rb、三滷代甲基、-CF3> -CN、-0CN、-SCN、-NO、-NO2, = N2, -N3, -S (0) 2R\ -S (0) 2NR\ -S (0) 20\ -S (0) 20R\-OS (O)2Rb、-OS (O)2O-、-OS (O)2ORb、-P(O) (CT) 2、-P(O) (ORb) (CT)、-P(O) (ORb) (ORb)、-C(O)Rb、-C(0)0Rb、-C (S) Rb、-C (NRb) Rb、-C(O)O' _C(S)0Rb、-C(O) NRcRc, -C (NRb) NRcRc, -OC(O)Rb、-OC (S) Rb、-OC (0) 0' -OC (0) 0Rb、-OC (S) 0Rb、-NRbC (0) Rb、-NRbC (S) Rb、-NRbC (0) 0' -NRbC (0)ORb、-NRbC ⑶ ORb、-NRbC (0) NRcRc, -NRbC (NRb) Rb 和-NRbC (NRb) NRcRc，其中 Ra 選自由下列組成的群組烷基、環烷基、雜烷基、環雜烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基；每一 Rb獨立地為氫或Ra ;且每一 f獨立地為Rb，或另一選擇為，所述兩個可連同其所鍵結的氮原子一起形成4元、5元、6元或7元環雜烷基，所述環雜烷基可任選地包括I個到4個選自由0、N和S組成的群組的相同或不同的額外雜原子；或另一選擇為，所述環雜烷基環上的取代基中的兩者連同其所鍵結的原子一起形成環烷基、經取代環烷基、環雜烷基或經取代環雜燒基環。
19.根據權利要求I到18中任一權利要求所述的化合物，其中A 是-OR^-NR1C (O) R2'-NHOR1'-NR1R2'-NR1CO2R2'-NR1C (O) NR2R3^-NRiCSNR2R3 或-NR1C (=NH) NR2R3。
20.根據權利要求I到19中任一權利要求所述的化合物，其中C 是-S(0)bR7、SO3R7' -C (O) NR7R8、-CO2R7' -NR7CO2R8' -NR7C(O)NR8R9' -NR7C(S)NR8R9,-NR7C( = NH)NR8R9、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7SO2NR8R9、-B(OR7) (OR8)、-P(O) (OR7) (OR8)或-P(O) (R7) (OR8)。
21.根據權利要求I到20中任一權利要求所述的化合物，其中 B是氫、烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、芳基烷基、經取代芳基烷基、醯基、經取代醯基、雜烷基、經取代雜烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳基烷基或經取代雜芳基烷基。
22.根據權利要求12所述的化合物，其具有結構式(IIIb)或(Illb』)，
23.根據權利要求12所述的化合物，其具有結構式(IIIc)、(IIIc』)、(IIId)或(Illd，)，
24.根據權利要求23所述的化合物，其中 R33是烷基、經取代烷基、碳環基、經取代碳環基；雜環基、經取代雜環基、雜烷基或經取代雜烷基。
25.根據權利要求22或23所述的化合物，其中A 是-OR^-NR1C (O) R2'-NHOR1'-NR1R2'-NR1CO2R2'-NR1C (O) NR2R3^-NRiCSNR2R3 或-NR1C (=NH) NR2R3。
26.根據權利要求22、23和25中任一權利要求所述的化合物，其中C 是-S(O)bR7, S03R7、-C (O) NR7R8、-CO2R7, -NR7CO2R8' -NR7C(O)NR8R9' -NR7C(S)NR8R9,-NR7C( = NH)NR8R9、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7SO2NR8R9、-B(OR7) (OR8)、-P(O) (OR7) (OR8)或-P (O) (R7) (OR8)。
27.根據權利要求22、23、25和26中任一權利要求所述的化合物，其中 B是氫、烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、芳基烷基、經取代芳基烷基、醯基、經取代醯基、雜烷基、經取代雜烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳基烷基或經取代雜芳基烷基。
28.根據權利要求22所述的化合物，其中 A 是-OR^-NHOR1 或-NR1R2 ； B是氫、烷基、經取代烷基、芳基或經取代芳基；C 是-SO3R'-C (O)NR7R8'-CO2R'-SO2NR7R8'-B (OR7) (OR8)、-P(O) (OR7) (OR8)或-P(O) (R7)(OR8)； L1是亞烷基或經取代亞烷基； L2 是-NR34-、-O-、-NR34-C (0)-、-C(O)-NR34-、-O-C(O)-, -C(O)-O' -亞雜環基-C (0)-或-(經取代亞雜環基)-C (0)-； R33是烷基、經取代烷基、碳環基、經取代碳環基；芳基、經取代芳基、芳基烷基、經取代芳基烷基、雜環基、經取代雜環基、雜烷基、經取代雜烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳基烷基或經取代雜芳基烷基；且 R34和R35獨立地為氫、烷基或經取代烷基。
29.根據權利要求23所述的化合物，其中 A 是-OR^-NHOR1 或-NR1R2 ； B是氫、烷基、經取代烷基、芳基或經取代芳基；C 是-SO3R'-C (O)NR7R8'-CO2R'-SO2NR7R8'-B (OR7) (OR8)、-P(O) (OR7) (OR8)或-P(O) (R7)(OR8)； R33是烷基、經取代烷基、碳環基、經取代碳環基；雜環基、經取代雜環基、雜烷基或經取代雜烷基。
30.根據權利要求I所述的化合物，其選自由下列組成的群組
31.一種可攝取組合物，其包含 根據權利要求I所述的化合物；和 攝取上可接受的賦形劑。
32.根據權利要求31所述的可攝取組合物，其進一步包含一種或一種以上甜味劑。
33.根據權利要求32所述的可攝取組合物，其中所述甜味劑選自由下列組成的群組蔗糖、果糖、葡萄糖、半乳糖、甘露糖、乳糖、塔格糖(tagatose)、麥芽糖、玉米糖漿(包括高果糖玉米糖漿)、D-色氨酸、甘氨酸、赤蘚糖醇、異麥芽糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖糊精、麥芽糖醇、異麥芽糖醇、氫化葡萄糖漿HGS、氫化澱粉水解物HSH、甜菊苷(stevioside)、萊荀迪苷A(rebaudioside A)、其它基於甜菊(sweet Stevia)的糖苷、卡瑞拉(carrelame)、其它基於胍的甜味劑、糖精、安賽蜜(acesulfame_K)、環己氨基磺酸鹽、鹿糖素、阿力甜(alitame)、羅漢果糖苷、紐甜(neotame)、阿斯巴甜(aspartame)、其它阿斯巴甜衍生物和其組合。
34.根據權利要求31所述的可攝取組合物，其與不含根據權利要求I所述的化合物的可攝取組合物相比具有增加的甜味，如由至少8名評味人員的評定小組中的大多數人所判定。
35.根據權利要求31所述的可攝取組合物，其呈以下形式食物或飲料產品、醫藥組合物、營養產品、飲食補充劑、非處方藥物或口腔護理產品。
36.根據權利要求35所述的可攝取組合物，其中所述食物或飲料產品是供人類或動物消費。
37.根據權利要求31所述的可攝取組合物，其中所述食物或飲料產品選自由下列組成的群組湯料類；乾燥加工食物類；飲料類；即食餐類；罐裝或保藏食物類；冷凍(frozen)加工食物類；冷藏(chilled)加工食物類；小吃食物類；烘焙食品類；糖果類；乳製品類；冰淇淋類；正餐替代品類；義大利麵(pasta)和麵條類；調料、調味品、佐料類；嬰兒食物類；塗醬(spreads)類；甜味塗層(coatings)、糖霜(frostings)或糖皮(glazes);和其組合。
38.一種增強可攝取組合物的甜味的方法，其包含使所述可攝取組合物與根據權利要求I所述的化合物接觸以形成經改良的可攝取組合物。
39.一種增甜組合物，其包含有效提供甜化作用的量的根據權利要求I所述的化合物與第一量的甜味劑的組合，其中所述甜化作用強於由不含所述化合物的所述第一量的甜味劑所提供的甜化作用。
40.一種可攝取組合物，其包含根據權利要求39所述的增甜組合物。
41.根據權利要求40所述的可攝取組合物，其呈以下形式食物或飲料產品、醫藥組合物、營養產品、飲食補充劑、非處方藥物或口腔護理產品。
42.一種調味用濃縮調配物，其包含 i)作為風味改良成份的根據權利要求I所述的化合物； )載劑；和 iii)任選地至少一種佐劑。
43.根據權利要求42所述的調味用濃縮調配物，其中所述至少一種佐劑包含一種或一種以上調味劑。
44.根據權利要求42或43所述的調味用濃縮調配物，其中所述至少一種佐劑包含一種或一種以上甜味劑。
45.根據權利要求42到44中任一權利要求所述的調味用濃縮調配物，其中所述至少一種佐劑包含一種或一種以上選自由下列組成的群組的成份乳化劑、穩定劑、抗菌防腐劑、抗氧化劑、維生素、礦物質、脂肪、澱粉、蛋白濃縮物和分離物、鹽、凝固點降低劑、成核劑和其組合。
46.根據權利要求42到45中任一權利要求所述的調味用濃縮調配物，其呈選自由下列組成的群組的形式液體、固體、半固體、泡沫狀材料、膏糊、凝膠、乳霜、洗劑和其組合。
47.根據權利要求42到46中任一權利要求所述的調味用濃縮調配物，其中根據權利要求I所述的化合物的濃度為即用組合物中濃度的至少2倍。
48.一種用於製備式(IV)化合物的方法，
49.根據權利要求48所述的方法，其中所述路易士酸是金屬滷化物。
50.根據權利要求48或49所述的方法，其中所述式(IVa)化合物與所述式(IVb)化合物的反應是至少部分地在約60 V或更高的溫度下實施。
51.根據權利要求48到50中任一權利要求所述的方法，其中R1、R2和R7是氫。
52.根據權利要求48到51中任一權利要求所述的方法，其中B是烷基或經取代烷基。
53.根據權利要求48到52中任一權利要求所述的方法，其中R24是-OR31，且R31是烷基、經取代烷基、碳環基、經取代碳環基；芳基、經取代芳基、芳基烷基、經取代芳基烷基、雜環基、經取代雜環基、雜烷基、經取代雜烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳基烷基或經取代雜芳基烷基。
54.根據權利要求48到53中任一權利要求所述的方法，其中所述式(IV)化合物由式(IVc)表示
全文摘要
本發明包括具有結構式(I)的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑化物和/或酯。這些化合物可用作甜味改良劑。本發明還包括包含本發明化合物的組合物和增強可攝取組合物的甜味的方法。此外，本發明提供用於製備所述化合物的方法。
文檔編號A01N43/42GK102933081SQ201180016088
公開日2013年2月13日 申請日期2011年3月31日 優先權日2010年4月2日
發明者凱薩琳·塔奇傑, 唐小清, 唐納·S·凱倫斯基, 蓋·塞文特, 李曉東, 張峰, 陳情, 張紅, 提姆蒂·戴維斯, 文森·達莫胡索多, 梅麗莎·王, 維克特·塞爾邱 申請人:賽諾米克斯公司