依帕司他在製備治療高尿酸血症和痛風藥物中的應用的製作方法

2023-09-23 10:45:00

本發明涉及依帕司他的應用，特別涉及依帕司他在製備治療高尿酸血症和痛風藥物中的應用，屬於生物醫藥技術領域。

背景技術：

尿酸是人類等靈長目哺乳動物嘌呤化合物的終末代謝產物。因嘌呤代謝紊亂，尿酸產生過多或排洩減少等原因，導致血液中尿酸水平異常升高，即為高尿酸血症。該病患病率受到多種因素的影響，與遺傳、性別、年齡、生活方式、飲食習慣、藥物治療和經濟發展程度等有關。根據近年各地高尿酸血症患病率的報導，目前我國約有高尿酸血症者1.2億，約佔總人口的10％，高發年齡為中老年男性和絕經後女性，但近年來有年輕化趨勢。長期的高血尿酸水平會導致尿酸結晶沉積，視部位不同造成不同併發症，如沉積於關節造成的痛風，沉積於腎臟造成的腎病、結石等，其對血管、胰島的刺激也會誘發或加重心血管疾病及糖尿病。

依帕司他是我國目前唯一批准上市的醛糖還原酶抑制劑，可用於預防、改善和治療糖尿病並發的末梢神經障礙。其通過可逆地抑制與糖尿病性併發症的發病機制相關的多元醇代謝中葡萄糖轉化為山梨醇的醛糖還原酶而改善神經細胞功能。經本發明人研究發現，依帕司他對降低血尿酸水平也有十分顯著的作用。因此，本發明人提出依帕司他用於製備治療高尿酸血症和痛風藥物中的應用。

技術實現要素：

本發明提出將依帕司他應用於製備新的高尿酸血症及併發症的藥物，這些併發症包括但不限於痛風、關節炎、腎病、結石以及心腦血管疾病。

本發明採用將依帕司他作為活性成分製成適用於臨床的口服劑型的技術手段，設計了新的治療高尿酸血症的藥物。

本發明以db/db小鼠作為模型動物，通過灌胃給予依帕司他治療，測定血清尿酸水平進行依帕司他治療高尿酸血症的評價。研究發現依帕司他可以令db/db小鼠的血清尿酸水平顯著下降。以此為基礎，本發明提出依帕司他在製備治療高尿酸血症藥物中的應用。

附圖說明

附圖1依帕司他結構式。

附圖2血清尿酸水平

其中，WT為正常的野生型小鼠，作為對照組，db/db為模型動物組，WT+Epalrestat和db/db+Epalrestat分別為野生型和模型動物給予依帕司他幹預治療組。***p＜0.001vs WT；#p＜0.05vs db/db+Epalrestat.

附圖3血糖水平

其中，WT為正常的野生型小鼠，作為對照組，db/db為模型動物組，WT+Epalrestat和db/db+Epalrestat分別為野生型和模型動物給予依帕司他幹預治療組。

附圖4血清總膽固醇水平

其中，WT為正常的野生型小鼠，作為對照組，db/db為模型動物組，WT+Epalrestat和db/db+Epalrestat分別為野生型和模型動物給予依帕司他幹預治療組。

附圖5血清甘油三酯水平

其中，WT為正常的野生型小鼠，作為對照組，db/db為模型動物組，WT+Epalrestat和db/db+Epalrestat分別為野生型和模型動物給予依帕司他幹預治療組。

具體實施方式

本發明通過下面的實施例進行詳細的解釋，但並不意味著本發明僅限於此。

採用db/db小鼠24隻，野生型C57BL/6小鼠12隻(雄性，購自南京大學模式動物研究所，周齡5-6)進行實驗。在標準飼養環境下(自由飲食與飲水，晝夜交替，各12小時)，適應性飼養一周。隨後，將db/db小鼠隨機平均分為2組，即db/db組、及給予依帕司他治療的db/db+Epalrestat組。

實驗設計和分組如下：WT組(12隻C57BL/6小鼠)，db/db組(12隻db/db小鼠)和db/db+Epalrestat組(12隻db/db小鼠，每天灌胃給予劑量為20mg/kg體重的依帕司他)。8周之後，禁食12小時，摘眼球取小鼠全血並處死，全血8000g/min離心10min取血清，使用beckman AU5800全自動生化分析儀測定小鼠血清中的尿酸、血糖、總膽固醇和甘油三酯水平。

依帕司他對db/db小鼠血清尿酸水平的影響(附圖2)：結果表明，15周齡時，db/db小鼠血清尿酸水平顯著高於正常的野生型WT組小鼠(p＜0.001)，而經8周依帕司他治療後，db/db小鼠的尿酸水平可顯著下降(p＝0.048)。而血清其他常規指標未見顯著變化，依帕司他在降低血清尿酸水平的同時並未發生明顯的不良反應(附圖3，4，5)。