氯吡格雷硫酸氫鹽的多晶型物的製作方法
2023-06-11 18:10:46
專利名稱：氯吡格雷硫酸氫鹽的多晶型物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種新的多晶型氯吡格雷硫酸氫鹽或(+)-(S-)-α-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氫噻嗯並[3,2-c]吡啶基-5-甲基乙酸酯的硫酸氫鹽及其製備方法。本發明特別涉及被稱作2型的多晶型，和分離新結晶形式的這種化合物，以及含該化合物的藥物組合物。
氯吡格雷硫酸氫鹽是一種抗血栓形成藥，該藥物最早在EP281459中有所敘述。這份專利中請求保護的合成方法是稱作1型的氯吡格雷硫酸氫鹽的製備方法。目前已發現氯吡格雷硫酸氫鹽可以各種形態的多晶型結晶存在，其穩定性，物理性能，光譜特徵以及製備方法各不相同。
本發明的目的是提供這些新的多晶型物的一種。該多晶型物在本申請中描述並將稱之為2型。
本發明還涉及基於多晶2型的氯吡格雷硫酸氫鹽的製備方法。
歐洲專利EP 281459描述了四氫噻嗯並吡啶衍生物的對映(異構)體，以及其藥物可接受的鹽。歐洲專利EP 281459具體請求保護氯吡格雷的硫酸氫鹽，也就是右旋異構體，它具有優異的抗血小板聚集活性，而左旋異構體的活性較低，耐受性差。
十年前申請的歐洲專利EP 281459沒有任何涉及氯吡格雷硫酸氫鹽的具體多晶型物的存在的參考內容。EP 281459所述的合成可以得到1型的多晶型氯吡格雷硫酸氫鹽。EP 281459也沒有提及存在氯吡格雷或氯吡格雷硫酸氫鹽的各種多晶型物。
根據上述文獻的所有內容，氯吡格雷的右旋異構體是這樣製備的在丙酮中(外)消旋化合物通過一種酸，如10-L-樟腦磺酸的旋光活性酸，形成鹽，將鹽連續重結晶，直到獲得能夠旋光性一致的產品，然後用一種鹼來釋放該鹽的右旋異構體。氯吡格雷硫酸氫鹽採用傳統方法獲得，即在冰冷卻的丙酮中溶解該鹼，加入濃硫酸直到形成沉澱。所得沉澱經過濾分離，洗滌，以獲得氯吡格雷硫酸氫鹽的白色晶體，其熔點184℃，旋光度為+55.1°(c=1.891/CH3OH)。
現有技術所述的方法只可以合成1型的氯吡格雷硫酸氫鹽。
因此，本發明涉及稱為2型的氯吡格雷硫酸氫鹽，它如同該化合物的1型一樣，通過抗血小板聚集作用而作為血栓症的預防和治療藥物。針對氯吡格雷及其鹽的使用，可以參考《未來藥物》1993年第18卷第2期107-112頁(Drugs of the Future 1993,18,2,107-112)。2型氯吡格雷硫酸氫鹽作為活性成分與至少一種藥物可接受的賦形劑結合而製備成藥物，這與1型的適應症相同。
目前已發現如果氯吡格雷硫酸氫鹽在溶劑中結晶，可以獲得相應於上述EP 281459所得產品的結晶形式，即1型，或者可以獲得新的、特別穩定的結晶形式，該結晶體具有確定的結構，以下指2型。尤其已發現這種新的氯吡格雷硫酸氫鹽結晶形式，2型至少與所述的1型同樣穩定，它不會自動地轉化為以前已知的1型，再者，由2型獲得的粉末比1型獲得的粉末更緻密和更少靜電，因此，在藥物技術的常用條件下，尤其是工業草藥學方面，前者更易於適用各種治療。另一方面，已經驗證了2型比1型的溶解性要低，其原因是2型的熱力學穩定性更高。
根據本發明的氯吡格雷硫酸氫鹽的新結晶形式，2型與1型之區別通過研究
圖1-4可以顯見，圖5-7顯示2型結晶中的結構。
圖1-7的特徵如下圖1給出1型氯吡格雷硫酸氫鹽粉末的X-射線衍射圖。
圖2表示2型氯吡格雷硫酸氫鹽粉末的X-射線衍射圖。
圖3表示該2型的紅外光譜圖。
圖4表示該1型的紅外光譜圖。
圖5表示2型結晶採用原子數編號的氯吡格雷硫酸氫鹽的結構式。
圖6表示該2型氯吡格雷硫酸氫鹽的空間構象。
圖7表示在晶體網中2型氯吡格雷硫酸氫鹽分子的堆積。
根據這些晶體學數據證明1型的晶體結構包含氯吡格雷晶體中的2個游離陽離子和2個游離的硫酸氫根陰離子。這2個游離的陽離子為類似的構象。
根據2型的晶體學數據證明其晶體中包含1個游離陽離子-硫酸氫根陰離子對。
在這兩種晶型中，陽離子按軸向方式被質子化，氮原子為R構型；2型中的陽離子構象與1型中所觀察到的陽離子構象不同。
在這兩種晶體形式的分子排列中，沒有任何位置被溶劑分子佔領。
這兩種晶體結構中的陰離子排列，一種與另一種有很大區別。2型的斜方晶體結構的密度(1.462g/cm3)比1型的單斜晶結構的密度(1.505g/cm3)要小。
另一方面，本發明目的是提供2型氯吡格雷硫酸氫鹽的製備方法，其特徵在於(1)在有機溶劑中，放入(+)-S-α-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氫噻嗯並[3,2-c]吡啶基-5-乙酸甲酯的樟腦磺酸鹽溶液，(2)通過碳酸鉀的鹼性水溶液提取樟腦磺酸，並用水清洗，(3)真空濃縮有機相，從丙酮中回收濃縮殘餘物，(4)加入80％的硫酸，(5)回流加熱，產物結晶，冷卻，過濾，並洗滌結晶，然後將該結晶在減壓下乾燥，以獲得1型氯吡格雷硫酸氫鹽，(6)該水合丙酮的母液產物經過3-6個月的鹽析，得到2型氯吡格雷硫酸氫鹽結晶。
同樣，本發明還涉及製備2型的(+)-S氯吡格雷硫酸氫鹽的方法，其特徵在於(+)-S氯吡格雷硫酸氫鹽的1型結晶後的含水丙酮的母液產物經過3-6個月的鹽析，得到2型氯吡格雷硫酸氫鹽結晶。
(+)-S氯吡格雷硫酸氫鹽的1型結晶後的含水丙酮的母液產物含0.3-1％的水。
該母液產物含有約10％的氯吡格雷硫酸氫鹽，該量的計算是基於在轉化成硫酸氫鹽的過程中所用的(+)-S-α-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氫噻嗯並[3,2-c]吡啶基-5-乙酸甲酯的樟腦磺酸鹽的量。
該水合丙酮的母液經過3-6個月，在低於40℃的溫度下，緩慢鹽析形成2型氯吡格雷硫酸氫鹽。
另一方面，本發明涉及製備2型氯吡格雷硫酸氫鹽的另一方法，其特徵在於
(1)在有機溶劑中，放入(+)-S-α-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氫噻嗯並[3,2-c]吡啶基-5-甲基乙酸酯的樟腦磺酸鹽溶液，(2)通過碳酸鉀的鹼性水溶液提取樟腦磺酸，並用水清洗，(3)真空濃縮有機相，從丙酮中回收濃縮殘餘物，(4)20℃下加入96％的硫酸，放入2型氯吡格雷硫酸氫鹽的晶種，(5)產物形成結晶，冷卻，過濾，並洗滌該結晶，然後在減壓下乾燥，以獲得2型氯吡格雷硫酸氫鹽。
另一種選擇包括，藉助一種剪切設備讓結晶懸浮液經受機械剪切。該設備可以達到每分鐘約10000-15000轉的旋轉速度。具有這些特性的設備例如為IKA-Werke(DE)市售的Turrax型設備。另外，這種設備適於工業生產量的加工處理。
原則是要通過破碎而從鹼溶液獲得細顆粒，該溶液只含總硫酸的一部分。剩餘部分(硫酸)將緩慢傾倒以利於晶體生長。因此，試驗開始時倒入10％所需的硫酸。
本發明的目的是提供2型氯吡格雷硫酸氫鹽，其特徵為表1所列粉末的X射線衍射圖形。
更具體地，2型的特徵還在於通過差示焓分析(DSC)測定的熔點是176℃，以及紅外和近紅外的特徵吸收。
本發明氯吡格雷硫酸氫鹽的新結晶形式的某些物理性能和狀態與1型結晶形式完全不同，如同根據常規方法和技術對這兩種結晶體型進行檢測所證實的。
該粉末的X射線衍射圖(衍射角)採用西門子D500TT衍射儀確定。在布拉格2θ角為2-40°時的粉末衍射圖特徵(2θ，角度，CuKα,入=1.542A)1型表示在圖1中；2型表示在圖2中。圖1的特徵譜線列在表Ⅱ中，而圖2的特徵譜線集中在表Ⅰ中。
在表Ⅰ和表Ⅱ中，d是晶格間的距離(distanceinterréticulaire),I/I0代表相對強度，以最強譜線的百分比表示。
表Ⅰ2型(結晶體)圖2的特徵譜線
表Ⅱ1型(結晶體)圖1的特徵譜線
採用Perkin Elmer DSC7設備對1型和2型的差示焓分析(DSC)進行比較，參照銦作校準。為進行量熱分析，採用如實施例2所得的1型(結晶體)2.899毫克(mg)或2型(結晶體)2.574毫克(mg)，放入到鑲嵌和有孔的鋁杯中，於40-230℃溫度範圍，加熱速度為10℃/分。熔點和熔化焓列在表Ⅲ中。該熔點對應於通過DSC獲得的熔化特徵溫度。該值同樣可以定義為對應於基線與DSC觀察到的熔化峰值升高的切線所相交點的溫度。
表Ⅲ熔點和熔化焓
新的2型氯吡格雷硫酸氫鹽和1型氯吡格雷硫酸氫鹽的區別通過紅外光譜也已經顯而易見。傅立葉變換IR光譜(FTIR)已通過PerkinElmer 2000系統光譜儀(解析度為4cm-1)獲得400-4000cm-1的譜圖。這些試樣按0.3％的1型或2型的KBr片劑形式提供。該(藥)片在10噸壓力下壓制2分鐘。每一試樣經4次累積後進行檢驗。
按照波長(cm-1)和強度(透射的百分比)，特徵譜線的比較結果列於表Ⅳ。
表Ⅳ紅外光譜
由表Ⅳ可見2型表現的特徵吸收是2551cm-1,1497cm-1,1189cm-1,1029cm-1，而1型則沒有這些特徵吸收。
採用MSC-Rigaka衍射儀以及SHELXS-90和SHELXS-93軟體，在SG IRIS Indigo工作站，藉助該粉末的X射線衍射對單晶作出分析，其2型(結晶體)粉末的特殊結構是顯而易見的。C-H中氫的位置出現在0.95A的距離。晶體學數據，尤其是晶格距離(a,b,c)，角度(α,β,γ)以及每單元晶胞的體積列於表Ⅴ中。
表Ⅴ2型(結晶體)的晶體學數據和其結構的確定
2型的原子座標列於表Ⅵ中，鍵合長度列於表Ⅶ中，鍵之間的角度(鍵角)列於表Ⅷ中，特徵扭轉角度列於表Ⅸ中。
表Ⅵ2型(結晶體)的位置參數
表Ⅶ2型(結晶體)中分子內距離
距離以埃為單位。小數位估算的標準偏差表示在括號內。
表Ⅷ表示非氫的原子在分子內鍵合角度
角度以度為單位。最後小數位估算的標準偏差表示在括號內。
表9構象和特徵扭轉的角度
角度以度為單位。最後小數位估算的標準偏差表示在括號內。
如果從原子2向原子3沿順時針方向觀察，原子1是重疊在原子4上，則符號為正。
X射線的晶體學研究，尤其是表1的晶體學數據，表Ⅵ的原子配位，表Ⅶ的鍵合長度，表Ⅷ的鍵之間的角度(鍵角)以及表Ⅸ的特徵扭轉角度，證明了所提出的這種結構，並且表示在圖5-6中。
顯微鏡檢驗表明新的2型結晶與1型結晶在形態學上是不同的。
1型結晶呈現不規則片狀結構，而2型結晶呈現聚集態結構。
與1型相比，由於其具有微弱的靜電性，它特別適於製造藥物組合物，該藥物組合物用於各種有抗凝治療指徵的疾病。
因此，另一方面，本發明的目的是提供含2型氯吡格雷硫酸氫鹽作為活性成分的藥物組合物，2型氯吡格雷硫酸氫鹽的特徵是具有表Ⅰ所列粉末的X射線衍射圖形。
優選地，本發明的2型氯吡格雷硫酸氫鹽在口服藥物組合物中與至少一種藥物賦形劑混合進行配製，每劑量含75毫克(mg)活性成分。
當製備一種片劑型的固體組合物時，將主要活性組分與一種藥物載體，如明膠，澱粉，乳糖，硬脂酸鎂，滑石，阿拉伯膠等混合。可以給藥片裹上糖衣，或者其它適宜的物質，或者將其進行處理使得該藥片具有延長或減緩的作用，以及使得該藥片以連續方式釋放預定量的活性成分。
將活性成分與一種稀釋劑混合，並將所得混合物裝入軟膠囊或硬膠囊中，可以獲得一種膠囊劑。
水分散粉劑或顆粒劑可以含有活性組分，它與分散劑或潤溼劑，或者懸浮劑，如聚乙烯吡咯烷酮，以及甜味劑或調味劑混合。
如果希望配製活性成分用於直腸給藥，則使用栓劑，該栓劑是通過在直腸溫度下可溶化的粘合劑而製備的，例如可可油或聚乙二醇。
為了胃腸外給藥，則採用水懸浮液，鹽水溶液，或無菌可注射的溶液。
該活性成分同樣可以與一種或多種載體或添加劑配製成微膠囊形式。
下面的實施例用來說明本發明，但並不限制本發明。
(+)-(S-)α-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氫噻嗯並[3,2-c]吡啶基-5-乙酸甲酯的樟腦磺酸鹽的製備在攪拌反應器中，加入400千克(kg)外消旋的α-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氫噻嗯並[3,2-c]吡啶基-5-乙酸甲酯和1840千克(kg)二氯甲烷。然後緩慢加入1200千克(kg)的8％碳酸氫鈉水溶液。潷析後，有機相真空濃縮。濃縮殘餘物用1000升(L)丙酮稀釋，於20-25℃下加入154千克(kg)1R-10樟腦磺酸在620升丙酮中的溶液。冷卻並將α-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氫噻嗯並[3,2-c]吡啶基-5-乙酸甲酯的樟腦磺酸鹽結晶，如果需要，可放入晶種。當形成大量結晶時，加熱回流，再冷卻到25℃。然後結晶進行過濾，用丙酮洗滌，然後減壓乾燥。由此獲得196千克(kg)(+)-(S-)α-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氫噻嗯並[3,2-c]吡啶基-5-乙酸甲酯的樟腦磺酸鹽，收率為33％。
2型氯吡格雷硫酸氫鹽的製備實施例1A在250毫升(ml)反應器中，氮存在下，通入50克(g)如上述製備的氯吡格雷樟腦磺酸鹽，加入100毫升(ml)二氯甲烷，反應混合物攪拌10分鐘(min)。再加入9.1g碳酸鉀在70ml去離子水中的溶液，傾析出有機相，水相用二氯甲烷多次洗滌，收集有機相併在真空下濃縮。在該濃縮物中加入229ml丙酮，用0.1μ-0.22μ的焙燒材料上過濾。在有氮的反應器中裝入含該主要成份的丙酮溶液，再於20℃下添加7.4g 80％的硫酸溶液，之後加熱該混合物至回流；結晶開始出現，保持回流2小時。蒸餾出溶劑，並冷卻至0到-5℃，用布氏漏鬥過濾分離結晶，經乾燥後得到21.4g的2型氯吡格雷硫酸氫鹽；熔點176+3℃。
實施例1B在6000升反應器中，氮存在下，通入1200千克如上述製備的氯吡格雷樟腦磺酸鹽，加入2345升二氯甲烷，反應混合物攪拌30分鐘至1小時。再加入214.5千克碳酸鉀在1827升去離子水中的溶液，傾析出有機相，水相用二氯甲烷多次洗滌，收集有機相併在真空下濃縮。在該濃縮物中加入丙酮，用0.1μ-1μ的濾芯進行過濾。在有氮的反應器中裝入含該主要成份的丙酮溶液(3033升)，再於20℃下加264.8千克80％的硫酸溶液。
蒸餾出溶劑，並冷卻至溫度為0到-5℃，用布氏漏鬥過濾分離結晶，經乾燥後得到779.1千克的1型氯吡格雷硫酸氫鹽；熔點184±3℃。
含水丙酮(hydroacétonique)母液產物在40℃以下，經過3-6個月鹽析，形成2型氯吡格雷硫酸氫鹽結晶；熔點176±3℃。
實施例1C在6000升反應器中，氮存在下，通入1200kg如上述製備的氯吡格雷樟腦磺酸鹽，加入2345升二氯甲烷，反應混合物攪拌30分鐘至1小時。再加入214.5千克碳酸鉀在1827升去離子水中的溶液，傾析出有機相，水相用二氯甲烷多次洗滌。收集有機相併在真空下濃縮。在該濃縮物中加入丙酮溶液，用0.1μ-1μ的濾芯進行過濾。在有氮的反應器中裝入含該主要成份的丙酮溶液(3033升)，再於20℃下加264.8千克96％的硫酸溶液。
蒸餾出溶劑，並冷卻至溫度為0到-5℃，用布氏漏鬥過濾分離結晶，經乾燥後得到785.3千克的1型氯吡格雷硫酸氫鹽；熔點184±3℃。
含水丙酮(hydroacétonique)母液產物在40℃以下，經過3-6個月鹽析，形成2型氯吡格雷硫酸氫鹽結晶；熔點176±3℃。
實施例2在反應器中裝入909升二氯甲烷和450千克(+)-(S-)α-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氫噻嗯並[3,2-c]吡啶基-5-乙酸甲酯的樟腦磺酸鹽。用80千克碳酸鉀在680升水中的水溶液提取樟腦磺酸，有機相用水洗滌。二氯甲烷濃縮，濃縮殘餘物用1140升丙酮再收集。在20℃下加入100千克96％的硫酸，加入實施例1B或1C獲得的0.3千克2型氯吡格雷硫酸氫鹽作為晶種。氯吡格雷硫酸氫鹽結晶。過濾再用丙酮洗滌，減壓乾燥，獲得310千克的2型氯吡格雷硫酸氫鹽，收率為90.9％；熔點176±3℃。
實施例3在反應器中裝入909升二氯甲烷和450千克(+)-(S-)α-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氫噻嗯並[3,2-c]吡啶基-5-乙酸甲酯的樟腦磺酸鹽。用80千克碳酸鉀在680升水中的水溶液提取樟腦磺酸，有機相用水洗滌。二氯甲烷濃縮處理，濃縮的殘餘物用1296升丙酮再收集。
溫度穩定在20℃，將Turrax(設備)啟動。然後用幾分鐘時間加入10％量的硫酸(94-96％,8.3kg)，然後加入0.012千克實施例1B或1C獲得的2型氯吡格雷硫酸氫鹽作為晶種。氯吡格雷硫酸氫鹽結晶，讓反應混合物受Turrax作用45分鐘。用2小時傾倒入90％的剩餘硫酸(94-96％,74.6kg)，所用過程都受Turrax作用。加酸完畢後，停止Turrax30分鐘，於20℃下攪拌30分鐘，過濾，用丙酮洗滌，減壓乾燥。
獲得310千克的2型氯吡格雷硫酸氫鹽，收率為90.9％；熔點176±3℃。
權利要求
1.多晶型結晶(+)-(S-)氯吡格雷硫酸氫鹽(2型)，其粉末的X射線衍射圖顯示的特徵峰如下用晶面間距表示大約為4.11；6.86；3.60；5.01；3.74；6.49；5.66。
2.多晶型結晶(+)-(S-)氯吡格雷硫酸氫鹽(2型)，其紅外光譜顯示的特徵吸收如下用釐米-1表示為2552,1497,1189和1029，透射比的百分率分別為大約43；63.7；18；33.2。
3.多晶型結晶(+)-(S-)氯吡格雷硫酸氫鹽(2型)的熔點是176+3℃。
4.多晶型結晶(+)-(S-)氯吡格雷硫酸氫鹽(2型)，其特徵在於其粉末的X射線衍射圖根據圖2。
5.多晶型結晶(+)-(S-)氯吡格雷硫酸氫鹽(2型)，其特徵在於紅外光譜根據圖3。
6.多晶型結晶(+)-(S-)氯吡格雷硫酸氫鹽(2型)，其特徵在於其粉末的X射線衍射圖根據權利要求1以及紅外光譜根據權利要求2。
7.2型(+)-(S-)氯吡格雷硫酸氫鹽的製備方法，其特徵在於1型(+)-(S-)氯吡格雷硫酸氫鹽結晶後的含水丙酮母液產物進行鹽析，經過3-6個月獲得2型氯吡格雷硫酸氫鹽結晶。
8.根據權利要求7的方法，其特徵在於1型(+)-(S-)氯吡格雷硫酸氫鹽結晶後的含水丙酮母液產物含0.3-1％的水。
9.根據權利要求7的方法，其特徵在於1型(+)-(S-)氯吡格雷硫酸氫鹽結晶後的含水丙酮母液產物含直至約10％的氯吡格雷硫酸氫鹽，該量的計算是基於在硫酸氫鹽轉化過程中所用的(+)-S-α-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氫噻嗯並[3,2-c]吡啶基-5-乙酸甲酯的樟腦磺酸鹽的量。
10.根據權利要求7-9中任一種的方法，其特徵在於1型(+)-S氯吡格雷硫酸氫鹽結晶後的含水丙酮母液產物在低於40℃的溫度下，經過3-6個月時間緩慢鹽析後，得到2型氯吡格雷硫酸氫鹽。
11.2型氯吡格雷硫酸氫鹽的製備方法，其中(1)在有機溶劑中，放入(+)-S-α-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氫噻嗯並[3,2-c]吡啶基-5-乙酸甲酯的樟腦磺酸鹽溶液，(2)通過碳酸鉀的鹼性水溶液提取樟腦磺酸，並水洗，(3)減壓濃縮有機相，從丙酮中回收濃縮的殘餘物，其特徵在於加入94-96％的硫酸，並加入2型氯吡格雷硫酸氫鹽作為晶種，產物進行結晶，冷卻，過濾，並洗滌結晶，然後減壓下乾燥，以獲得2型氯吡格雷硫酸氫鹽。
12.藥物組合物，其含根據權利要求1的多晶2型氯吡格雷硫酸氫鹽作為活性成分與一種藥物稀釋劑結合。
全文摘要
本發明涉及一種新的斜方多晶型氯吡格雷硫酸氫鹽(hydrogenosulfatedeclopidogrel或(+)－(S－)－α－(2－氯苯基)－4,5,6,7－四氫噻嗯並[3,2－c]吡啶基－5－乙酸甲酯的硫酸氫鹽及其製備方法。
文檔編號C07D495/04GK1305483SQ99807458
公開日2001年7月25日 申請日期1999年6月10日 優先權日1998年6月15日
發明者A·布斯奎特, B·卡斯楚, J·聖－格爾麥恩 申請人:聖諾菲-合成實驗室公司