帶瓣支架、帶瓣支架形成用基材以及帶瓣支架的生產方法

2023-09-23 16:58:00

專利名稱：帶瓣支架、帶瓣支架形成用基材以及帶瓣支架的生產方法
技術領域：
本發明涉及留置於血管內並對上述血管付與瓣功能的帶瓣支架，並且涉及用於形成帶瓣支架的帶瓣支架形成用基材以及帶瓣支架的生產方法。
背景技術：
利用人工材料、細胞使因疾病、事故而失去的細胞、組織、器官再次復甦的再生醫療的研究數量眾多。通常，眾所周知，身體具有自我防禦功能，當刺等異物侵入到體內的淺層位置時欲將刺等向體外擠出，而當異物侵入到體內的深層位置時纖維芽細胞會在刺等周圍聚集，從而形成主要包括纖維芽細胞和膠原蛋白的結締組織的被膜來覆蓋異物，由此在體內將異物隔離。並報告有多種通過利用上述這樣的後者的自我防禦反應而在生物體內形成使用了生物細胞的管狀的生物體源性組織的方法(參照專利文獻I 3)。另外，在專利文獻4中，公開了一種支架，例如通過結締組織層而將具有生物相容性、由金屬製成、形成為網眼狀且形成為管狀的支架主體的整體覆蓋，並且與該結締組織層一體地形成人工瓣。該支架被在生物體內所形成的結締組織膜覆蓋，該組織膜富含膠原蛋白等基質，因此能夠迅速地對血管內皮進行組織化重建。專利文獻1:日本特開2007-312821號公報專利文獻2:日本特開2008-237896號公報專利文獻3:日本特開2010-094476號公報專利文獻4:日本特開2007-037763號公報(權利要求1、0029段、0037 0039段)然而，在血管的局部，例如像主動脈的主動脈竇(Valsalva，竇)那樣的部位，存在血管壁朝徑向外側鼓出的膨大部，在其血流方向上遊側的內部，朝徑向內側突出的多個瓣葉在血流方向上開閉。該膨大部在瓣打開時成為血液的釋放通路，在瓣關閉時作為血液的貯存部位而發揮功能，從而發揮使瓣容易開閉並且防止血液逆流的作用。由於需求設置於這樣的血管的膨大部的人工瓣，因而考慮在膨大部留置專利文獻4中的支架來實現瓣功能。然而，從主動脈的主動脈竇分支出對心臟產生影響的冠狀動脈，若將專利文獻4中的支架作為主動脈瓣而留置於主動脈竇，則存在覆蓋支架整體的結締組織層阻塞冠狀動脈而引起心肌梗塞的擔憂。另外，對於專利文獻4中的支架而言，雖然在被結締組織膜覆蓋的部分能夠迅速地使血管內皮進行組織化重建，但根據情況的不同而存在如下擔憂，即，覆蓋支架主體的結締組織膜將支架留置部的血管組織覆蓋，從而提高了血管的血栓性而延遲治癒。

發明內容
本發明的目的在於提供能夠實現瓣功能卻不阻塞分支的血管，並且無需儘量覆蓋支架留置部的血管組 織便能夠實現瓣功能的帶瓣支架、帶瓣支架形成用基材以及帶瓣支架的生產方法。
為了實現上述目的，本發明所涉及的帶瓣支架留置於血管內並對上述血管付與瓣功能，該帶瓣支架具備:筒狀的支架主體；以及瓣葉,其由從該支架主體朝徑向內側突出並使血管能夠在血流方向上開閉的結締組織構成，使帶瓣支架的支架主體在徑向上內外連通。根據上述結構，由於使支架主體在徑向上內外連通，因此即使在將支架留置於從冠狀動脈所分支的主動脈的主動脈竇等的情況下，也能夠設置例如作為主動脈瓣的人工瓣而付與瓣功能而不會被支架阻塞該分支血管。並且，與支架主體在徑向上內外連通的情況相對應地，能夠使支架所覆蓋的血管的面積儘量縮小，進而能夠將支架留置部的血管組織大致保持原樣不變地保留，因此能夠在主動脈、肺動脈設置人工瓣來減少血栓性並加快治癒。另外，作為支架主體，能夠舉例示出網眼狀的金屬部件。根據該結構，支架能夠獲得足夠的強度，並能夠儘量縮小阻礙支架主體的內外連通的面積，並且，能夠容易地對支架主體進行擴徑而設定為所需的直徑。此外，只要支架主體能夠在徑向上內外連通即可，而並不局限於網眼狀的金屬部件，可以是具有連通孔的合成樹脂制的筒體等任意部件。另外，可以將上述支架主體留置於血管中的血管壁朝徑向外側鼓出的膨大部，並將該支架主體的長度設定為能夠在血流方向上騎跨膨大部並被保持在兩側的長度。根據該結構，能夠在騎跨血管的膨大部的兩側保持支架，因此能夠在膨大部的血管壁與支架之間空出間隙，進而能夠將直線形的支架留置於膨大部。在瓣關閉時，該支架內的血液從支架的筒壁的寬廣範圍通過，並暫時流入到膨大部的血管壁與支架之間的間隙，然後從該間隙流至分支血管，因此能夠順暢地朝分支血管輸送血液。另外，也可以沿支架主體的周向排列設置多片瓣葉，並使該多片瓣葉在基端部形成為一體。根據該結構，沿周向排列多片瓣葉並且使該瓣葉在基端部形成為一體而構成人工瓣，因此能夠形成為與由3葉瓣構成的主動脈瓣、肺動脈瓣大致相同的結構。另外，也可以利用結締組織而形成覆蓋支架主體並與血管壁接觸的接觸部，以沿支架主體的周向隔開間隔並在血流方向上連續的方式形成多個該接觸部，並使支架主體在多個接觸部之間露出。根據該結構，利用結締組織形成接觸部，因此能夠阻止支架主體作為異物而與血管壁直接接觸的情況，並且，使支架主體在多個接觸部之間露出，因此能夠在該支架主體的露出部分使內外充分連通。此外，還能夠採用不利用結締組織形成接觸部而在支架主體僅設置瓣葉的構造。在該情況下，支架主體例如也可以由不鏽鋼、鈦、鉭、鋁、鎢、鎳鈦合金、鈷鉻合金、鈦鋁釩合金等具有生物相容性的金屬或具有生物體內分解性的鎂合金、聚乳酸等水解性高分子構成。另外，接觸部也可以形成為其在支架主體的周向上相對於多片瓣葉間的邊界被定位。根據該結構，能夠使瓣葉的兩側部與接觸部連續，從而能夠使瓣葉通過基端部以及兩側部這3個部位而與支架主體牢固地形成為一體。並且，能夠使連通支架內外的露出部與瓣葉的周向上的位置對應，因此能夠形成為同瓣葉與分支血管的周向上的位置對應的主動脈瓣、肺動脈瓣大致相同的結構。另外，本發明提供一種帶瓣支架形成用基材，其用於通過將其置於存在生物體組織材料的環境下而在其表 面形成膜狀的組織體從而形成帶瓣支架，該帶瓣支架具有從支架主體朝徑向內側突出的瓣葉，該帶瓣支架形成用基材的特徵在於，具備:柱狀的基材主體；多個凹部,它們形成於該基材主體的外周面；內罩,其覆蓋該凹部而構成形成上述瓣葉的瓣葉形成空間；以及外罩，其配置成在其與該內罩的外表面側之間夾設有支架主體。根據上述結構，利用內罩覆蓋基材主體的凹部來構成瓣葉形成空間，因此當在基材的表面形成膜狀的組織體時，能夠使該組織體侵入瓣葉形成空間而形成瓣葉，並且，因為在各瓣葉形成部形成各個瓣葉，所以能夠無需瓣葉的切斷作業。進而，因為將外罩配置成在其與內罩的外表面側之間夾設有支架主體，所以能夠阻止在支架主體中的被內罩與外罩夾著的部位形成組織體的情況，從而能夠形成使內外連通的露出部分，能夠使內罩兼作瓣葉以及露出部分的形成用部件。此外，只要使瓣葉在組織體侵入到瓣葉形成空間的部位與支架主體形成為一體即可。此處，「生物體組織材料」是指形成期望的生物體來源組織所需的物質，例如能夠舉出纖維芽細胞、平滑肌細胞、內皮細胞、幹細胞、ES細胞、IPS細胞等動物細胞、各種蛋白質類(膠原蛋白、彈性蛋白)、透明質酸等糖類、其它細胞生長因子、細胞因子等存在於生物體內的各種生理活性物質。該「生物體組織材料」包括來源於人、狗、牛、豬、山羊、綿羊等哺乳類動物、鳥類、魚類、其它動物的材料或者與此等同的人工材料。另外，「存在生物體組織材料的環境下」表示在動物(人、狗、牛、豬、山羊、綿羊等哺乳類動物、鳥類、魚類、其它動物)的生物體內(例如，埋入到四肢部、腰部、背部或者腹部等的皮下或腹腔內)或者動物的生物體外含有生物體組織材料的人工環境內。另外，在採用埋入於動物的方法的情況下，優選以低侵襲的方法進行埋入和處於尊重愛護動物的精神的角度而在充分麻醉的狀態下進行最小限度的切開手術。另外，也可以在內罩及外罩形成敞開部，該敞開部使基材主體的外周面中的多個凹部間的邊界部經由支架主體而露出。根據該結構，在內罩及外罩形成有敞開部，因此在基材主體的凹部間的邊界部表面形成覆蓋支架主體的組織體來作為與血管壁接觸的接觸部，並且能夠使瓣葉的兩側部與該接觸部連續，能夠通過基端部以及兩側部這三個部位使瓣葉與支架主體牢固地形成為一體。並且，因為利用內罩以及外罩覆蓋基材主體的凹部，所以能夠利用內罩及外罩夾住支架主體而形成露出部分，使支架主體的露出部分與瓣葉的周向上的位置對應，由此能夠形成為與主動脈瓣、肺動脈瓣大致相同的結構。另外，也可以在帶瓣支架形成用基材設置定位部，該定位部在周向上對基材主體、內罩以及外罩進行相互定位。根據該結構，能夠對基材主體、內罩以及外罩進行定位，因此能夠阻止它們的錯位，進而能夠可靠地形成瓣葉以及支架主體的露出部分。另外，本發明提供一種帶瓣支架的生產方法，其特徵在於，由組裝工序、設置工序、形成工序、取出工序、以及分離工序構成，其中，在上述組裝工序中，通過將支架主體組裝入上述帶瓣支架形成用基材的內罩以及外罩之間來組裝上述帶瓣支架形成用基材，在上述設置工序中，將上述帶瓣支架形成用基材置於存在生物體組織材料的環境下，在上述形成工序中，在上述帶瓣支架形成用基材的周圍形成膜狀的組織體，在上述取出工序中，從上述環境下取出被組織體覆蓋的上述帶瓣支架形成用基材，在上述分離工序中，從上述帶瓣支架形成用基材將包括上述瓣葉的組織體以及上述支架主體一體地剝離並作為帶瓣支架而取出，在上述分離工序中， 在除去帶瓣支架形成用基材的兩端部以及外罩的表面的組織體並卸下外罩後，沿中心軸方向分解上述基材主體和內罩，並將它們從帶瓣支架的內腔取出。此夕卜，在本發明中，對移植對象者採用自體移植、同種移植、異種移植中任意方法均可，但從避免排斥反應的觀點出發而儘量優選自體移植或同種移植。另外，在異種移植的情況下，為了避免排斥反應而優選實施公知的脫細胞化處理等免疫源除去處理。另外，本發明提供一種帶瓣支架形成用基材，其用於通過將其置於存在生物體組織材料的環境下而在其表面形成膜狀的組織體從而形成朝內的帶瓣支架，該朝內的帶瓣支架呈將具有從支架主體朝徑向內側突出的瓣葉的帶瓣支架的內外翻轉後的形狀，上述帶瓣支架形成用基材的特徵在於，具備:柱狀的基材主體；和基材罩，其配置成在其與該基材主體的外周側之間夾設有支架主體。根據上述結構，因為將基材罩配置成在其與基材主體的外周側之間夾設支架主體，所以在基材的表面形成有膜狀的組織體，由此能夠在比支架主體更靠外側的基材罩的外表面形成瓣葉。由此，能夠形成在支架主體的外周側具有瓣葉的朝內的帶瓣支架而不利用組織體覆蓋支架主體，從而能夠通過將該朝內的帶瓣支架的內外翻轉來獲得帶瓣支架。並且，在形成朝內的帶瓣支架時，在配置於外周側的基材罩的外表面形成瓣葉，因此無需通過使組織體侵入狹窄的空間深處來形成瓣葉，能夠形成較薄的瓣葉，並且能夠在短時間內可靠地形成瓣葉。此外,只要使瓣葉經由形成於基材主體從基材罩露出的部位的組織體、或者稍微侵入到基材罩與基材主體之間的間隙的組織體而與支架主體形成為一體即可。另外，也可以在基材罩形成敞開部，該敞開部使基材主體的外周面經由支架主體而露出。根據該結構，因為在基材罩形成敞開部，所以在基材主體的表面形成覆蓋支架主體的一部分的組織體，並能夠經由該組織體而使瓣葉與支架主體形成為一體。並且，也可以在基材主體的外周面形成用於使結締組織侵入的侵入槽，並以使該侵入槽與敞開部的位置對應的方式配置基材罩。根據該結構，因為形成為組織體侵入到侵入槽而從內外覆蓋支架主體的一部分,所以能夠經由該組織體而使瓣葉與支架主體更牢固地形成為一體。另外，也可以在基材罩形成通過使外表面側鼓出而成的鼓出部。根據該結構，能夠使瓣葉膨脹而形成為足夠的大小，以便能夠更可靠地阻止血液等的逆流。並且，通過在基材罩形成鼓出部，能夠使形成於基材罩的表面的組織體形成為較薄且具有足夠的彈性模量的組織體。另外，本發明提供一種帶瓣支架的生產方法，其特徵在於，具備:組裝工序，在該工序中，通過將支架主體組裝入上述帶瓣支架形成用基材的基材主體以及基材罩之間而組裝成該帶瓣支架形成用基材；設置工序，在該工序中，將上述帶瓣支架形成用基材置於存在生物體組織材料的環境下；形成工序，在該工序中，在上述帶瓣支架形成用基材的周圍形成膜狀的組織體；取出工序，在該工序中，從上述環境下取出被組織體覆蓋後的上述帶瓣支架形成用基材；以及分離工序，在該工序中，從上述帶瓣支架形成用基材將包括上述瓣葉的組織體以及上述支架主體一體地剝離並作為上述朝內的帶瓣支架而取出，在上述分離工序中，在除去帶瓣支架形成用基材的兩端部的組織體後，沿中心軸方向分解上述基材主體和基材罩，將基材罩從瓣葉與支架主體之間取出，並且將基材主體從朝內的帶瓣支架的內腔取出，在上述分離工序之後還設有翻轉工序， 在該翻轉工序中，將上述朝內的帶瓣支架的內外翻轉而形成帶瓣支架。
如上所述，根據本發明，因為使支架主體在徑向上內外連通，所以能夠對主動脈竇等付與瓣功能而不阻塞冠狀動脈等分支血管。並且，通過使支架主體連通，能夠儘量縮小血管中的被支架覆蓋的面積，從而能夠將支架留置部的血管組織大致保持原樣不變地保留，因此能夠對主動脈、肺動脈付與瓣功能，並能夠降低血栓性而加快治癒。


圖1是本發明所涉及的帶瓣支架的立體圖。圖2是帶瓣支架的俯視圖。圖3是圖2的A-A剖視圖，示出了瓣打開的狀態。圖4是圖2的A-A剖視圖，示出了瓣關閉的狀態。圖5是支架主體的立體圖。圖6是留置於血管的膨大部的帶瓣支架的縱剖視圖。圖7是圖6的B-B剖視圖。圖8是圖6的C-C剖視圖。圖9是帶瓣支架形成用基材的立體圖(第一實施方式)。圖10是帶瓣支架形成用基材的縱剖視圖(第一實施方式)。圖11是基材主體的立體圖(第一實施方式)。圖12是內罩的立體圖(第一實施方式)。圖13是外罩的立體圖(第一實施方式)。圖14是對組裝帶瓣支架形成用基材的次序進行說明的圖(第一實施方式)。圖15是對形成帶瓣支架的次序進行說明的圖(第一實施方式)。圖16是帶瓣支架形成用基材的立體圖(第二實施方式)。圖17是基材主體的立體圖(第二實施方式)。圖18是基材罩的立體圖(第二實施方式)。圖19是對形成帶瓣支架的次序進行說明的照片(第二實施方式)。圖20是帶瓣支架形成用基材的立體圖(第三實施方式)。圖21是基材主體的立體圖(第三實施方式)。圖22是基材罩的立體圖(第三實施方式)。圖23是帶瓣支架形成用基材的立體圖(第四實施方式)。圖24是基材主體的立體圖(第四實施方式)。圖25是基材罩的立體圖(第四實施方式)。圖26是組織體的截面照片(鼓出高度為0mm)。圖27是組織體的截面照片(鼓出高度為2mm)。圖28是組織體的截面照片(鼓出高度為3mm)。圖29是帶瓣支架形成用基材的立體圖(第五實施方式)。圖30是基材主體的立體圖(第五實施方式)。圖31是基材罩的立體圖 (第五實施方式)。
具體實施方式
以下，結合附圖對本發明所涉及的帶瓣支架、帶瓣支架形成用基材以及帶瓣支架的生產方法的第一實施方式 第五實施方式進行說明。(第一實施方式)如圖1 圖8所示，帶瓣支架I例如是用於留置於主動脈的主動脈竇等的、血管壁朝徑向外側鼓出的血管2的膨大部3的內部而使血管2具有瓣功能的結構，該帶瓣支架I具備:筒狀的支架主體4 ;瓣葉5，其由從支架主體4向徑向內側突出而使血管2能夠在血流方向上開閉的結締組織構成；以及接觸部6，其由覆蓋支架主體4並與血管壁接觸的結締組織構成。支架主體4是例如具有將細金屬絲配置成斜格子狀的形狀的網眼狀的金屬部件，通過多個接觸部6之間的露出部分7而使徑向內外連通，並且其長度被設定為能夠在血流方向上騎跨膨大部3而被保持在兩側的長度。優選具有生物相容性的金屬作為構成支架主體4的金屬，能夠舉例示出不鏽鋼、鈦、鉭、鋁、鎢、鎳鈦合金、鈷鉻合金、鈦鋁釩合金等，此外，還能夠採用具有生物體內分解性的鎂合金、聚乳酸等水解性高分子。如圖6 圖8所示，支架主體4通過露出部分7而使內外連通，由此不會阻塞從主動脈竇分支的冠狀動脈等分支血管8，能夠留置於膨大部3，且形成為覆蓋血管2的血管壁的面積極小。另外，支架主體4在血流方向上騎跨膨大部3，由此在膨大部3的血管壁與帶瓣支架I之間空出間隙9，在瓣閉合時，血液暫時從露出部分7的寬廣的範圍朝間隙9流出，然後流入到分支血管8。由此，能夠使帶瓣支架I的內部的血液順暢地流至分支血管8，並且能夠無需露出部分7相對於分支血管8的準確的對位。多片瓣葉5在支架主體4的周向上排列設置，並在徑向內外方向上進行往返運動，由此例如作為具有3片瓣葉5並在血流方向上使主動脈開閉的主動脈瓣而發揮功能。多片瓣葉5在基端部形成為一體而構成環狀的瓣葉基端部10，該瓣葉基端部10形成為將支架主體4的一端附近覆蓋。進而，各瓣葉5的兩側部經由連接部6而固定於支架主體4，多片瓣葉5各自在基端部以及兩側部這3處部位而與支架主體4形成為一體。此外，在圖2中，雙點劃線是示出瓣葉5閉合後的狀態的假想線。接觸部6在血流方向上從支架主體4的一端附近的瓣葉基端部10連續地形成到支架主體4的另一端附近。多個該接觸部6形成為在支架主體4的周向上隔開間隔並且使其在支架主體4的周向上相對於多片瓣葉5之間的邊界被定位，瓣葉5的兩側部與各接觸部6連續。將多個接觸部6之間設為通過使支架主體4露出而使得內外連通的露出部分7。接下來，對用於形成如上所述的帶瓣支架I的帶瓣支架形成用基材11進行說明。如圖9 圖13所示，帶瓣支架形成用基材11用於通過將其置於存在生物體組織材料的環境下而在其表面形成膜狀的組織體進而形成帶瓣支架1，該帶瓣支架形成用基材11具備:柱狀的基材主體12 ;多個凹部13，該多個凹部13形成於基材主體12的外周面；內罩15，該內罩15通過將凹部13覆蓋而構成瓣葉形成空間14，瓣葉5形成於該瓣葉形成空間14 ;以及外罩16,該外罩16配置成在其與內罩15的外表面側之間夾裝支架主體4。基材主體12包括:在周面上形成有多個凹部13的筒部18 ；以及直徑大於筒部18的圓盤狀的凸緣17，將凸緣17設置於筒部18的一端，從而使得基材主體12整體形成為柱狀。在筒部18的前端形成有小徑部18a以及多個突起19，通過使小徑部18a以及突起19與內罩15的凸緣20卡合而安裝內罩15。 在凸緣17形成有用於在裝卸內罩15時從筒部18的內側釋放空氣或者向筒部18的內側釋放空氣的空氣孔21。優選地，基材主體12的材料為樹脂，該樹脂具有在埋入到生物體時不會大幅變形的強度(硬度)，具有化學上的穩定性，對於滅菌等的負載具有耐性，且不含有或者含有少量刺激生物體的溶出物，例如能夠舉出矽樹脂、丙烯樹脂等，但並不限定於此。此外，由於是根據筒部18的外徑來決定帶瓣支架I的粗細，因此能夠根據目標粗細來改變其直徑。凹部13被設定為具有使包含其底面的圓筒面的直徑略微大於小徑部18a的深度，並在周向上隔著筒部18中的大致三角形形狀的邊界部22而遍及除小徑部18a之外的全長地形成於多個位置。在凹部13中的凸緣17的附近形成有錐形部23，在形成瓣葉5時使結締組織易於侵入到瓣葉形成空間14。內罩15例如由丙烯樹脂製成，並包括:多片大致半橢圓形的罩片24 ;以及直徑與基材主體12的筒部18大致相同的凸緣20，罩片24從凸緣20的周緣部向一端側突出。罩片24將基材主體12的凹部13中的除周緣部之外的部位覆蓋而構成瓣葉形成空間14，並且在錐形部23的附近形成供結締組織向瓣葉形成空間14侵入的侵入口。瓣葉形成空間14的前端面由成為凸緣20的一個面且是周緣部的部位構成，在成為該凸緣20的一個面且是周緣部的部位形成有槽25，該槽25形成為瓣葉5的前端形狀。在彼此相鄰的罩片24之間形成有使基材主體12的邊界部22露出的敞開部26，邊界部22以及罩片24的外表面設定成包含於共通的圓筒面。在凸緣20的一個面的中央形成有:與基材主體12的筒部18的小徑部18a嵌合的嵌合凹部27 ;以及與突起19嵌合的嵌合孔28。其中，小徑部18a以及嵌合凹部27構成相對於基材主體12在徑向上對內罩15進行定位的徑向定位部。另外，突起19以及嵌合孔28構成相對於基材主體12在周向上對內罩15進行定位的周向定位部。在凸緣20的另一個面的中央突出形成有嵌合軸29，並且在嵌合軸29的基端部周圍形成有多個突起30，通過使嵌合軸29及突起30與外罩16卡合而將外罩16安裝於內罩15。外罩16例如由丙烯樹脂製成，並包括:多個大致半橢圓形的罩片31 ;筒部32，該筒部32的直徑與基材主體12的凸緣17大致相同，且將內罩15的凸緣20的外周側覆蓋；以及凸緣33，該凸緣33的直徑與基材主體12的凸緣17大致相同。該外罩16的筒部32從凸緣33的周緣部向一端側突出，並且，罩片31從筒部32的一端突出。罩片31形成為與內罩15的罩片24大致相同的形狀，在其與罩片24的外表面之間夾裝有支架4，且將罩片24的外表面覆蓋。該罩片31阻止結締組織侵入其與內罩15的罩片24之間，在支架4中的夾設在兩罩片24、31之間的部位形成有露出部分7。在彼此相鄰的罩片31之間形成有使基材主體12的邊界部22露出的敞開部34。內罩15以及外罩16的敞開部26、34使基材主體12的邊界部22經由支架主體4而露出，並使結締組織侵入邊界部22的外表面側，從而形成帶瓣支架I的接觸部6。在凸緣33的中央形成有與內罩15的嵌合軸29嵌合的嵌合孔35，在嵌合孔35的周圍形成有與內罩15的突起30嵌合的嵌合孔36。其中，嵌合軸29以及嵌合孔35構成相對於內罩15在徑向上對外罩16進行定位的徑向定位部。另外，突起30以及嵌合孔36構成相對於內罩15在周向上對外罩16進行定位的周向定位部。接下來， 對使用如上所述的帶瓣支架形成用基材11來生產帶瓣支架I的方法進行說明。該生產方法包括如下工序:「組裝工序」，在該工序中，通過將支架主體4組裝入該內罩15與外罩16之間而組裝成帶瓣支架形成用基材11 ;「設置工序」，在該工序中，將帶瓣支架形成用基材11置於存在生物體組織材料的環境下；「形成工序」，在該工序中，在帶瓣支架形成用基材11的周圍形成膜狀的組織體37 ;「取出工序」，在該工序中，從上述環境下取出被組織體37覆蓋的帶瓣支架形成用基材11 ;以及「分離工序」，在該工序中，從帶瓣支架形成用基材11將包括瓣葉5的組織體37以及支架主體4 一體地剝離並作為帶瓣支架I而取出。(組裝工序)沿中心軸方向將內罩15蓋到基材主體12，並使基材主體12的前端的小徑部18a與內罩15的嵌合凹部27嵌合，使基材主體12的突起19與內罩15的嵌合孔28嵌合，由此將內罩15安裝於基材主體12 (圖14 (a)、圖14 (b))。由此,相對於基材主體12在徑向上及周向上對內罩15進行定位，並利用內罩15的罩片24而將基材主體12的凹部13覆蓋，從而構成瓣葉形成空間14。接下來，將支架主體4配置於內罩15的外側(圖14 (c))，進而，使外罩16蓋到該支架主體4的外側，並使內罩15的嵌合軸29與外罩16的嵌合孔35嵌合,使內罩15的突起30與外罩16的嵌合孔36嵌合，從而將外罩16安裝於內罩15 (圖14 (d))。由此,相對於內罩15在徑向上及周向上對外罩16進行定位,利用外罩16的罩片31而將內罩15的罩片24覆蓋，兩罩片24、31夾著支架主體4，並且內罩15的敞開部26以及外罩16的敞開部34經由支架主體4而使基材主體12的邊界部22露出。(設置工序)將帶瓣支架形成用基材11置於存在生物體組織材料的環境下(圖15(a))。對於存在生物體組織材料的環境而言，能夠舉出動物的生物體內(例如，埋入皮下、腹腔內)、或者動物的生物體外的懸浮有生物體組織材料的溶液中等人工環境內。作為生物體組織材料，能夠使用源自人、狗、牛、豬、山羊、兔、綿羊等其它哺乳類動物的材料、源自鳥類、魚類、其它動物的材料或者人工材料。在將帶瓣支架形成用基材11埋入到動物中的情況下，在充分麻醉的狀態下進行最小限度的切開手術，並在埋入動作結束後縫合傷口。作為帶瓣支架形成用基材11的埋入部位，例如優選具有可容納帶瓣支架形成用基材11的容積的腹腔內、或者四肢部、腎部或者背部、腹部等的皮下。另外，對於埋入方法而言，優選以低侵襲的方法進行埋入以及出於尊重愛護動物的精神的角度而在充分麻醉的狀態下進行最小限度的切開手術。另外，當將帶瓣人工血管形成用基材I置於存在生物體組織材料的環境下時，只要各種培養條件齊備並在清潔的環境下按照公知的方法進行細胞培養即可。(形成工序)在設置工序之後，歷經規定的時間而在帶瓣支架形成用基材11的周圍形成膜狀的組織體37 (圖15 (b))。組織體37由纖維芽細胞和膠原蛋白等細胞外基質構成。組織體37的一部分從內罩15的罩片24的前端與凹部13的錐形部23之間的侵入口侵入到瓣葉形成空間14而構成瓣葉5，該瓣葉5經由接觸部6以及形成於侵入口的瓣葉基端部10而與支架主體4形成為一體。 另外，組織體37的另一部分將從內罩15以及外罩16的敞開部26、34露出的邊界部22覆蓋而構成與支架主體4形成為一體的接觸部6，該接觸部6和瓣葉5的兩側緣部通過罩片24以及凹部13的兩側部之間並連續。(取出工序)在歷經規定時間的形成工序而充分形成組織體37之後，進行從存在生物體組織材料的環境下取出帶瓣支架形成用基材11的取出工序。從存在生物體組織材料的環境下取出的帶瓣支架形成用基材11整體被基於生物體組織的膜覆蓋。但是，組織體37並未侵入到內罩15以及外罩16的罩片24、31之間，在支架主體4中的被罩片24、31夾著的部位形成有露出部分7。(分離工序)將帶瓣支架形成用基材11的兩端部以及外罩16的表面的組織體37除去(圖15(C)),拆下外罩16 (圖15 (d)),然後,在中心軸方向上將基材主體12和內罩15分解並將它們從帶瓣支架I的內腔取出，由此獲得帶瓣支架I (圖15 Ce))在對生產出的帶瓣支架I進行異種移植的情況下，為了防止移植後的排斥反應而優選實施脫細胞處理、脫水處理、固定處理等免疫源除去處理。作為脫細胞處理，存在通過超聲波處理、表面活性劑處理、膠原酶等的酵素處理而使細胞外基質溶出並進行清洗等方法，作為脫水處理的方法，存在使用甲醇、乙醇、異丙醇等水溶性有機溶劑進行清洗的方法，作為固定處理的方法，存在使用戊二醛、甲醛等醛化合物進行處理的方法。此外，本實施方式不限定於上述方式，能夠在本發明的範圍內適當地加以變更。例如，也可以無需如上述方式那樣地使支架主體4的兩端與瓣葉5以及接觸部6的兩端對齊，而是使支架主體4的一端以及/或者另一端在血流方向上比瓣葉5以及接觸部6更加突出。尤其是，通過使支架主體4的另一端側比瓣葉5以及接觸部6的前端更加突出，與此相對應地，能夠使支架主體4與血管壁在較大的範圍內接觸，從而能夠使帶瓣支架I的偏離更難以產生。並且,通過對支架主體4中的突出的部位進行擴徑，能夠更可靠地將帶瓣支架I留存於血管2。另外，不僅能夠將帶瓣支架I留置於主動脈竇而作為主動脈瓣發揮功能，還能夠將帶瓣支架I留置於肺動脈而作為肺動脈瓣發揮功能。(第二實施方式)本實施方式與第一實施方式大致相同，暫時形成具有將帶瓣支架I的內外翻轉後的形狀的朝內的帶瓣支架38，然後將該朝內的帶瓣支架38翻轉而使其成為帶瓣支架I。首先，對帶瓣支架形成用基材39進行說明。如圖16 圖18所示，帶瓣支架形成用基材39用於通過將其置於存在生物體組織材料的環境下而在其表面形成膜狀的組織體37進而形成朝內的帶瓣支架39，該帶瓣支架形成用基材39具備:柱狀的基材主體40 ;以及基材罩41，該基材罩41配置成在其與基材主體40的外周側之間夾設有支架主體4。基材主體40包括:圓筒狀的筒部43，該圓筒狀的筒部43在外周面遍及全長地形成有與中止軸平行的多個侵入槽42 ;以及直徑與該筒部43大致相同的圓盤狀的基部44，基部44經由周槽45而設置於筒部43的一端，該基材主體40整體形成為柱狀。基材罩41包括:多個大致半橢圓形的罩片46 ;筒部47，該筒部47具有外嵌於基材主體40的筒部43、且將支架主體 4夾裝於其與基材主體40的筒部43之間的大小；以及直徑與筒部47大致相同的凸緣48。該基材罩41在筒部47的一端設置有凸緣48，並且從筒部47的另一端突出形成有罩片46，罩片46與筒部47的總長度被設定為比基材主體40的筒部43略短。在彼此相鄰的罩片46之間形成有使基材主體40的外周面經由支架主體4露出的大致三角形的敞開部49，並以使該敞開部49與侵入槽45的位置在周向上對應的方式將基材罩41配置於基材主體40的外側。敞開部49使夾設於基材主體40與基材罩41之間的支架主體4露出，並且使基材主體40的侵入槽45經由支架主體4露出。由此，形成於帶瓣支架形成用基材39的周圍的結締組織在罩片46的外表面側構成瓣葉5，並且從敞開部49通過支架主體4並侵入到侵入槽45，在內外與支架主體4形成為一體而構成接觸部6。此外，也可以與敞開部49的形狀相對應地將侵入槽45的形狀形成為大致三角形，由此使支架主體4與接觸部6在較大範圍內更牢固地形成為一體。接下來，對使用如上所述的帶瓣支架形成用基材39來生產帶瓣支架I的方法進行說明。該生產方法與第一實施方式大致相同，具備「組裝工序」、「設置工序」、「形成工序」、「取出工序」以及「分離工序」，但將從「組裝工序」到「分離工序」的工序設為形成朝內的帶瓣支架38的工序，並在「分離工序」後設置有從朝內的帶瓣支架38獲得帶瓣支架I的「翻轉工序」。(組裝工序)在基材主體40的筒部43的外側配置支架主體4，並以使其不卡掛於基材主體40的周槽45的方式在中心軸方向上對該支架主體4進行定位，從基材主體40的前端側將基材罩41蓋到該支架主體4的外側，並使基材主體40的侵入槽45與基材罩41的敞開部49的位置在周向上對應。由此，使支架主體4的一部分從敞開部49露出並使侵入槽45經由支架主體4露出，並且組裝成將支架主體4組裝入基材主體40與基材罩41之間的帶瓣支架形成用基材39 (圖19 (a))。此外，在將支架主體4翻轉後的狀態下將該支架主體4組裝入帶瓣支架形成用基材39，從而在將朝內的帶瓣支架38翻轉而獲得帶瓣支架I的階段中能夠使支架主體4返回到原來的狀態。(設置工序)與第一實施方式相同， 將帶瓣支架形成用基材39置於存在生物體組織材料的環境下。(形成工序)與第一實施方式相同，在設置工序之後，歷經規定時間而在帶瓣支架形成用基材39的周圍形成膜狀的組織體37 (圖19 (b))。組織體37將基材罩41的外表面覆蓋而構成瓣葉5，且將基材主體40的筒部43中的從罩片46的前端露出的部分覆蓋而構成瓣葉基端部10，並且將從敞開部49露出的支架主體4的外側覆蓋。進而，組織體37的一部分通過支架主體4而侵入到侵入槽45，從而構成與支架主體4形成為一體的接觸部6，瓣葉5經由該接觸部6和瓣葉基端部10而與支架主體4形成為一體。
(取出工序)與第一實施方式相同，在充分形成組織體37之後，將被組織體37覆蓋的帶瓣支架形成用基材39從存在生物體組織材料的環境下取出。(分離工序)將帶瓣支架形成用基材39的兩端部的表面的組織體37除去(圖19 (C))。此時，在一端側，將組織體37除去使周槽45露出的大小，在另一端側，以使瓣葉5的前端形成為規定的形狀的方式除去組織體37。然後，在中心軸方向上將基材主體40和基材罩41分解，將基材罩41從瓣葉5與支架主體4之間取出，並且將基材主體40從朝內的帶瓣支架38的內腔取出。由此，從帶瓣支架形成用基材39將包括瓣葉5的組織體37以及支架主體4 一體地剝離，由此獲得在支架主體4的外周側具有瓣葉5的朝內的帶瓣支架38 (圖19 (d))。(翻轉工序)將取出後的朝內的帶瓣支架38的內外翻轉，由此獲得在支架主體4的內周側具有瓣葉5的帶瓣支架I (圖19 (e))。此時，適度地冷卻朝內的帶瓣支架38，由此降低支架主體4的彈性，從而能夠容易地進行朝內的帶瓣支架38的翻轉作業。此外，其它結構與第一實施方式相同。(第三實施方式)本實施方式與第二實施方式大致相同，如圖20 圖22所示，在帶瓣支架形成用基材50的基材罩51形成狹縫狀的敞開部52，以取代在帶瓣支架形成用基材39的基材罩41形成大致三角形的敞開部49。基材主體53包括:圓筒狀的筒部55，該圓筒狀的筒部55在外周面形成有與中止軸平行的多個侵入槽54 ;以及直徑與該筒部55大致相同的圓盤狀的基部56，基部56經由周槽57而設置於筒部55的一端，該基材主體53整體形成為柱狀。該基材主體53的侵入槽54形成於從周槽57到筒部55的中央附近的範圍內。另外，周槽57被設定為寬度大於第二實施方式中的周槽45的寬度，將支架主體4配置成卡掛於該周槽57，使結締組織侵入到周槽57而形成瓣葉基端部10。基材罩51在筒部58的一端設置有凸緣59，並且在從筒部58的另一端到中央附近的範圍內形成有狹縫狀的敞開部52，該敞開部52被設定為與侵入槽54大致相同的大小。基材罩51的筒部58被設定為比基材主體53的筒部55長，並在將基材罩51的筒部58蓋到基材主體53的筒部55的狀態下，利用基材罩51的筒部58的前端部將基材主體53的周槽57的一部分覆蓋。雖然形成狹縫狀的敞開部52以取代大致三角形的敞開部49，從而將使形成於敞開部52的接觸部6與支架主體4形成為一體的力減弱，但是接觸部6難以阻礙支架主體4的縮徑等變形，從而容易將帶瓣支架I朝血管等處插入。此外，其它結構與第二實施方式相同。(第四實施方式)本實施方式與第三實施方式大致相同，但如圖23 圖25所示，在帶瓣支架形成用基材60的基材罩61形成有通過使外表面側鼓出而成的鼓出部62。鼓出部62形成於基材罩61 的筒部63中的狹縫狀的敞開部64之間，周向上的兩端部的外表面與筒部63的外表面一致，而周向上的中央部的外表面與筒部63的外表面相比在徑向上更朝外側突出，從而使得該鼓出部62形成為月牙狀。該鼓出部62從筒部63的外表面鼓出的高度的大小被設定為，在基材罩61的中心軸方向上越趨向基端側越大，並使瓣葉5形成為越趨向其前端越鼓出的形狀。通過在基材罩61設置鼓出部62，能夠使瓣葉5形成為鼓出足夠的大小的形狀，並且，當帶瓣支架I的瓣葉5閉合時，能夠使瓣葉5彼此在足夠的範圍內接觸而可靠地將瓣閉合。另外，由於在鼓出部62的表面形成有具有足夠的彈性模量且較薄的組織體37，因此由該組織體37構成的帶瓣支架I的瓣葉5不會因被拉伸而受到損傷，並且無需克服血流的作用力，從而容易進行開閉。接下來，說明鼓出部62的鼓出高度對組織體所產生的影響。圖26 圖28是形成於鼓出部62的表面的組織體的截面照片，是通過如下的步驟而得到的照片，即、在山羊的皮下埋入直徑為17_的帶瓣支架形成用基材60，在經過了 I個月的時刻，將形成於鼓出部62的表面的組織體剝下並切斷，然後對其剖面進行拍攝。圖中，箭頭所示的範圍表示被用作瓣葉5的組織體的厚度。圖26是形成於未設置有鼓出部的筒部的表面的組織體的截面照片，可知形成有組織稀疏的較厚的組織體。圖27是形成於鼓出高度為2_的鼓出部的表面的組織體的截面照片，可知形成有組織密集的較薄的組織體。圖28是形成於鼓出高度為3_的鼓出部的表面的組織體的截面照片，可知該組織密集的組織體形成為比圖27所示的組織體更薄。對這些組織體的厚度進行了測量，根據結果可知若鼓出高度為Omm (圖26)則組織體的厚度為356±105 ( μ m)，若鼓出高度為2mm (圖27)則組織體的厚度為143±62 ( ym),若鼓出高度為3mm (圖28)則組織體的厚度為72±34 ( μ m)。另外，對組織體的彈性模量進行了測量，根據結果可知若鼓出高度為Omm (圖26)則組織體的彈性模量為2762±589 (kPa)，若鼓出高度為2mm (圖27)則組織體的彈性模量為2055±329 (kPa)，若鼓出高度為3mm (圖28)則組織體的彈性模量為1908±162 (kPa)，上述組織體的彈性模量均大幅地超過了山羊的主動脈的彈性模量494± 169 (kPa)、山羊的瓣葉的彈性模量1097±389 (kPa)。此處，對彈性模量的測量方法進行說明。使用Acxiom公司製造的精密測量系統對彈性模量進行了測量。具體而言，將長方形的片狀的組織體固定於在中心開設有直徑為5mm的孔的樣品臺，在孔的中心位置，在破壞樣本之前，以0.1mm的秒速朝下方下壓直徑為Imm的圓柱探測器。進而，連續測量此期間內的探測器的移動距離和對探測器施加的載荷，從而根據探測器的移動距離與載荷之間的關係求出彈性模量。每結束I次測量都將樣品的位置錯開並反覆測量，共進行5次測量，並根據5次測量的平均值而計算出各樣本的彈性模量。利用6個評價用樣本反覆進行該操作，最終根據6個樣本的平均值(n=5)求出平均值，並將該平均值作為「彈性模量」的值。 另外，利用下述算式(I) (4)進行計算，並求出5次測量值的平均值而求得彈性模量。k=P/ δ...(I)G = k {1 — V》《4 r...(2)E = 2G(l+v)...(3)
權利要求
1.一種帶瓣支架，其留置於血管內而對所述血管付與瓣功能，其特徵在於，具備: 筒狀的支架主體；以及 瓣葉，其由從該支架主體朝徑向內側突出並能夠在血流方向上對所述血管進行開閉的結締組織構成， 所述支架主體在徑向上內外連通。
2.根據權利要求1所述的帶瓣支架，其特徵在於， 所述支架主體是網眼狀的金屬部件。
3.根據權利要求1所述的帶瓣支架，其特徵在於， 所述支架主體能夠留置於血管中的血管壁朝徑向外側鼓出的膨大部，所述支架主體的長度被設定為能夠在血流方向上騎跨所述膨大部並被保持在兩側的長度。
4.根據權利要求1所述的帶 瓣支架，其特徵在於， 多片所述瓣葉沿支架主體的周向排列設置，該多片瓣葉在基端部形成為一體。
5.根據權利要求1所述的帶瓣支架，其特徵在於， 覆蓋支架主體並與血管壁接觸的接觸部由結締組織形成，多個所述接觸部沿支架主體的周向隔開間隔並在血流方向上連續地形成，支架主體在多個所述接觸部之間露出。
6.根據權利要求5所述的帶瓣支架，其特徵在於， 所述接觸部形成為其在支架主體的周向上相對於多個所述瓣葉間的邊界被定位。
7.—種帶瓣支架形成用基材，其用於通過將其置於存在生物體組織材料的環境下而在其表面形成膜狀的組織體從而形成帶瓣支架，該帶瓣支架具有從支架主體朝徑向內側突出的瓣葉，該帶瓣支架形成用基材的特徵在於，具備: 柱狀的基材主體； 多個凹部,它們形成於該基材主體的外周面； 內罩，其覆蓋該凹部而構成形成所述瓣葉的瓣葉形成空間；以及 外罩，其配置成在其與該內罩的外表面側之間夾設有支架主體。
8.根據權利要求7所述的帶瓣支架形成用基材，其特徵在於， 在所述內罩及外罩形成有敞開部，該敞開部使基材主體的外周面中的多個所述凹部間的邊界部經由所述支架主體而露出。
9.根據權利要求7所述的帶瓣支架形成用基材，其特徵在於， 在所述帶瓣支架形成用基材設置有定位部，該定位部在周向上對所述基材主體、內罩以及外罩進行相互定位。
10.一種帶瓣支架的生產方法，其特徵在於， 所述帶瓣支架的生產方法包括: 組裝工序，在該組裝工序中，通過將支架主體組裝入權利要求7所記載的帶瓣支架形成用基材的內罩以及外罩之間而組裝成該帶瓣支架形成用基材； 設置工序，在該設置工序中，將所述帶瓣支架形成用基材置於存在生物體組織材料的環境下； 形成工序，在該形成工序中，在所述帶瓣支架形成用基材的周圍形成膜狀的組織體； 取出工序，在該取出工序中，從所述環境下取出被組織體覆蓋後的所述帶瓣支架形成用基材；以及分離工序，在該分離工序中，從所述帶瓣支架形成用基材將包括所述瓣葉的組織體以及所述支架主體一體地剝離並作為帶瓣支架而取出， 在所述分離工序中，在除去帶瓣支架形成用基材的兩端部以及外罩的表面的組織體並卸下外罩以後，沿中心軸方向將所述基材主體和內罩分解，並將它們從帶瓣支架的內腔取出。
11.一種帶瓣支架形成用基材，其用於通過將其置於存在生物體組織材料的環境下而在其表面形成膜狀的組織體從而形成朝內的帶瓣支架，該朝內的帶瓣支架呈將具有從支架主體朝徑向內側突出的瓣葉的帶瓣支架的內外翻轉後的形狀， 所述帶瓣支架形成用基材的特徵在於，具備: 柱狀的基材主體；以及 基材罩，其配置成在其與該基材主體的外周側之間夾設有支架主體。
12.根據權利要求11所述的帶瓣支架形成用基材，其特徵在於， 在所述基材罩形成有敞開部，該敞開部使基材主體的外周面經由所述支架主體而露出。
13.根據權利要求12所述的帶瓣支架形成用基材，其特徵在於， 在所述基材主體的外周面形成有用於供結締組織侵入的侵入槽，並將基材罩配置成使得該侵入槽與所述敞開部的位置對應。
14.根據權利要求11所述的帶瓣支架形成用基材，其特徵在於， 在所述基材罩形成有使外表面側鼓出而成的鼓出部。
15.一種帶瓣支架的生產方法，其特徵在於，具備: 組裝工序，在該組裝工序中，通過將支架主體組裝入權利要求11所記載的帶瓣支架形成用基材的基材主體以及基材罩之間而組裝成該帶瓣支架形成用基材； 設置工序，在該設置工序中，將所述帶瓣支架形成用基材置於存在生物體組織材料的環境下； 形成工序，在該形成工序中，在所述帶瓣支架形成用基材的周圍形成膜狀的組織體； 取出工序，在該取出工序中，從所述環境下取出被組織體覆蓋後的所述帶瓣支架形成用基材；以及 分離工序，在該分離工序中，從所述帶瓣支架形成用基材將包括所述瓣葉的組織體以及所述支架主體一體地剝離並作為所述朝內的帶瓣支架而取出， 在所述分離工序中，在除去帶瓣支架形成用基材的兩端部的組織體以後，沿中心軸方向將所述基材主體和基材罩分解，將基材罩從瓣葉與支架主體之間取出，並且將基材主體從朝內的帶瓣支架的內腔取出， 在所述分離工序之後還設有翻轉工序，在該翻轉工序中，將所述朝內的帶瓣支架的內外翻轉而形成帶瓣支架。
全文摘要
本發明提供一種帶瓣支架，能夠實現瓣功能卻不阻塞分支的血管，並且無需儘量覆蓋支架留置部的血管組織便能夠實現瓣功能。具體而言，該帶瓣支架設置有筒狀的支架主體(4)。該帶瓣支架還設置有能夠在血流方向上對血管(2)進行開閉的瓣葉(5)。利用結締組織形成瓣葉(5)並使其從支架主體(4)朝徑向內側突出。使支架主體(4)在徑向上內外連通。不會因支架而將分支血管(8)阻塞。使得支架所覆蓋的血管的面積減小。
文檔編號A61F2/24GK103220999SQ201280002659
公開日2013年7月24日 申請日期2012年9月7日 優先權日2011年9月9日
發明者中山泰秀, 大家智憲 申請人:新幹工業株式會社, 獨立行政法人國立循環器病研究中心