一種用於治療乳腺炎、乳房脹痛的中藥組合物及其製備方法和用途與流程

2023-09-23 13:24:15

本發明屬於醫藥領域，具體涉及一種用於治療乳腺炎、乳房脹痛的中藥組合物及其製備方法和用途。

背景技術：
乳腺炎，是產後哺乳期婦女常見的一種急性化膿性疾病，以初產婦為多見，好發於產後3～4周，故又有「產後乳癰」之稱；當然，其他時期也有發生。中醫傳統認為本病多因過食厚味，胃經積熱；或憂思惱怒，肝經鬱火；或乳頭皮膚破裂，外邪火毒侵入乳房等，導致乳房脈絡不同，排乳不暢，鬱熱火毒與積乳互凝，從而結腫成癰。乳癰臨床表現為乳房結塊、腫脹疼痛，伴有全身發熱，潰後膿出稠厚。目前用於治療乳腺炎的中藥組合物有：公開號為CN101095825A的中國發明專利申請公開的包括瓜蔞皮、蒲公英、丹參、赤芍、土貝母、柴胡和延胡索七味原料藥的中成藥，公開號為CN102846731A的中國發明專利申請公開的由瓜蔞皮、赤芍、土貝母、柴胡和延胡索五味原料藥製成的中藥組合物。上述兩種現有技術的藥物組合物，原料藥組分較多，處方量大，因此無論單次和每日總服用量都很大。以公開號為CN101095825A的中國發明專利申請為例，其製備成的膠囊，每次需服用5粒，一天三次，日服用量（包括輔料）達到6000mg（400mg/粒，每次5粒，每天3次）。患者依從性差，從而影響療效。因此，有必要開發出組成簡單、處方量小、安全有效的治療乳腺炎、乳房脹痛的中藥組合物。

技術實現要素：
針對現有技術中的不足，本發明提供一種用於治療乳腺炎、乳房脹痛的中藥組合物及其製備方法。本發明組方精煉，具清熱消炎、消腫止痛的功效，可用於治療乳腺炎、乳房脹痛。為了解決上述技術問題，本發明採取如下的技術方案：一種中藥組合物，由下列重量份的原料藥製成：蒲公英40～50份，瓜蔞皮40～50份，土貝母25～35份，元胡10～15份。優選的，所述中藥組合物由下列重量份的原料藥製成：蒲公英45份，瓜蔞皮45份，土貝母30份，元胡13.5份。優選的，所述原料藥都經過水煎煮提取。本發明的另一個目的在於提供所述中藥組合物的製備方法，包括以下步驟：取所述重量份的原料藥加水煎煮三次，第一次加9～11倍量水煎煮1～3小時；第二次加7～9倍量水，煎煮1～2小時；第三次加5～7倍量水，煎煮0.5～1.5小時，合併水煎煮液，減壓濃縮成在55～60℃時測定相對密度為1.00～1.10的稠膏，噴霧乾燥成細粉；或減壓濃縮成在55～60℃時測定相對密度為1.30～1.38的稠膏，真空乾燥成細粉。優選的，所述的製備方法，還包括如下步驟：所述乾燥得到的細粉中加入藥學上可以接受的輔料，製成臨床上可以接受的製劑。優選的，本發明所述臨床上可以接受的製劑，選自片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑和透皮貼劑。本發明還有一個發明目的，在於提供上述製備方法製備得到的中藥物組合物。本發明還提供所述的中藥組合物在製備用於治療乳腺炎、乳房脹痛的藥物中的應用。本發明所述藥學上可以接受的輔料，包括（1）稀釋劑，例如澱粉、糖粉、糊精、乳糖、預膠化澱粉、微晶纖維、無機鈣鹽（如硫酸鈣、磷酸氫鈣、藥用碳酸鈣等）、甘露醇等、植物油、聚乙二醇等；（2）粘合劑，例如蒸餾水、乙醇、澱粉漿、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、甲基纖維素和乙基纖維素、羥丙甲纖維素等；（3）崩解劑，例如幹澱粉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉等；（4）潤滑劑，例如硬脂酸鎂、微粉矽膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類、月桂醇硫酸鎂等；（5）矯味劑，例如檸檬酸、蔗糖等。本發明所述中藥組合物，以「乳癰聖藥」蒲公英為君藥，取其清熱解毒消炎之功；以瓜蔞皮為臣藥，取其行氣解鬱、軟堅散結之效；以土貝母為臣藥，取其消腫散結、消除癰腫之效，《本草從新》中說：「土貝母治外科痰毒。」《陝西中草藥》云：「善治急性乳腺炎初起，癰腫。」臣藥加強君藥清熱消炎、消腫散結的功效。本發明又佐以元胡行氣止痛，並為使藥能引諸藥至肝經。經過藥理實驗發現，本發明所述中藥組合物抗菌抗炎的效果與現有技術中治療乳癰的中成藥相當，而服用劑量有所減少，以膠囊劑為例，350mg/粒，每次5粒，每天3次，日總服用量降至5250mg。總之，與現有技術相較，本發明組方精煉，製備方法簡單，但治療乳癰的效果與現有技術相當。服用量減少，提高了患者的依從性。具體實施方式以下參照具體的實施例來說明本發明。本領域技術人員能夠理解，這些實施例僅用於說明本發明，其不以任何方式限制本發明的範圍。下述實施例中的實驗方法，如無特殊說明，均為常規方法。下述實施例中所用的藥材原料、試劑材料等，如無特殊說明，均為市售購買產品。實施例1一種中藥組合物片劑原料藥組成：（單位：Kg）蒲公英40、瓜蔞皮40；土貝母25、元胡10。通過如下方法製備：（1）將原料藥加水煎煮三次，第一次加11倍量水，煎煮3小時；第二次加7倍量水，煎煮1小時；第三次加7倍量水，煎煮1小時，合併各次水提取液，減壓濃縮成在60℃測定相對密度為1.10的稠膏，噴霧乾燥，粉碎，過篩，得到22.4Kg細粉；（2）步驟1中所得的細粉加入澱粉和羥丙纖維素適量，混合均勻，加入80%乙醇適量製成顆粒，壓片，每片350mg，共得64176片。服用劑量：每次5片，每天3次。實施例2一種中藥組合物膠囊劑原料藥組成：（單位：100g）蒲公英45、瓜蔞皮45、土貝母30、元胡13.5。製備方法如下：（1）將原料藥加水煎煮三次，第一次加10倍量水，煎煮3小時；第二次加7倍量水，煎煮2小時；第三次加6倍量水，煎煮1小時，合併各次水提取液，減壓濃縮成在60℃測定相對密度為1.06的稠膏，噴霧乾燥，粉碎，過篩，得到3.27Kg細粉；（2）將步驟1中所得的細粉加入磷酸鈣和磷酸氫鈣適量，混合均勻，加入80%乙醇適量製成顆粒，乾燥，整粒，裝入膠囊，每粒350mg，共得9524粒。服用劑量：每次5粒，每天3次。實施例3一種中藥組合物軟膠囊劑原料組成：（單位：Kg）蒲公英50份、瓜蔞皮50份、土貝母35份、元胡15份。製備方法如下：（1）將原料藥加水煎煮三次，第一次加9倍量水，煎煮2小時；第二次加8倍量水，煎煮1.5小時；第三次加7倍量水，煎煮1.5小時，合併濾液，濾過，濾液減壓濃縮成在57℃測定相對密度為1.05的稠膏，噴霧乾燥，粉碎，過篩得到29.4Kg細粉；（2）將步驟1得到的細粉加入蜂蠟、氫化棕櫚油、大豆磷脂充分攪拌，混合均勻，靜置，抽真空，待藥液中氣泡基本去除，用已化好的膠液壓丸，每粒裝380mg壓制，共得237000粒。服用劑量：每次5粒，每天3次。實施例4一種中藥組合物膠囊劑原料組成：（單位：Kg）蒲公英40、瓜蔞皮45、土貝母27、元胡12。製備方法如下：（1）將原料藥加水煎煮三次，第一次加9倍量水，煎煮2小時；第二次加8倍量水，煎煮1.5小時；第三次加7倍量水，煎煮1.5小時，合併濾液，濾過，濾液減壓濃縮成在58℃測定相對密度為1.07的稠膏，噴霧乾燥，粉碎，過篩得到23.36Kg細粉；（2）將步驟1得到的細粉加入磷酸鈣和磷酸氫鈣適量，混合均勻，加入78%乙醇適量製成顆粒，乾燥，整粒，裝入膠囊，每粒350mg，共得68096粒。服用劑量：每次5粒，每天3次。實施例5一種中藥組合物顆粒劑原料組陳：（單位:Kg）蒲公英45、瓜蔞皮47；土貝母30、元胡11。製備方法如下：（1）將原料藥加水煎煮三次，第一次加9.5倍量水，煎煮1.5小時；第二次加8倍量水，煎煮1.5小時；第三次加6倍量水，煎煮0.5小時，合併濾液，濾過，濾液減壓濃縮成在56℃測定相對密度為1.08的稠膏，噴霧乾燥，粉碎，過篩，得到25.28Kg細粉；（2）將步驟1得到的細粉加入澱粉、檸檬酸和蔗糖適量，混合均勻，加入75%乙醇適量製成顆粒，乾燥，整粒，裝袋，每袋5g，共得7575袋。服用劑量：每次1袋，每天3次。實施例6一種中藥組合物軟膠囊劑原料藥組成：(單位：Kg)蒲公英47、瓜蔞皮46、土貝母28、元胡14。通過如下方法製備：（1）將原料藥加水煎煮三次，第一次加9.5倍量水，煎煮1.5小時；第二次加9倍量水，煎煮1小時；第三次加5倍量水，煎煮0.5小時，合併濾液，濾過，濾液減壓濃縮成在55℃測定相對密度為1.06的稠膏，噴霧乾燥，粉碎，過篩得到24.35Kg細粉；（2）將步驟1得到的細粉加入蜂蠟、氫化棕櫚油、大豆磷脂充分攪拌，混合均勻，靜置，抽真空，待藥液中氣泡基本去除，用已化好的膠液壓丸，每粒裝380mg壓制，共得192284粒。服用劑量：每次5粒，每天3次。實施例7一種中藥組合物透皮貼劑原料藥組成：(單位：Kg)蒲公英48、瓜蔞皮44、土貝母33、元胡13。通過如下方法製備：（1）將原料藥加水煎煮三次，第一次加10倍量水，煎煮2小時；第二次加7倍量水，煎煮2小時；第三次加5倍量水，煎煮1小時，合併濾液，濾過，濾液減壓濃縮成在56℃測定相對密度為1.05的稠膏，噴霧乾燥，粉碎，過篩得到27.52Kg細粉；（2）將三乙醇胺、聚丙烯酸、甘油、聚乙烯比咯烷酮、氮酮混勻，加水適量，加熱濃縮使成稠膏狀，趁熱加入步驟1得到的細粉，混合均勻，製成7.6cm×11cm的透皮貼劑11277貼。以下實施例8～10為本發明提供的中藥組合物（以實施例2製備的中藥組合物為例）的藥效學試驗，其中：受試樣品：實施例2製備的中藥組合物（物理性狀：深棕色粉末），用50℃蒸餾水緩慢浸溶，直至能通過小鼠灌胃器，製得溶液；陽性對照藥物Ⅰ：乳癖舒膠囊，來源於西安千禾藥業有限責任公司，國藥準字Z20025163，生產批號20120105，用50℃蒸餾水緩慢浸溶，直至能通過小鼠灌胃器，製得溶液；陽性對照藥物Ⅱ：參照中國發明專利申請CN101095825A中公開的實施例1製備；試驗前將藥物粉末用50℃蒸餾水緩慢浸溶，直至能通過小鼠灌胃器，製得溶液。空白對照藥物：0.9%氯化鈉滅菌注射液（規格：250ml/瓶，物理性狀：無色透明液體），購自西安京西雙鶴藥業有限公司，國藥準字H20023017，生產批號2012011。細菌懸液：將金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、無乳鏈球菌肉湯培養基培養18小時後，取100μl均勻塗布於平板上，37℃培養18小時後刮取菌苔，溶於滅菌生理鹽水中，2500r·min-1離心20min，連續三次後將細菌沉澱溶解於滅菌生理鹽水，製成106CFU·ml-1細菌懸液，混合三種菌懸液。受試動物為健康昆明系小鼠（體重18～42g，雌性），均購自西安交大醫學院試驗動物中心，使用許可證號SYXK（陝）2009-004）。給藥前後，自由飲水，室溫20℃～25℃，實驗室相對溼度50%～70%。試驗時，控制室溫：20～22℃，相對溼度：60%～70%。試劑盒：TNF-α購自上海西唐生物科技有限公司；NAGase購自南京建成生物工程研究所。實施例8本發明的中藥組合物的抗炎作用本實施例考察了實施例2製備的中藥組合物對二甲苯所致小鼠耳廓腫脹的抗炎作用。將受試動物雌性健康小鼠66隻，按體重隨機分為6組，即：空白對照組（生理鹽水0.2ml/10g）；實施例2中藥組合物低、中、高劑量組（1、2、3g/kg）；陽性對照組Ⅰ和Ⅱ（分別灌胃陽性對照藥物Ⅰ和Ⅱ，1.0g/kg）。給藥方法及處理：按上述劑量對受試動物灌胃給藥，連續給藥7天，每天1次，體積均為20ml/kg；末次給藥後1小時，受試動物用乙醚麻醉，在右耳的前後兩面塗布致炎劑二甲苯，每隻小鼠0.02ml，左耳不作任何處理。4小時後，將動物處死，剪下雙耳用8mm直徑打孔器分別在同一部位打下圓耳片，電子天平稱重。腫脹度計算公式：腫脹度=右耳片重量-左耳片重量表1對二甲苯所致小鼠耳廓腫脹的影響結果（x±SD）註：*代表與空白對照組比較，差異顯著，p＜0.05；b代表與陽性對照組Ⅰ比較，差異顯著，p＜0.05。由表1結果可見，實施例2製備的中藥組合物的低、中、高劑量對小鼠耳廓腫脹與生理鹽水相比較具有顯著差異性(p<0.05)。實施例2製備的中藥組合物的低劑量與陽性藥對照組I和II的療效相當，中、高劑量組的對二甲苯所致小鼠耳廓腫脹的抑制作用明顯強於陽性對照組I和II（p<0.05）。實驗結果表明：本發明的中藥組合物具有顯著的抗炎作用，且強於乳癖舒膠囊和陽性藥對照藥II。實施例9本發明的中藥組合物的抗菌作用本實施例考察了實施例2製備的中藥組合物對細菌所致小鼠乳腺炎的治療作用。將45隻分娩後哺乳期第10天的小鼠隨機分成5組，每組9隻。第一組為模型組，前5天不作任何處理，第6天每隻小鼠第四對乳腺注射0.05ml濃度為106CFU·ml-1細菌懸液；第二組為治療組，每隻小鼠服用實施例2製備的中藥組合物，每日2次，每次0.3ml/10g，灌胃處理，連續給藥5天，第6天每隻小鼠第四對乳腺注射0.05ml濃度為106CFU·ml-1細菌懸液。第三組為陽性對照組Ⅰ，每隻小鼠服用陽性對照藥物Ⅰ，每日2次，每次0.3ml/10g，灌胃處理，連續給藥5天，第6天每隻小鼠第四對乳腺注射0.05ml濃度為106CFU·ml-1細菌懸液。第四組為陽性對照組II，每隻小鼠服用陽性對照藥物II，每日2次，每次0.3ml/10g，灌胃處理，連續給藥5天，第6天每隻小鼠第四對乳腺注射0.05ml濃度為106CFU·ml-1細菌懸液。第五組為空白對照組，不做任何處理。乳腺注射細菌懸液後12小時，按照下述標準肉眼觀測療效。有效：乳區紅、腫、熱明顯消失，乳汁肉眼觀察基本正常；其中治癒標準為乳區紅、腫、熱、痛消失，乳汁肉眼觀察正常。無效：乳區紅、腫、熱、痛仍無明顯減輕，乳汁仍清稀；或者動物死亡。隨後小鼠眼眶放血處死，血液靜置2h後2500r·min-1離心20min，分離血清，用試劑盒測定TNF-α含量和NAGase活力。打開腹腔，分離第四對乳腺組織，將左側的乳腺用10%中性福馬林固定，用於病理切片；將右側乳腺稱重，按1:9（W/V）加入生理鹽水，冰浴勻漿，無菌取部分10%勻漿液做細菌計數，另取部分勻漿液2500r·min-1離心40min，上清液用生理鹽水稀釋成1%勻漿液，用試劑盒測定TNF-α含量和NAGase活力。表2各組小鼠治癒率、有效率、無效率和死亡率（%）註：**代表與模型組比較，差異極顯著，p＜0.01；b代表與陽性對照組Ⅰ和Ⅱ比較，顯著差異，p＜0.05。由表2可以看出，治療組有效率為89%，治癒率為78%，與模型組相較具有極顯著的差異性，與陽性對照組Ⅰ和Ⅱ比較具有顯著差異性。表3乳腺組織和血清中TNF-α含量（x±SD）註：與空白對照組小鼠相比，**代表差異極顯著，p＜0.01；與模型組小鼠相比，b代表差異極顯著，p＜0.01。由表3結果可見，模型組與空白對照組相比較，小鼠乳腺組織中的TNF-α水平顯著提高（p＜0.01)，說明乳腺組織細菌感染引起感染的乳腺組織中TNF-α水平顯著升高，而血清中的TNF-α水平略有升高。治療組與模型組比較，乳腺組織中的TNF-α水平明顯降低（p＜0.01)，血清中的TNF-α水平略有降低，接近空白對照組。治療組與陽性對照組Ⅰ和Ⅱ降低乳腺組織中TNF-α水平的效果相當。可見本發明的中藥組合物可以有效逆轉因細菌感染引起的TNF-α水平的改變，從而可以抑制感染的乳腺組織的炎症反應，減少滲出。表4乳腺組織和血清中NAGase活力（x±SD）註：與對照組小鼠相比，**代表差異極顯著，p＜0.01；與陽性對照組Ⅰ和Ⅱ相比，a代表顯著差異，p＜0.05；與模型組小鼠相比，b代表差異極顯著，p＜0.01。由表4結果可見，模型組與空白對照組相比較，小鼠乳腺組織和血清中的NAGase活力都具有極顯著差異性（p＜0.01），說明乳腺組織細菌感染引起感染的乳腺組織中NAGase活力的顯著升高，而血清中的NAGase活力降低。治療組與模型組比較，乳腺組織中的NAGase活力明顯降低（p＜0.01），血清中的NAGase活力明顯升高（p＜0.01）。治療組降低乳腺組織中NAGase活力的效果與陽性對照組Ⅰ和Ⅱ相當，升高血清中NAGase活力的效果明顯強於陽性對照組Ⅰ和Ⅱ（p＜0.05）。可見本發明的中藥組合物可以有效逆轉因細菌感染引起的NAGase活力的改變。綜合表2～4結果可見，本發明所述的中藥組合物可有效降低因細菌感染引起的小鼠乳腺組織中的NAGase活力和TNF-α水平，對於乳腺組織中的炎症反應具有較好的治療效果；且療效與乳癖舒膠囊和陽性對照藥II相當、甚至更好。實施例10本發明的中藥組合物的對微循環的影響本實驗考察了實施例2製備的中藥組合物對小鼠耳廓微循環的影響作用。取小鼠70隻，隨機分成7組。即：空白對照組（生理鹽水0.2ml/10g）；實施例2中藥組合物低、中、高劑量組（0.58、1.15、2.34g/kg）；陽性對照組Ⅰ（灌胃陽性對照藥物Ⅰ，0.6g/kg）；陽性對照組II（灌胃陽性對照藥物II，0.6g/kg）。給藥方法及處理：按上述劑量對受試動物灌胃給藥，連續給藥3天，每天1次，體積均為20ml/kg；末次給藥後30分鐘，受試動物用戊巴比妥鈉40mg/kg靜脈滴注麻醉，置於顯微鏡下觀察耳廓固定部位的動-靜脈微循環。以視野內毛細血管網交叉點數、血液流速、流態作為觀察指標。血液流速、流態參照衛生部《中藥新藥藥理藥效學研究指南》的有關項下的分級標準實施，結果見表5。表5小鼠耳廓微循環的結果（x±SD）註：與空白對照組和陽性對照組Ⅰ和Ⅱ小鼠相比，*代表顯著差異，p＜0.05。結果顯示，實施例2製備的中藥組合物中、高劑量可顯著增加小鼠毛細血管網點的開放數、改善血流速度；且上述作用強於和陽性對照藥II。因此，提示本發明所述中藥組合物具有明顯的活血化瘀作用，可以有效地緩解乳腺炎引起的乳房脹痛。實施例11本發明的中藥組合物的動物急性毒性試驗本實施例通過小鼠口服給藥MTD的測定，考察了實施例2製備的中藥組合物對小鼠的急性毒性反應和死亡情況。取小鼠27隻，每組9隻，分3組，即高、中、低3個劑量組（0.8、0.4、0.2ml/15g）灌胃給藥3次/日，預測藥物LD50範圍。結果顯示，高劑量組測不出LD50，故將藥物灌胃給藥LD50的測定改做最大體積下之最大弄點-最大耐受量(MTD)的測定。取小鼠27隻，空腹12小時後，以預測選定的0.8ml/15g計量逐只灌胃給藥給受試動物3次/日，連續觀察7天。在灌胃給受試品24小時，小鼠自發性活動下降，攝食、攝水減少；第二天自發性活動逐漸趨於正常，大、小便未見異常，小鼠活動、攝食量、體重增長、糞便等均正常，觀察期滿後受試小鼠全部存活。觀察期滿後處死全部受試小鼠肉眼屍檢，發現各重要臟器，如心、肝、脾、肺、腎、卵巢、腸、胃等無明顯病理形態改變。藥物灌胃給藥的最大給藥量試驗結果表明：27隻小鼠給藥後均無明顯的毒性反應，一周內亦無死亡。給小鼠灌胃給藥藥物後測得最大耐受量為28.6g/kg·d，如按臨床成人口服劑量5.25g/60kg計算，折算成小鼠的劑量為0.6819g/kg，則該藥的小鼠一日灌胃最大耐受量為臨床成人一日口服量的42倍[（28.6g/kg）÷（0.6819g/kg）≈42]。說明本發明所述中藥組合物的安全性好。總之，與現有技術比較，本發明所述的中藥組合物，組方精簡，但具有顯著的抗炎、抗菌、活血的作用，對乳腺炎、乳房脹痛具有很好的療效，而且安全性較好，製備方法更簡單。以上對本發明具體實施方式的描述並不限制本發明，本領域技術人員可以根據本發明作出各種改變或變形，只要不脫離本發明的精神，均應屬於本發明所附權利要求的範圍。