一種水溶的三甲氧苄氨嘧啶衍生物及其製備方法
2023-09-23 04:36:25
專利名稱：一種水溶的三甲氧苄氨嘧啶衍生物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種水溶三甲氧苄氨嘧啶(TMP)衍生物及其製備方法，特別涉及作為磺胺類藥物和抗生素增效劑的三甲氧苄氨嘧啶水溶性衍生物及其製備方法。
背景技術：
三甲氧苄氨嘧啶(TMP)是應用於治療陽性和陰性革蘭氏菌的化合物，該化合物可以單獨使用，更為常見的是和其他活性物質(如磺胺類藥物或抗生素)配伍，製作醫藥產品。TMP與磺胺類藥物或抗生素配伍使用，通過協同作用，可以加強單個活性物質的活性，也可擴大抗菌譜。因此，TMP常常用作磺胺類藥物和抗生素的增效劑。TMP和磺胺類藥物配伍使用應用較廣。CN1246336A (CN99112379. 4)公開了一種治療雞住白細胞原蟲的藥物，由磺胺甲基異噁唑20-30%、TMP 3-7%、乙胺嘧啶 1-3%和澱粉60-70%復配而成。CN1233467A(CN99116039. 8)公開了一種抗球蟲藥劑， 用磺胺二甲嘧啶9. 0-11. 0 %與TMP 1. 0-1. 5 %配伍，該藥劑雖然易溶於水，但其中加入了 40. 0-45.0%的助溶劑，這些助溶劑有氫氧化鈉、硫代硫酸鈉、工業酒精、丙二醇。 CN1651072A(CN200410081376. 6)公開了一種治療仔豬下痢的藥物，用TMP 2-10%與磺胺甲基異噁唑15-40%配伍使用。該藥物使用不方便，需塗至豬的舌根上或灌服。有關三甲氧苄氨嘧啶的詳細說明在該專利文件說明書第3頁第三段有詳細記載，本申請引用 CN1651072A全文作為背景技術。CN101468025A(CN200710060229. 4)公開了一種用於防治禽大腸桿菌的可溶性粉，包括10%磺胺氯達嗪鈉、2% TMP和88%葡萄糖，採用原料粉碎後混合的方式製備。CN101468027A(CN200710060234. 5)公開了一種用於防治畜禽球蟲病的可溶性粉，包括15 %磺胺喹噁啉鈉、5 % TMP和80 %葡萄糖，採用原料粉碎後混合的方式製備。 TMP也用於和其他抗生素配伍使用。CN1086944C(99112182. 1)公開了一種雞球蟲病防治組合物，主要由鹽酸土黴素80 %和TMP 20 %直接混配製成，作為拌料使用。可見，TMP是一種常用的抗菌增效劑，應用廣泛，可和很多種藥物配伍使用，減少單一藥物的耐藥性。但TMP在水中的溶解度很小，和磺胺類藥物配伍使用時可用的劑型受到限制。TMP與磺胺類藥物和/或抗生素的醫藥產品經常要以水溶液的形式使用，通過口服的方式、稀釋在飲料中或注射的方式。通常情況下，水溶性TMP產品中經常含有很多的多元酸，如穀氨酸、天門冬氨酸、乳酸等，這些酸與TMP在水溶液中成鹽。 CN1542003A(CN200310103997. 5)公開了一種TMP無機酸或有機酸的衍生物，以改進TMP的溶解度，製備適宜的劑型來滿足需要。目前常用的乳酸TMP可溶性粉溶於水後的pH值為 4. 0-6. 0。這種乳酸TMP可與耐酸的抗生素配伍使用，如CN1915229A(CN200610041446. 4)公開了一種治療雞和豬黴形體與其他細菌混合感染的藥，由氟苯尼考5-15%、延胡索酸泰妙菌素5-15%、鹽酸強力黴素5-15%和乳酸TMP 5-10%組成，另外加入30%的賦形劑，直接混合製得。而磺胺類藥物通常採用形成鈉鹽的形式提高水溶性，可溶的磺胺類藥物通常為鹼性的，如磺胺氯達嗪鈉的水溶液PH值為7. 2 9. 2，磺胺喹噁啉鈉的水溶液pH值為9. 0 10. 0。這樣TMP的無機酸或有機酸鹽與磺胺類的鈉鹽配伍形成的組合物會發生雙重的分解
3反應，形成沉澱，使得這些配伍產品不能以水溶液的方式使用，限制了產品的劑型。
發明內容
為了克服現有技術的不足，本發明提供一種能在中性或鹼性條件下穩定存在的、 可溶於水的三甲氧苄氨嘧啶(TMP)衍生物，可以與鹼性的磺胺或抗生素的鹽配伍使用，以口服方式或以水溶液的形式注射應用。本發明還提供所述水溶TMP衍生物的製備方法。本發明的技術方案如下水溶的三甲氧苄氨嘧啶(TMP)衍生物，具有式I的結構
權利要求
1.水溶的三甲氧苄氨嘧啶衍生物，具有式I的結構.
2.如權利要求1中所述三甲氧苄氨嘧啶衍生物，其特徵在於，R為鈉。
3.權利要求1或2所述三甲氧苄氨嘧啶衍生物的製備方法，步驟如下(1)將1-羥基-3-苯基-1，3-丙烷二磺酸鈉溶於水中，加入三甲氧苄氨嘧啶，三甲氧苄氨嘧啶與1-羥基-3-苯基-1，3-丙烷二磺酸鈉按化學計量比或接近化學計量比投料，加熱50 60°C至三甲氧苄氨嘧啶完全溶解，然後繼續加熱0. 5 lh，得乳白色的溶液；將乳白色的溶液冷卻，過濾，得澄清溶液；(2)將步驟(1)所得澄清溶液噴霧乾燥成粉末，得產品；或者，向步驟(1)所得澄清溶液中加入0°C的乙醇使沉澱完全，再分離、乾燥沉澱得產品。
4.如權利要求3所述三甲氧苄氨嘧啶衍生物的製備方法，其特徵在於步驟(1)中的投料比為三甲氧苄氨嘧啶1-羥基-3-苯基-1，3-丙烷二磺酸鈉=1 2 2.5(摩爾比)。
5.如權利要求3所述三甲氧苄氨嘧啶衍生物的製備方法，其特徵在於所得的產物是結晶態的粉末，可溶於PH = 7 10的水中，不溶於乙醇、乙醚和氯仿。
6.如權利要求3所述三甲氧苄氨嘧啶衍生物的製備方法，其特徵在於所得的產物中三甲氧苄氨嘧啶含量約為30 31wt%，換算得到衍生物含量約為98 99%，即所得產品純度不低於98%。
全文摘要
本發明涉及一種水溶三甲氧苄氨嘧啶衍生物及其製備方法。該三甲氧苄氨嘧啶衍生物具有式I的結構。本發明將三甲氧苄氨嘧啶與1-羥基-3-苯基-1，3-丙烷二磺酸鈉反應；所得反應物的溶液噴霧乾燥即得。該三甲氧苄氨嘧啶衍生物在中性或鹼性條件下可溶於水中，且可穩定存在，可以方便地口服使用，或者將該三甲氧苄氨嘧啶衍生物與磺胺類藥物或抗生素的鹼金屬鹽一起配製成水溶液使用。
文檔編號C07D239/49GK102180839SQ20111007346
公開日2011年9月14日 申請日期2011年3月25日 優先權日2011年3月25日
發明者於愛田, 馮雲水, 孔祥正, 朱曉麗, 李玉彩 申請人:濟南大學