一種鹽酸西替利嗪固體製劑及其製備方法與流程
2023-10-06 19:01:24 2
本發明具體涉及一種能穩定和改善口感的含有西替利嗪的固體製劑及其製備方法，屬於藥物製劑
技術領域：
。
背景技術：
：西替利嗪或左西替利嗪是一種選擇性H1受體拮抗劑，其口服進入體內，可快速地與靶細胞膜上的組胺H1受體結合，阻斷組胺激活靶細胞。該藥不易通透血腦屏障，對中樞性H1受體的親和性很低，基本無睏倦作用，亦無明顯的抗膽鹼和抗5-羥色胺作用，因而副作用少。西替利嗪屬第二代H1抗組胺藥物，為長效的、具高選擇性的口服強效抗變態反應物，該藥以其療效顯著和副作用少的優點已成為第二代抗組胺藥中的主要藥物。在臨床應用上，西替利嗪的劑型主要是傳統的片劑,市售還有糖漿劑或滴劑。由於西替利嗪具有明顯的苦味，傳統片劑掩味效果較差；而糖漿劑或滴劑因其為液體製劑，攜帶不方便並且開瓶口容易染菌，帶來額外風險，因此對於患者，尤其是嬰幼兒患者服用的順應性較差。為改善口感，在組合物中還需要進一步添加甘露醇、蔗糖等多元醇等作為稀釋劑或調味劑，但是西替利嗪在含多元醇體系的製劑處方穩定性較差，易與多元醇發生酯化反應產生不希望的反應產物，此外，西替利嗪本身的氧化反應同樣可導致有關物質超標，導致產品質量的降低。因此，製備一種口感良好、在多元醇體系中穩定的、服用方便的西替利嗪固體製劑非常有必要。技術實現要素：本發明人經過深入研究，製備得到了一種穩定性良好的鹽酸西替利嗪固體製劑，該固體製劑包括鹽酸西替利嗪和PH調節劑，所述PH調節劑及其相應的用量使得將製備得到的固體製劑溶於10倍重量的水後其PH值範圍為5.5-7.0。本發明人意外地發現，按照這種條件篩選得到的西替利嗪固體製劑都有很好的穩定性，在加速穩定性實驗中產生的有關物質含量都非常低。在上述意外發現的基礎上，本申請人經過進一步研究後又發現了令人驚喜的意外，若在上述組分中再加入桔子香精，則製備得到的固體製劑在加速穩定性實驗中，其有關物質的含量可在上述意外發現的基礎上進一步降低，即穩定性更好。同時，由於桔子香精的加入，製劑的口感更佳，尤其適用於兒童患者，極大提高了服藥順應性。發明概述本發明第一方面提供了一種鹽酸西替利嗪固體製劑，其包含鹽酸西替利嗪、PH調節劑和稀釋劑，並任選地含有桔子香精。所述固體製劑穩定性好，產品質量高；當含有桔子香精時，能有效掩蓋藥物的苦味，改善口感；服用方便，極大提高患者服藥順應性，這對於兒科和老年病科的治療室特別合適和有利。本發明第二方面提供了製備所述固體製劑的方法，該製備工藝簡單，輔料易得，成本低廉，適合工業 化生產。定義和一般術語除非另外說明，本發明所使用的所有科技術語具有與本發明所屬領域技術人員的通常理解相同的含義。本發明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體併入本發明。除非另有說明或者上下文中有明顯的衝突，本文所使用的冠詞「一」、「一個(種)」和「所述」旨在包括「至少一個」或「一個或多個」。因此，本文所使用的這些冠詞是指一個或多於一個(即至少一個)賓語的冠詞。例如，「一組分」指一個或多個組分，即可能有多於一個的組分被考慮在所述實施方案的實施方式中採用或使用。術語「包含」為開放式表達，即包括本發明所指明的內容，但並不排除其他方面的內容。術語「任選」或「任選地」是指隨後描述的事件或情形可以但不一定出現，並且該描述包括其中所述事件或情形出現的情況以及其中它不出現的情況。例如，「任選的含有」是指可以含有，也可以不含有。本發明所涉及的輔料均可以以任何可能的形式存在，例如可以以不同水合物、不同晶型存在，例如檸檬酸三鈉可以以無水檸檬酸三鈉、二水合檸檬酸三鈉、三水合檸檬酸三鈉、檸檬酸三鈉的其他有效形式存在。在本發明的上文中，無論是否使用「大約」或「約」等字眼，所有在此公開了的數字均為近似值。每一個數字的數值有可能會出現10％以下的差異或者本領域人員認為的合理的差異，如1％、2％、3％、4％或5％的差異。術語「桔子香精」，也可稱作橘子香精或橙子香精。詳細說明書一方面，本發明提供了一種鹽酸西替利嗪固體製劑，其包含鹽酸西替利嗪、PH調節劑和稀釋劑和桔子香精。在一實施方案中，所述PH調節劑及其相應的用量使得將製備得到的固體製劑溶於10倍重量的水後其PH值範圍為5.5-7.0。在另一實施方案中，所述PH調節劑選自檸檬酸三鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、碳酸鎂、氧化鎂中的一種或幾種。在另一實施方案中，所述PH調節劑，按重量百分數計算，在單位劑量固體製劑中的含量為0.32％-8.0％。在另一實施方案中，所述稀釋劑為含有兩個或更多個羥基的多元醇。在另一實施方案中，所述稀釋劑選自木糖醇、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖或其水合物、麥芽糖糊精、α環糊精、β環糊精、γ環糊精中的一種或幾種。在另一實施方案中，所述稀釋劑，按重量百分數計算，在單位劑量固體製劑中的含量為90％-98％，或93％-95％。在另一實施方案中，所述桔子香精含有桔子油、甜橙油、磷酸氫鈣、二氧化矽和口服葡萄糖。在另一實施方案中，所述甜橙油主要由d-薴烯組成，並任選地含有癸醛、己醛、辛醇、d-芳樟醇、檸檬醛、十一醛、甜橙醛、萜品醇或鄰氨基苯甲酸甲酯；所述桔子油主要由d-芋烯組成，並任選地 含有γ-松油烯、癸醛、辛醛、芳樟醇或檸檬醛。在另一實施方案中，所述桔子香精，按重量百分數計算，在單位劑量固體製劑中的含量為0.01％-1.0％。在另一實施方案中，本發明所述的固體製劑，按照重量百分比計算，其包含0.25％-2.0％鹽酸西替利嗪、0.32％-8.0％PH調節劑和90％-98％稀釋劑，並任選地含有0.01％-1.0％桔子香精。在另一實施方案中，本發明所述的固體製劑，按照重量百分數計算，其包含0.31％鹽酸西替利嗪、5.97％檸檬酸三鈉、93.47％蔗糖和0.25％桔子香精。在另一實施方案中，本發明所述的固體製劑，按照重量百分數計算，其包含0.31％鹽酸西替利嗪、5.97％檸檬酸三鈉、93.62％蔗糖和0.1％桔子香精。在另一實施方案中，本發明所述的固體製劑，其為顆粒劑、膠囊劑、普通片劑或膜包衣片劑。另一方面，本發明提供了製備本發明所述固體製劑的方法，包括：I)將鹽酸西替利嗪、稀釋劑和PH調節劑和桔子香精混合均勻；Ⅱ)用潤溼劑潤溼步驟Ⅰ)中得到的混合物；Ⅲ)攪拌步驟Ⅱ)中得到的潤溼混合物，以使PH調節劑與鹽酸西替利嗪、稀釋劑、桔子香精緊密接觸；Ⅳ)通過制粒機進行溼整粒；Ⅴ)乾燥步驟Ⅳ)製備所得溼顆粒，乾燥失重測定顆粒的最終含溼量<2.0％(w/w)；Ⅵ)將步驟Ⅴ)得到的幹顆粒過篩，篩除大於20目的顆粒和小於80目的細粉。在一實施方案中，還可以先將桔子香精溶解於潤溼劑中。在另一實施方案中，可以在步驟VI)過篩後，加入桔子香精，混合均勻。在另一實施方案中，步驟II)中所述合適溶劑為乙醇水溶劑，所述乙醇水溶劑的乙醇濃度為20％-60％(w/w)。在另一實施方案中，步驟II)中所述合適溶劑為乙醇水溶劑，所述乙醇水溶劑的乙醇濃度為40％(w/w)。附圖說明圖1示處方A第一批在加速條件(40℃/RH75％)0天有關物質HPLC譜圖圖2示處方A第一批在加速條件(40℃/RH75％)6個月有關物質HPLC譜圖圖3示處方A第二批在加速條件(40℃/RH75％)0天有關物質HPLC譜圖圖4示處方A第二批在加速條件(40℃/RH75％)6個月有關物質HPLC譜圖圖5示處方A第三批在加速條件(40℃/RH75％)0天有關物質HPLC譜圖圖6示處方A第三批在加速條件(40℃/RH75％)6個月有關物質HPLC譜圖具體實施方式為了使本領域的技術人員更好地理解本發明的技術方案，下面進一步披露一些非限制實施例對本發明作進一步的詳細說明。本發明所使用的試劑均可以從市場上購得或者可以通過本發明所描述的方法製備而得。實施例1PH調節劑對製劑穩定性的影響考察(1)處方1-12見表1(2)製備工藝I)將鹽酸西替利嗪、稀釋劑和PH調節劑混合均勻；II)用40％(w/w)乙醇-水溶液潤溼步驟Ⅰ)中得到的混合物；III)攪拌在步驟II)中得到的潤溼混合物，以使pH調節劑與活性物質和稀釋劑緊密/密切接觸；IV)通過搖擺制粒機進行溼整粒；V)乾燥步驟Ⅳ)的攪拌後的潤溼混合物，直至乾燥失重測定的混懸液修飾顆粒中的最終含溼量是<2.0％(w/w)；VI)將步驟Ⅴ)得到的幹顆粒過篩，篩除大於20目的顆粒和小於80目的細粉。(3)有關物質檢測取處方1-處方12製備的樣品，稱取1g顆粒製劑重量溶於10g的水介質中，分別測定固體溶於水形成溶液後的PH值。然後將處方1-處方12的顆粒使用藥用包裝複合膜單劑量包裝後放置40℃/RH75％條件下15天，測定有關物質，其中有關物質的檢測方法和條件同實施例7，結果如表1所示。表1.不同PH值的有關物質結果從表1中可以看出，當使用二水合檸檬酸三鈉作為PH調節劑時，製備得到的固體製劑溶於10倍重 量的水後的溶液的PH為3.98和4.90，對應的固體製劑放置15天後有關物質增長迅速；當PH範圍為5.63-6.95時，有關物質增加量不大於0.2％。當使用碳酸鈉作為PH調節劑時，製備得到的固體製劑溶於10倍重量的水後的溶液的PH為8.33和10.02，對應固體製劑產品有關物質增加量分別為0.82％和1.28％；PH為5.80時，有關物質增加0.31％。當使用碳酸氫鈉作為PH調節劑時，製備得到的固體製劑溶於10倍重量的水後的溶液的PH範圍為5.88-7.22，對應固體製劑產品有關物質增加量不大於0.34％。綜上所述，PH調節劑使得製備得到的固體製劑溶於10倍重量的水介質中，且形成的溶液的PH範圍為5.5-7.22範圍條件時，對應的固體製劑具有良好的穩定性，而該PH範圍外的溶液對應的固體製劑穩定性較差，由此篩選出的可以得出製備滿足條件固體製劑具有良好的穩定性。實施例2香精種類對製劑穩定性的考察(1)處方13-16(2)製備工藝I)將鹽酸西替利嗪、蔗糖、二水合檸檬酸三鈉和特定種類的香精混合均勻；II)用40％(w/w)乙醇-水溶液潤溼步驟Ⅰ)中得到的混合物；III)攪拌步驟II)中得到的潤溼混合物，以使pH調節劑與活性物質和稀釋劑緊密/密切接觸；IV)通過搖擺制粒機進行溼整粒；V)乾燥步驟Ⅳ)的攪拌後的潤溼混合物，直至乾燥失重測定的混懸液修飾顆粒中的最終含溼量是<2.0％(w/w)；VI)將步驟Ⅴ)得到的幹顆粒過篩，篩除大於20目的顆粒和小於80目的細粉。(3)有關物質檢測表2-2.不同種類的香精對製劑穩定性的結果表2數據顯示，加速3個月後，使用桔子香精的處方，其總雜含量最低，為0.22％。可見，在鹽酸西替利嗪固體製劑中加入桔子香精，可以降低加速試驗中雜質的含量，穩定性好。實施例3溶劑對製備工藝的影響處方17-22，分別採用不同濃度的乙醇水溶劑作為潤溼劑，考察對製劑工藝的影響。結果如表3所示。表3.不同的溶劑對製劑工藝的影響從表3可以看出，用水作溶劑溼整粒困難，整粒機阻力大；隨著溶劑中乙醇比例升高，溼整粒逐漸順暢，整粒機阻力小，但是當乙醇比例達到80％後，溼顆粒又容易粘連在一起。綜合工藝和成本的考慮，當，乙醇比例範圍為20％-60％，工藝效果較好，當乙醇比例在40％時，溼整粒順暢，工藝效果最佳。實施例4處方A及製備工藝(1)處方A組分含量(％)鹽酸西替利嗪0.31蔗糖93.47二水合檸檬酸三鈉5.97桔子香精0.25(2)製備工藝製備工藝同實施例2。實施例5對處方A的穩定性考察取處方A的樣品三批，分別在30℃/RH65％條件下放置6個月，考察固體製劑的穩定性，其中穩定性實驗參照中國藥典2010年版「附錄XIXC原料藥與藥物製劑穩定性試驗指導原則」，固體顆粒有關物質變化採用HPLC方法進行檢測，總雜及API含量如表3所示，單雜結果如附圖1-附圖6所示。HPLC測定條件：儀器：HPLC色譜柱：AgilentEclipseXDB-phenyl，4.6mm×250mm；5μm流速：1.0ml/min柱溫：30℃檢測波長：UV檢測器，檢測波長231nm進樣量：50μl運行時間：45min表4.處方A加速條件(40℃/RH75％)放置6個月穩定性實驗有關物質結果(％)從表4結果看出，加速條件放置6個月後，三批樣品雜質未明顯增加，三批總雜水平無明顯差別，其中質量標準中有關物質標準為：單雜不得超過0.2％，總雜不得超過1.0％，檢測有關物質結果符合質量標準要求。本發明的方法已經通過較佳實施例進行了描述，相關人員明顯能在本
發明內容、精神和範圍內對本文 所述的方法和應用進行改動或適當變更與組合，來實現和應用本發明技術。本領域技術人員可以借鑑本文內容，適當改進工藝參數實現。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發明內。當前第1頁1 2 3