一種用於製備抗麴黴菌藥物的中藥組合物的製作方法

2023-10-07 07:13:39

一種用於製備抗麴黴菌藥物的中藥組合物的製作方法
【專利摘要】本發明涉及一種用於製備抗麴黴菌藥物的中藥組合物，其包括下述重量份的組分：桂皮醛：40~80重量份，廣藿香酮：20~40重量份。本發明的藥物組合物可用於治療麴黴菌感染引起的疾病，如肺部麴黴菌感染，麴黴敗血症所致包括全身系統性感染，包括心、腦、肝、腎、胰臟等。本發明在藿香油的眾多組分中篩選出了廣藿香酮，其抑菌活性較高，並與桂皮醛有良好的協同增效作用，二者適於配伍後使用，並且較桂皮醛與藿香油配伍後的抑菌活性有顯著的提高，且安全性良好。
【專利說明】一種用於製備抗麴黴菌藥物的中藥組合物

【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種中藥組合物，其可用於製備抗麴黴菌感染的藥物。

【背景技術】
[0002] 由於廣譜抗生素、糖皮質激素、免疫抑制劑的廣泛應用以及骨髓移植、實體器官移 植、腫瘤化療等因素，侵襲性真菌病（invasive fung disease, IFD)即肺部麴黴菌病，其 主要致病菌為煙麴黴、黃麴黴，患病率和死亡率近年來顯著上升，病死率高達58~90%。目 前，臨床治療IFD有效的藥物較少，如兩性黴素 B、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬淨等，多為進 口產品，價格昂貴，毒副作用大，在臨床治療肺部麴黴菌感染起到了一定的作用，但肺部曲 黴菌感染的死亡率仍然居高不下，為此眾多的醫學研究者一直在尋找高效低毒的抗真菌藥 物。中醫藥副作用小，來源廣，價格低廉，較少出現耐藥等優勢，對研究和開發抗真菌植物藥 具有良好的前景。
[0003] 桂皮醛具有抗菌、抗腫瘤、鎮痛與抗真菌的作用，引起了普遍的重視。如專利 CN03106981. 9公開了一種用於深部真菌感染的中藥組合物，其包括桂皮醛、藿香油和丁香 油；專利CN201210001274. 3公開了一種複方i^一烯酸納米乳，其包括i^一烯酸、肉桂醛、丁 香酚等活性組分，用於抗真菌感染；專利CN201010273216. 7公開了一種肉桂油微乳劑，但 是在實際的藥物應用中，上述專利均未轉化為臨床藥物，在臨床中，也缺乏抗真菌的中藥制 劑。
[0004] 廣藿香酮是藿香油中的一種有效成分，廣藿香油具有對多種真菌和細菌的抑制作 用，如專利CN102058660B公開了藿香油在製備細菌感染性疾病的藥物中的用途，可用於葡 萄球菌、鏈球菌、糞腸球菌、巨型球菌、棒狀桿菌、芽孢桿菌、大腸埃希菌、陰溝腸桿菌、魯氏 不動桿菌、產吲哚金黃桿菌、單胞菌或普通變形菌感染引起的疾病。但是複合油中的成分 較複雜，其主要含廣藿香烯、廣藿香醇及廣藿香酮，以及甲位和乙位廣藿香烯、苯甲醛、丁香 酚、愈創木奧、α-布藜烯、石竹烯、α-愈創木烯等，因此在將廣藿香油進行成藥化研究時， 其藥物學、藥理學研究較為複雜。
[0005] 吐溫80是一種常用的藥物輔料，在中國藥典中明確記載了吐溫80作為增溶劑、乳 化齊U、溼潤劑和分散劑的使用，吐溫80作為增溶劑時，可用於製備注射劑，通常將脂溶性藥 物先與增溶劑混勻，再在攪拌下加水稀釋，用量一般為1~1〇%。吐溫80作為乳化劑時，可用 於製備外用、口服和注射劑，用量通常為1~1〇%。吐溫80作為溼潤劑時，可用於製備口服片 齊U，用量一般為〇. 2、. 5%。吐溫80作為分散劑時，可用於製備混懸液體藥劑，用量一般為 0. 1、. 2%。並且在許多中藥製劑專利中，吐溫80也有廣泛的應用，如專利CN101982109A中 吐溫80作為乳化劑使用，專利CN102283806A和CN102526010A中吐溫80作為表面活性劑 使用，但在上述專利中吐溫80的使用量均較大，超過10%。而根據中國藥典中的敘述，吐溫 80會降低或抑制部分抗菌劑的抑菌活性。


【發明內容】

[0006] 本發明的目的在於提供一種配方簡單、抗麴黴菌作用明顯，且安全性好的用於制 備抗麴黴菌藥物的中藥組合物。
[0007] 為了達到上述發明目的，本發明所採用的技術方案為： 本發明的中藥組合物包括下述重量份的組分：桂皮醛：4(Γ80重量份，廣藿香酮： 2(Γ40重量份。
[0008] 進一步的，本發明的中藥組合物所述桂皮醛與廣藿香酮的重量比為（1.5~2) : 1。
[0009] 進一步的，本發明的中藥組合物還包括下述重量份的組分：吐溫80 :0. f 2重量 份。
[0010] 進一步的，本發明的中藥組合物通過下述方法製備：將〇. 1~2重量份的吐溫80加 入到90(Γ1000重量份生理鹽水中，製備為吐溫80生理鹽水溶液，依次再加入4(Γ80重量份 的桂皮醛和2(Γ40重量份的廣藿香酮。
[0011] 進一步的，本發明的中藥組合物通過下述方法製備：將4(Γ80重量份的桂皮醛， 2(Γ40重量份的廣藿香酮和0. 1~2重量份的吐溫80混合後加入8~15重量份的β環糊精 成粉末狀後制粒或制為I父囊劑。
[0012] 本發明提供的抗麴黴菌藥物的中藥組合物，可用於治療麴黴菌感染引起的疾病， 如肺部麴黴菌感染，麴黴敗血症所致包括全身系統性感染，包括心、腦、肝、腎、胰臟等。
[0013] 本發明的藥物組合物，在藿香油的眾多組分中篩選出了廣藿香酮，其抑菌活性較 高，並與桂皮醛有良好的協同增效作用，二者適於配伍後使用，並且較桂皮醛與藿香油配伍 後的抑菌活性有顯著的提高，且安全性良好。
[0014] 本發明提供的抗麴黴菌藥物的中藥組合物，由藥物單體和增溶劑復配而成，相較 於已有的中藥組合物中以複合中藥提取物入藥的方法，配方單一，有利於對藥物作用機制、 藥物學、藥物化學、藥理學、藥效學及毒理學研究，符合中藥現代化的發展方向，有利於中藥 組合物的成藥性研究和藥物註冊上市。
[0015] 本發明提供的抗麴黴菌藥物的中藥組合物，其中的吐溫80作為增溶劑使用，但是 吐溫80的用量僅有0.019Γ0.2% (重量體積比)，遠遠低於中國藥典中的廣10%的用量，輔 料用量的減少可以降低藥物製備成本，增加藥效並降低輔料引起的不適。組方中吐溫80的 用量為0.01%2%，其藥效學、安全性均優於1~10%的用量。

【具體實施方式】
[0016] 本發明的組合物可進一步製備為口服製劑、噴霧劑或注射劑。
[0017] 在製備為口服製劑時，可以選擇的方法為： (1)製備為口服液：將吐溫80加入到生理鹽水中，依次再加入一定量的桂皮醛和廣藿 香酮，KKTC滅菌30分鐘，無菌分裝10ml/支。
[0018] (2)製備為膠囊劑：將一定量的桂皮醛，廣藿香酮和吐溫80混合後加入適量β環 糊精成粉末狀，按〇. 5g/粒裝入膠囊內。
[0019] 在製備為注射劑時，可以選擇的方法為： 將一定量的吐溫80加入到生理鹽水中，再將一定量的桂皮醛和廣藿香酮依次加入吐 溫鹽水中，分裝l〇〇ml/瓶，KKTC滅菌30分鐘。
[0020] 可以選擇的，將本發明的組合物製備為藥物製劑時，還可以增加不同的藥用輔料， 如增加穩定劑、增溶劑、潤溼劑、乳化劑等，而根據製劑要求，根據藥物配伍增加不同的藥用 輔料，是本領域技術人員不需要付出創造性勞動即可獲得的。
[0021] 實施例1 桂皮醒：2. 5g (50重量份)， 廣藿香酮：L25g (25重量份)， 吐溫80: 0. Olg (0. 2重量份）。
[0022] 實施例2 桂皮醛：78g(78重量份)， 廣藿香酮：39g(39重量份)， 吐溫80: 0· lg(0. 1重量份）。
[0023] 將0· lg吐溫80加入到929.7ml生理鹽水中，再將桂皮醛78g，廣藿香酮39g依次 加入含吐溫80的生理鹽水中，定量至1000ml，分裝100ml/瓶，100°C滅菌30分鐘。製備為 注射劑。
[0024] 實施例3 桂皮醒：46. 8 g (46. 8重量份)， 廣藿香酮：23. 4 g (23. 4重量份)， 吐溫80: 0.5 g (0.5重量份）。
[0025] 將0.5g吐溫80加入到929.7ml生理鹽水中，再將桂皮醛46. 8g，廣藿香酮23. 4g 依次加入含吐溫80的生理鹽水中，定量至1000ml，分裝100ml/瓶，100°C滅菌30分鐘。制 備為注射劑。用法用量：成人靜滴，每日一次，每次100ml，七天為一療程，應用1-2療程。
[0026] 實施例4 桂皮醛：65. 52g (65. 52重量份)， 廣藿香酮：34. 02g (34. 02重量份)， 吐溫80: 2g(2重量份)。
[0027] 將2g吐溫80加入到929. 7ml生理鹽水中，依次再加入桂皮醛65. 52g，廣藿香酮 34. 02g，10(TC滅菌30分鐘，無菌分裝10ml/支。製備為口服液體製劑。10ml/支，每日三 次，七天為一療程。
[0028] 實施例5 桂皮醒：46. 8 g (46. 8重量份)， 廣藿香酮：27. lg (27. 1重量份)， 吐溫80 : lg (1重量份)。
[0029] 將46. 8g桂皮醛，27. lg廣藿香酮，lg吐溫80混合後加入llgi3環糊精成粉末狀， 按0.5g/粒裝入膠囊內。製備為口服膠囊製劑。測定含量，每粒膠囊內含0.28g桂皮醛， 0. 16g藿香酮，0.006g吐溫80。用法用量：口服每日三次，每次4-6粒。
[0030] 實施例6 桂皮醛：55. 78g(55. 78重量份)， 廣藿香酮：30. 99g (30. 99重量份)， 吐溫80 : 1. 5g (1. 5重量份） 將55. 78g桂皮醛，30. 99g廣藿香酮，1. 5g吐溫80混合後加入llg β環糊精成粉末狀， 按0.5g/粒裝入膠囊內。製備為口服膠囊製劑。測定含量，每粒膠囊內含0.28g桂皮醛， 0· 16g藿香酮，0· 007g吐溫80。
[0031] 實驗例1 檢測桂皮醛、廣藿香油及吐溫80藥物組合物的抗菌活性，並分別與桂皮醛、廣藿香酮、 吐溫80單體以及氟康唑的抗菌活性做對照。
[0032] 菌株的來源：臨床分離株煙麴黴、黃麴黴均來自河北醫科大學第二醫院真菌室，均 為致病性深部真菌(痰標本直接鏡檢可見大量較粗且呈45度分枝分隔的菌絲體）經沙堡氏 培養、察氏培養鑑定為煙曲菌和黃曲菌，標準菌株購自中科院微生物所。
[0033] 藥物來源：桂皮醛(純度彡98%)，廣藿香酮(純度彡98%)由武漢合中生化製造有限 公司提供。吐溫80為分析純。
[0034] 藥基配製：採用試管藥基法，先將桂皮醛、廣藿香酮、吐溫80分別溶於95%乙醇內， 配製成10%的藥物母液，然後將母液經〇. 2um過濾後，分別再溶於高壓滅菌後的葡萄糖蛋 白腖瓊脂基（4%葡萄糖、1%蛋白腖、2%瓊脂）內趁熱（60°C左右）充分混合，總容量為2. 5g/ LXIOOOmL，再將藥基倍比稀釋成 1· 25、0· 625、0· 3125、0· 1562、0· 0781、0· 0391、0· 0195、 0.0097、0. 0048 ul/ml。
[0035] 藥物組合實驗：將2. 5克桂皮醛、1. 25克廣藿香酮、0. 01克吐溫80 (實施例1)，溶 於95%乙醇內，配製成10%藥物母液，然後經0. 2um過濾器過濾後，加入高壓滅菌後葡萄糖 蛋白腖瓊脂基（4%葡萄糖、1%蛋白腖、2%瓊脂)內趁熱（60°C左右)充分混合。總容量1000ml， A (桂皮醛2. 5、廣藿香酮1. 25、吐溫80 0. 01)?J (桂皮醛0. 0048、廣藿香酮0. 0024、吐溫 80 0. 0000192)，對照組氟康唑用生理鹽水稀釋成2. 5、1. 25?0. 0048mg/L。藥基乙醇終濃 度不超過5%，每個試管5毫升放置斜面備用。
[0036] 菌株接種：挑取已轉鍾活化的菌株，加入0. 9%氯化鈉溶液中，用血細胞計數板將 菌懸液濃度調節為lxl〇6CFU/ml，每個試管內接種100ul菌懸液，每個濃度接種2管，同時 用葡萄糖蛋白腖瓊脂基及含乙醇的葡萄糖蛋白腖瓊脂基做對照。置36°C恆溫箱內，每日觀 察生長情況，並記錄，120h後判讀結果。
[0037] MIC值的判讀：將每管生長的情況與陽性及陰性對照管相比較，以最低藥物濃度 無培養物生長的藥基管為MIC終點。
[0038] MFC值測定：取葡萄糖蛋白腖液基2ml，分別加入抑菌實驗無菌生長的試管中2h， 震蕩後取出l〇〇ul，接種於葡萄糖蛋白腖瓊脂基內，36°C孵育120h，以最低濃度無生長為 MFC終點。
[0039] 質控：分別設立對照組，按上述方法和程序重複一次。
[0040] 統計學處理：數據採用SPSS 13. 0軟體分析。
[0041] 實驗結果：表1和2分別顯示了單體藥物對麴黴MIC、MFC分布的作用，實驗結果顯 示單體桂皮醛、廣藿香酮對臨床株、標準株煙曲菌、黃曲菌均有抗菌作用，桂皮醛抗菌作用 優於藿香酮。對照組氟康唑、吐溫80對煙曲菌、黃曲菌均無抗菌作用。
[0042] 表3顯示了組合物對麴黴MIC、MFC分布的作用，實驗結果顯示桂皮醛、廣藿香酮、 吐溫80三者按比例組合後對煙曲菌、黃曲菌臨床株、標準株的抗菌作用優於單體桂皮醛、 廣藿香酮。
[0043] 單體桂皮醛對煙麴黴的MIC為0· 0195mg/ml，對黃麴黴的MIC為0· 0781 mg/ml ; 單體廣藿香酮對黃麴黴MIC 0. 1562 mg/ml，對黃麴黴的MIC為0. 3125 mg/ml ;實施例1的 藥物組合物對煙麴黴的MIC為0. 0097,對黃麴黴的MIC為0. 0391 mg/ml。
[0044] 藥物組合物較藥物單體的抑菌性有較大提高，說明桂皮醛和廣藿香酮具有協同增 效的作用，吐溫80增加了二者的相溶性，進一步增強了藥效。
[0045] 中國專利CN03106981. 9公開了一種由桂皮醛、藿香油組成的組合物製備的香桂 膠囊，其對煙麴黴、黃麴黴的抑菌性為：桂皮醛對煙麴黴的MIC為0.515 mg/ml，對黃麴黴的 MIC為0.515 mg/ml;藿香油對煙麴黴的MIC為0.257 mg/ml，對黃麴黴的MIC為0.257 mg/ ml〇
[0046] 實驗結果顯示：本發明的組合物對煙麴黴的MIC為0.0097 mg/ml，相較於 CN03106981. 9所公開的香矽膠囊中桂皮醛的抗菌活性提高了 64倍；相較於CN03106981. 9 所公開的香矽膠囊中藿香油的抗菌活性提高了 32倍。
[0047] 本發明的組合物對煙麴黴的MIC為0. 0391 mg/ml，相較於CN03106981. 9所公開的 香矽膠囊中桂皮醛的抗菌活性提高了 8倍；相較於CN03106981. 9所公開的香矽膠囊中藿香 油的抗菌活性提高了 8倍。
[0048] 表1單體藥物對麴黴MIC分布情況（/mg · ι?Γ1)

【權利要求】
1. 一種用於製備抗麴黴菌藥物的中藥組合物，其特徵在於其包括下述重量份的組分： 桂皮醛：4(Γ80重量份， 廣藿香酮：2(Γ40重量份。
2. 根據權利要求1所述的用於製備抗麴黴菌藥物的中藥組合物，其特徵在於所述桂皮 醛與廣藿香酮的重量比為（1.5~2) :1。
3. 根據權利要求1所述的用於製備抗麴黴菌藥物的中藥組合物，其特徵在於其還包括 下述重量份的組分： 吐溫80:0. 1?2重量份。
4. 根據權利要求3所述的用於製備抗麴黴菌藥物的中藥組合物，其特徵在於其通過下 述方法製備：將〇.廣2重量份的吐溫80加入到90(Γ1000重量份生理鹽水中，製備為吐溫80 生理鹽水溶液，依次再加入4(Γ80重量份的桂皮醛和2(Γ40重量份廣藿香酮。
5. 根據權利要求3所述的用於製備抗麴黴菌藥物的中藥組合物，其特徵在於其通過下 述方法製備：將4(Γ80重量份的桂皮醛，2(Γ40重量份的廣藿香酮和0. 1~2重量份的吐溫 80混合後加入8~15重量份的β環糊精成粉末狀後制粒或制為膠囊劑。
【文檔編號】A61K31/366GK104083360SQ201410319040
【公開日】2014年10月8日 申請日期:2014年7月7日 優先權日:2014年7月7日
【發明者】王剛生 申請人:王剛生