一種6,7－二氫藁本內酯和烷叉基苯酞的合成方法
2023-09-23 10:00:05
專利名稱：一種6,7－二氫藁本內酯和烷叉基苯酞的合成方法
技術領域：
本發明涉及一些香料和醫藥中間體合成的新方法，確切的講涉及的是苯酞類的一些化合物的合成方法。
背景技術：
(3Z)-3-正丁烯-4，5，6，7-四氫異苯並呋喃-1-3(氫)-酮(6，7-二氫藁本內酯)、(3z)-正丁烯基苯酞和3-正丁基苯酞(芹菜甲素)等都具有良好的氣味在肥皂和果汁中添加適量的苯酞類化合物會產生令人愉快的香味。它們早已成為常被採用的香料。此外，這一類化合物還具有良好的藥理活性作用，例如正丁烯基苯酞內酯具有抗膽鹼作用，是當歸解痙的成分，具有很強的抑制子宮收縮作用，亦可對動物氣管平滑肌具有顯著的鬆弛作用，故還有平喘作用。將丁烯基苯酞進一步在鈀碳催化下氫化得到的正丁基酞內酯為芹菜甲素，同樣也具有良好的藥理作用。
通常合成此類化合物最簡便的方法是用羧酸衍生物和烷基的金屬化合物反應得到，參見S.B.Li et al，Syn.Commun.，23，2909，(1993)。但是在這一反應中雙烷基化產物難以避免。為了得到單烷基化產物現有技術多是將羧酸衍生物先轉化成醯氯或者是把它們變成鋰鹽，再將其與其它的金屬烷基化合物或者用烷基鋰反應得到，反應過程複雜，成本較高。尤其在合成6，7-二氫藁本內酯的前體原料時，參見S.B.Li et al，Syn.Commun.，23，2051，(1993)，是用Brich還原反應，具體是用鄰苯二甲酸酐在液氨中，是在低溫下進行的，另外要用到金屬鈉做為還原劑，操作較為危險和困難，尤其是在放大量合成時，反應難以控制，產率不高並且操作複雜。而在用丁基鋰的烷基化反應中，使用了成本較高的丁基鋰，又在極低的溫度下反應，需要較大的製冷量，消耗能源，設備複雜，而且往往對環境產生一定程度的影響；另外，二烷基化的副產物難以避免，又增加了分離的難度。
發明內容
本發明提供了一種利用雙鍵異構化的反應合成1-環己烯-1，2-二酸酐的方法；本發明又提供了一種在滷化亞銅催化下，格氏試劑對酸酐的選擇性烷基化方法。這些方法可以克服現有技術的不足，大大簡化了1-環己烯-1，2-二酸酐合成的步驟，反應較現有技術操作簡單，製備成本更低；也簡化了對1-環己烯-1，2-二酸酐和鄰苯二甲酸酐的烷基化方法，降低了合成難度，降低了合成成本。
本發明是用易得的4-環己烯-1，2-二酸酐在鈀催化劑催化下，加熱使雙鍵發生重排得到了1-環己烯-1，2-二酸酐的。
本發明的4-環己烯-1，2-二酸酐雙鍵異構化反應中，用的鈀催化劑是3～10％的鈀/碳催化劑或者1～3％鈀/氧化鋁催化劑。
本發明的4-環己烯-1，2-二酸酐雙鍵異構化反應中，反應的溫度是在80～250℃下進行的。反應的溫度越高，反應的時間就越短。
本發明的4-環己烯-1，2-二酸酐雙鍵異構化反應中，是按底物和催化劑的量5∶1～30∶1加入底物的。加入的催化劑的量越多，反應的時間就越短。
本發明的格氏試劑對1-環己烯-1，2-二酸酐和鄰苯二甲酸酐的選擇性烷基化反應是在有滷化亞銅催化條件下進行反應。
在本發明的格氏試劑對1-環己烯-1，2-二酸酐和鄰苯二甲酸酐的選擇性烷基化反應中，所使用的滷化亞銅以碘化亞銅效果為最好。
本發明的1-環己烯-1，2-二酸酐和鄰苯二甲酸酐的選擇性烷基化反應中，先將碘化亞銅溶於四氫呋喃中，再按底物∶催化劑等於10∶1～110∶1的量將其加入底物中，所加入反應的格氏試劑量為底物量的1～2倍摩爾，反應時在惰性氣體保護下，逐漸加入格氏試劑。
本發明的格氏試劑的烷基部分是正丁基、正丙基或乙基，即C2H5、C3H7或C4H9的烷基。產物是以正溴丁烷的格氏試劑為反應物定義的。
以1-環己烯-1，2-二酸酐為反應的底物時，格氏試劑為底物的1至2倍量時，可以得到較高的反應產率；格氏試劑和底物等摩爾時，反應時間過長(提高反應溫度縮短可反應時間)。實驗表明，當本發明使用的格氏試劑用量為底物的2倍摩爾量時，可以得到較高的反應產率和好的選擇性。
以鄰苯二甲酸酐為反應的底物時，格氏試劑為底物的1至2倍量時，可以得到較高的反應產率。實驗表明，當本發明使用的格氏試劑用量為底物的2倍摩爾量時，可以得到較高的反應產率和好的選擇性。
本發明的方法容易操作，反應是在常溫下進行。而緩慢地滴加格氏試劑有利於反應熱的移去，使反應容易控制。本發明的方法適合於工業放大，且所用原料易得，合成成本也較低，採用本發明的方法其成本較現有技術要低的多。
具體實施例方式在所進行過的本發明的實驗中，用4-環己烯-1，2-二酸酐加入一定量的鈀催化劑，在80～220℃反應，待反應結束時，過濾催化劑得到了純的1-環己烯-1，2-二酸酐。
在所進行過的本發明的實驗中所採用的格氏試劑的烷基部分是正丁基或正丙基。在相關的各實驗中底物分別使用了包括1-環己烯-1，2-二酸酐和鄰苯二甲酸酐作為底物，而催化劑分別採用了溴化亞銅、氯化亞銅，以及碘化亞銅，均得到預想的產物，並有理想的收率。以下提供本發明的一些最佳實施例例一6，7-二氫藁本內酯的合成a1-環己烯-1，2-二酸酐的合成本發明是將0.066摩爾即10克4-環己烯-1，2-二酸酐和0.5克的鈀碳(3％)的混合固體物加熱到130℃攪拌十二個小時，將產物用氯仿溶解，過濾除去鈀碳，蒸出溶劑，得到白色蠟片狀晶體9.9克。
b烷基化反應將0.05摩爾即7.60克的1-環己烯-1，2-二酸酐和0.1克碘化亞銅溶於無水四氫呋喃中，氬氣保護，常溫，攪拌下滴加0.1摩爾(用2.4克金屬鎂和13.7g的溴代正丁烷在60ml無水乙醚中製成的溶液)的烷基格氏試劑，滴加格氏試劑約半小時，反應5-6個小時，加入稀鹽酸2mol/L溶液40ml淬滅反應，25ml×3乙醚萃取，飽和碳酸氫鈉的水溶液25ml洗滌乙醚萃取液3-5次，飽和食鹽水溶液洗滌1-2次，無水硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑得粗產物，將粗產物溶於苯中，加入少許對甲苯磺酸回流脫水兩個小時，冷卻後碳酸鉀的飽和溶液迅速洗滌2-3次，飽和碳酸氫鈉的水溶液洗滌3-5次，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸出溶劑得到產品(3Z)-3-丁烯基4，5，6，7-四氫異苯並呋喃-1-3(氫)-酮8.9克。產率93％。進行TCL及光譜分析符合預定結構。
例二丁烯基苯酞的合成將0.05摩爾即7.4克的鄰苯二甲酸酐和催化量的0.1克(小於2％)CuI溶於50ml無水四氫呋喃中，氬氣保護，常溫攪拌下滴加0.1摩爾(用2.4克金屬鎂和13.7g的溴代正丁烷在60ml無水乙醚中製成的溶液)的烷基格氏試劑，滴加格氏試劑約半小時，反應12-15個小時，加入稀鹽酸2mol/L溶液20ml淬滅反應，25ml×3乙醚萃取，飽和碳酸氫鈉的水溶液25ml洗滌乙醚萃取液3-5次，飽和食鹽水溶液洗滌1-2次，無水硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑得粗產物，將粗產物溶於苯中，加入少許對甲苯磺酸回流脫水兩個小時，冷卻後無水碳酸鉀的飽和溶液迅速洗滌2-3次，飽和碳酸氫鈉的水溶液洗滌3-5次，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑得到產品3-丁烯異苯並呋喃-1-3(氫)-酮8.93克，產率為95％。進行TCL及光譜分析符合預定結構。
例三丙烯基苯酞的合成將0.05摩爾即7.4克的鄰苯二甲酸酐和催化量的0.1克(小於2％)CuI溶於50ml無水四氫呋喃中，氬氣保護，常溫攪拌下滴加0.1摩爾(用2.4克金屬鎂和12.3g的溴代正丙烷在60ml無水乙醚中製成的溶液)的烷基格氏試劑，滴加格氏試劑約半小時，反應12-14個小時，加入稀鹽酸2mol/L溶液20ml淬滅反應，25ml×3乙醚萃取，飽和碳酸氫鈉的水溶液25ml洗滌乙醚萃取液3-5次，飽和食鹽水溶液洗滌1-2次，無水硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑得粗產物，將粗產物溶於苯中，加入少許對甲苯磺酸回流脫水兩個小時，冷卻後無水碳酸鉀的飽和溶液迅速洗滌2-3次，飽和碳酸氫鈉的水溶液洗滌3-5次，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑得到產品3-丙烯異苯並呋喃-1-3(氫)-酮8.3克，產率為95％。進行TCL及光譜分析符合預定結構。
權利要求
1.一種合成1-環己烯-1，2-二酸酐的方法，其特徵是用易得的4-環己烯-1，2-二酸酐，在催化劑的作用下，利用加熱使雙鍵異構化的反應合成得到1-環己烯-1，2-二酸酐。
2.根據權利要求1所述的催化劑催化下，利用加熱使雙鍵異構化的反應合成得到1-環己烯-1，2-二酸酐，其特徵為催化劑是3～10％的鈀/碳催化劑或者1～3％鈀/氧化鋁催化劑等鈀的催化劑。
3.根據權利要求1所述的催化劑催化下，利用加熱使雙鍵異構化的反應合成得到1-環己烯-1，2-二酸酐，其特徵為加熱的溫度是在80～250℃進行的。
4.根據權利要求1所述的催化劑催化下，利用加熱使雙鍵異構化的反應合成得到1-環己烯-1，2-二酸酐，其特徵為加入的催化劑的量是按底物和催化劑的量5∶1～50∶1加入底物的。
5.一種合成6，7-二氫藁本內酯和烷叉基苯酞方法。其特徵是用1-環己烯-1，2-二酸酐或者用鄰苯二甲酸酐為底物，烷基的格氏試劑在催化量的碘化亞銅作用下，選擇性的單烷基加成，方便的、高產率的得到了6，7-二氫藁本內酯和烷叉基苯酞化合物。
6.根據權利要求5酸酐的格氏試劑烷基化反應中，其特徵為格氏試劑是C3H7或C4H9的烷基的溴、氯和碘化物和鎂製備的。
7.根據權利要求5酸酐的格氏試劑烷基化反應中，其特徵為格氏試劑的用量是底物的1至2倍量。
8.根據權利要求5酸酐的格氏試劑烷基化反應中，其特徵為按底物∶催化劑等於10∶1～110∶1的量。
9.根據權利要求5所述的，得到的6，7-二氫藁本內酯和烷叉基苯酞，例如丁烯基苯酞具有抗膽鹼作用，為當歸解痙的成分，還有很強的抑制子宮收縮作用。對動物氣管平滑肌具有顯著的鬆弛作用，故有平喘作用。而且將丁烯基苯酞進一步在鈀碳催化下氫化得到的丁基苯酞為芹菜甲素，同樣也具有良好的藥理作用，和良好的氣味。而得到的6，7-二氫藁本內酯是一種具有良好氣味的揮髮油，並且同樣具有良好的藥理作用。本發明的實施例中，所得化合物都可作為香料或者通過簡單的轉化變成通用的香原料。
全文摘要
本發明公開幾個香料和醫藥中間體合成的新方法，即用4－環己烯－1，2－二酸酐在鈀催化劑的催化下，加熱情況下，得到了1－環己烯－1，2－二酸酐，在一價銅的催化下，用烷基的格氏試劑和1－環己烯－1，2－二酸酐或者鄰苯二甲酸酐反應得到了苯酞類化合物——6，7－二氫藁本內酯和烷叉基苯酞。用本發明的方法合成苯酞類化合物原料易得，合成成本很低，操作方法簡單，適用於工業放大。採用本發明的方法其製造成本比現有的技術要低得多，並且本發明的收率也高於現有技術。
文檔編號C07D307/88GK1865256SQ20061009340
公開日2006年11月22日 申請日期2006年6月15日 優先權日2006年6月15日
發明者李紹白, 吳莉, 葉謙 申請人:蘭州大學