治療普通感冒、過敏性鼻炎和呼吸道相關感染的症狀的方法

2023-10-25 05:13:32

專利名稱：治療普通感冒、過敏性鼻炎和呼吸道相關感染的症狀的方法
技術領域：
本發明涉及治療有效量的黃酮類化合物和/或黃酮類化合物的衍生物，如曲克蘆丁(troxerutin)或Veneruton和/或其可藥用鹽，連同可藥用載體在製備治療與上呼吸道和/或下呼吸道和/或眼部的普通感冒有關的一種或多種病症的藥物方面的用途。所述病症包括「普通感冒」，與普通感冒的症候群有關的病毒感染或細菌感染，有類似於普通感冒症狀的一種或多種症狀的過敏病症(例如鼻病毒感染引發的過敏性鼻炎)，哮喘樣惡化和/或由免疫系統各種功能異常所致的其它呼吸道功能異常，如枯草熱等等。
本發明進一步涉及預防和/或治療感染並任選與微生物引發的呼吸道感染相伴的炎症的藥物。本發明更具體地涉及包含黃酮類化合物和/或黃酮類化合物的衍生物(作為所述藥物中的活性物質)，例如Venoruton或曲克蘆丁的藥物。
本發明進一步涉及包含鋅和黃酮類化合物的藥物，所述藥物用以治療與普通感冒有關的病症和/或與普通感冒有關的症狀，本發明還涉及治療與普通感冒有關的病症或與普通感冒有關的症狀的方法，該方法包括給藥鋅和黃酮類化合物。
背景技術：
現有技術中沒有快速並有效地預防和/或治療病毒感染所引發的普通感冒的組合物，所述病毒感染由所謂的感冒病毒(cold virus)引起，這些感冒病毒如鼻病毒，冠狀病毒，腺病毒，柯薩奇病毒，呼吸道合胞病毒(RS-virus)，歐可病毒或在患者體內產生通常熟知的感冒症候群的其它感冒病毒。實際情況是，所有人每年都會患2到3次上呼吸道感染，如感冒和流感。通常，在丹麥，發生在九月，十月和十一的大部分普通感冒由鼻病毒感染引起，而大部分在一月，二月和三月發生的普通感冒是由冠狀病毒引起的。
另外，過敏性症候群(可能由普通感冒病毒，尤其是鼻病毒引起)，例如哮喘的患者越來越多，所以極需有效的治療藥物。
近來用聚合酶鏈反應(PCR)對天然鼻病毒感染的人進行研究(Johnston，1993)發現，與普通感冒症候群有關的鼻病毒感染的實際範圍可能比傳統細胞培養技術所獲得的結果(40％)大至少2倍。這提示患普通感冒的所有患者中高達70-75％的患者，或單獨感染了鼻病毒，或合併感染了鼻病毒(Spector，1995)。
據估計，學齡前兒童平均每年患上呼吸道感染或普通感冒6-10次，而成人平均每年患2-4次(Sperber，1989)。普通感冒的作用極少是破壞性的，但可使正常人誤工，誤學等。處於高危狀態的個人，例如患支氣管炎或哮喘的人，他們潛在的疾病可能還會加重，甚至危及生命。僅在美國，每年感冒治療的各種費用超過了20億美元(Spector，1995)；在EU也預計達到了類似的數目。
目前，對普通感冒的患者沒有有效的治療方法。一些治療甚至會加重感冒；例如已表明給藥阿司匹林和乙醯氨基酚(acetaminophen)可能對感冒的治療，中和性的抗體有不利的影響，甚至還可能會增加鼻部的問題(Graham，1990)。儘管口服α激動劑可使很多人的充血得到緩解，抗組胺藥有時也會有幫助作用(Spector，1995)，但它們都不能使該病得到真正治癒。用人工合成的可溶性受體進行的預防或治療沒有期望的那樣成功(Hayden，1988)；用幹擾素治療普通感冒患者的多個試驗的結果完全是陰性的(Monto，1989；Sperber，1989)。Plecarnil是最近(2000年三月)在多個試驗中研究的，其可抑制鼻病毒通過其附著位點進行結合，但結果也是陰性的。
在以上的那些試驗中，儘管被治療的患者的鼻腔內存在足夠的藥物濃度，但對普通感冒症候群治療的試驗結果仍然是陰性的。這表明要想逆轉鼻病毒性感冒的病理反應僅僅抑制病毒的複製是不夠的。
不幸的是，治療普通感冒的新策略的研究非常複雜，因為據報導人鼻病毒僅可成功感染靈長類動物，所以還沒有開發出鼻病毒感染的實用的動物模型(Rotbart，2000)。
在正常人體內天然誘導和實驗誘導的鼻病毒感染是由經過選擇的事件引發的，一般認為這些事件可順序發生。據認為鼻病毒致病過程包括病毒進入外鼻，通過粘液纖毛運輸到咽後部，在上呼吸道的纖毛化和非纖毛化的上皮細胞中引發感染。病毒的複製平均在感染後48小時達到高峰，並持續多達3周；繼感染之後，多種炎症機制，包括白介素、緩激肽、前列腺素、可能還有組織胺的釋放或誘導都被活化，這其中包括對副交感神經反射的刺激(細胞因子可在一定水平上相互作用，產生極複雜的通路)。產生的臨床疾病是鼻竇炎，咽炎和支氣管炎，平均持續一周的時間(Gwaltney，1995)病毒感染之後偶爾可繼發細菌或微生物的感染，從而產生持續的更嚴重的炎症。
以前，人們相信病毒的主要部分在上鼻區產生並分泌(Winther，1993a)。然而，隨後的研究，即將鼻咽部中洗的樣品中回收(recovery)的病毒與鼻試子和咽試子中回收的病毒相比較，鼻咽部中洗樣品中病毒的量一直比後兩者多(Cate，1964)。一系列深層次研究(Winther，1984a；Winther，1984b；Winther，1984c；Turner，1984；Farr，1984；Hayden，1987；Winther，1987a；Winther，1987b；Winther1993b；Arruda，1995；Winther，1998)後得出如下結論(i)在病毒能從上鼻區(鼻甲骨部位)回收前，首先可在鼻咽部回收到最高濃度的病毒。
(ii)沒有證據證明鼻病毒可誘導下側鼻甲骨內表面纖毛層的損傷，這與其它研究者的研究結果是一致的，提示病毒可能是通過重疊黏膜中的粘液纖毛的清除作用被運輸到鼻咽部。
(iii)在與(ii)相同的部位，中性粒細胞的滲出明顯增加。
(iv)經鼻內接種病毒後鼻腔內膜的感染情況是不統一的，並且似乎不產生任何細胞損傷，參見以上(ii)。
(v)(感染後)第一天時，排至鼻咽部的病毒量高，但感冒症狀直到第3天才達到高峰。這些症狀在第一周減弱。但鼻病毒在之後的三周仍然存在。
(vi)中性粒細胞的增加與包括咽喉疼痛在內的症狀的發作是相關的。所述症狀包括水腫樣症狀，這些症狀繼而引發打噴嚏和咳嗽。
綜上所述，應強調從鼻咽部可獲得最高濃度的病毒，通常在一天或二天後病毒出現在鼻甲骨部位，即使所述病毒是經由鼻部接種的(在自願者體內)；上呼吸道的內壁細胞層無肉眼可見的損傷。另外，因為「咽喉疼痛」通常與病毒在鼻咽部的出現同時發生，所以可推導出相對少量的鼻病毒感染的細胞將產生「信號分子」或類似物(Van Damme，1988)，這些「細胞因子樣分子」繼而活化緊靠鼻咽部的下層的「淋巴環路」，導致熟知的咽喉疼痛，繼而激發複雜的炎症反應，這些炎症反應涉及多種不同的幹擾素和細胞因子，它們之間的相互作用目前正在進一步研究中。這些因子中的一些因子，例如IL-1，可誘導患者發熱。緩激肽本身可導致通常與普通感冒伴隨的咽喉疼痛。
已知幹擾素是人體內抗病毒感染的非特異性先天免疫應答的一部分，因此多個小組對上呼吸道病毒感染期間局部產生的幹擾素的量進行了研究和報導。Cate等(Cate，1969)對自願者(來自美國聯邦關係學院的健康成年男性)進行了最早並且可能是最全面的體內研究作者證實，大部分參與者在普通感冒期間產生幹擾素(在鼻洗液中證實)，其水平至少理論上應該足以阻斷病毒的感染。人們試圖推導出這樣的結論如果沒有多種炎症行為(包括水腫)之間的相互作用，受感染的人可能根本不產生普通的感冒。
最近的一份出版物證明免疫系統在炎症行為的傳播過程中也「起積極的作用」，因為實驗證據支持以下觀點，即鼻病毒可能利用免疫系統的一些效應細胞，通過局部TNF-α的產生，向下呼吸道傳播炎症反應(Gern，1996)；人們試圖得出過敏性鼻炎是通過這種機制引發的結論，因為已發現哮喘的發病與局部TNF-α的產生有關(Broide et al.1992)。數個小組認為哮喘症候群是鼻病毒感染後事件的表現，所述事件由一組不同的細胞因子引發，這些細胞因子與Th1或Th2應答的「開啟」有關(Gern，1999；Winther，1998；Grunberg，1999)。
通常，呼吸道感染或過敏性鼻炎和/或哮喘可能會帶來嚴重的健康問題，因為它們對易感人群，如慢性呼吸道疾病的老年患者或諸如AIDS等免疫缺陷的患者，癌症患者等來說可能會危及生命。所以，找到治療這些症狀/症候群(可能還有潛在的感染)的簡單方法可能是至關重要的。
已知病毒和/或其它微生物的感染可引發患者複雜的炎症應答(Ginsburg，1988)，所述炎症應答很可能由包括中性粒細胞在內的多組在感冒期間特異性地增加的應答細胞介導。後者在所有效應細胞中約佔95％以上；每分鐘，大約6-9百萬個中性粒細胞進入上呼吸道，並沿包繞上呼吸道的內表面緩慢下移；可以推斷，中性粒細胞(在適當刺激下能釋放強攻擊性的酶和毒性物質)可使上呼吸道的細菌負載量維持在一個可接受的水平；在鼻咽部(本應是幾乎無菌的)發現的少量的化膿性葡萄球菌或金黃色葡萄球菌，可通過所謂的超抗原刺激中性粒細胞至一定程度，從而限制該部位細菌的數量(動態平衡/共生)。
如Ihrche和其同事所述(Ihrcke，1993)，病毒感染(或內壁細胞層(celllining)的任何其它異常)的最早步驟與硫酸乙醯肝素蛋白聚糖(與完整的內皮細胞結合的主要蛋白聚糖)的含量和代謝有關。該模型的第一元件源於這一發現即硫酸乙醯肝素是在病毒感染所引發的炎症應答的最早期由完整的血管內皮細胞層所釋放的。因此，其丟失可能嚴重影響血管的完整性，並導致局部水腫，通過內皮細胞上ICAM-1標誌物的上調吸引更多的中性粒細胞，進一步增強炎症應答。因此，在另外的試驗中，活化的中性粒細胞在一小時之內通過隨後的乙醯肝素酶的釋放能使70％的細胞結合型硫酸乙醯肝素蛋白聚糖釋放。硫酸乙醯肝素的一個重要功能是維持內皮細胞的完整性。硫酸乙醯肝素的丟失可部分地消除內皮細胞的屏障特性，導致炎症的特徵性表現，即水腫和血漿蛋白滲出。
發明簡述本發明對現有技術中抗病毒治療的失敗的解釋是病毒感染本身激發炎症應答，而抗病毒藥物對這種炎症應答根本不起作用。炎症介質如感冒患者鼻分泌物中的緩激肽，IL-8的濃度的增高(Proud，1990；Naclerio，1988)，以及用所選擇的沒有抗病毒活性的抗炎藥物治療後感冒症狀的部分減輕(Gaffey，1988)，證實了在鼻病毒誘導的普通感冒中存在炎症事件。
黃酮類化合物是多酚化合物，分離自多種植物，已知的種類超過4000種。它們包含多種C15芳香化合物，並已在幾乎所有的陸地綠色植物中發現。有這樣一種理論，即當將黃酮類化合物給藥個體時，這種黃酮類化合物分子便可成為內皮細胞層的外層的一部分，從而使微血管的高滲透性降低，粒細胞穿過內皮細胞層的遷移減少。因此，黃酮類化合物可用來抑制水腫和下調炎症反應。
WO01/03681描述了多種黃酮類化合物的抗病毒作用可用於治療感染，尤其是病毒感染。儘管數種黃酮類化合物已顯示具有抗病毒作用，但多種黃酮類化合物在實驗室檢測中沒有任何抗病毒作用。然而本發明公開，這些非抗病毒的黃酮類化合物在普通感冒的治療中非常有效。
因此，本發明的第一個目的是用治療有效量的選自下組的黃酮類化合物和/或黃酮類化合物的衍生物，與可藥用載體一起，製備治療一種或多種與上呼吸道和/或下呼吸道和/或眼部的普通感冒有關的疾病和/或病症的症狀，所述黃酮類化合物和/或黃酮類化合物的衍生物選自羥乙基蘆丁(hydroethylrutoside)，曲克蘆丁，Veneruton，金雀黃素(genistein)，黃杉素(taxifolin)，eriodyctol，兒茶素(catechin)，表兒茶精沒食子酸酯(epicatechingallate)，其可藥用鹽和其功能性衍生物。
本發明的第二個目的是提供一種治療個體，包括人的方法，該方法包括給藥所述個體治療有效量的選自下組的黃酮類化合物和/或黃酮類化合物的衍生物，以預防和/或治療一種或多種與上呼吸道和/或下呼吸道和/或眼部的普通感冒有關的疾病和/或病症的症狀，所述黃酮類化合物的衍生物是指選自羥乙基蘆丁，曲克蘆丁，Veneruton，金雀黃素，黃杉素，eriodyctol，兒茶素，表兒茶精(epicatechin)，表沒食子兒茶精(epigallocatechin)，表兒茶精沒食子酸酯(epicatechin gallate)，其可藥用鹽和其功能性衍生物。
優選，所述黃酮類化合物和/或黃酮類化合物的衍生物在體外檢測時不含有抗病毒活性。還優選，所述黃酮類化合物是水溶性的。更優選，所述黃酮類化合物是羥乙基蘆丁，其在體外檢測時不包含抗病毒活性。還更優選所述黃酮類化合物和/或黃酮類化合物的衍生物選自曲克蘆丁，Veneruton，其可藥用鹽和其功能性衍生物。最優選所述黃酮類化合物/或黃酮類化合物的衍生物選自曲克蘆丁和Veneruton。Veneruton是NOVARTIS的註冊商標，它包含羥乙基蘆丁的混合物，其中約50％是曲克蘆丁。
在本發明一個尤其優選的實施方案中，所述黃酮類化合物是如下式的曲克蘆丁 在Mossad等所進行的一個試驗中，用葡萄糖酸鋅錠劑治療普通感冒的患者後，患者患普通感冒症狀的天數減少，但用葡萄糖酸鋅錠劑治療4天後，總的症狀得分仍然是最初的症狀得分的50％以上。有趣的是，本發明公開了給藥黃酮類化合物和給藥金屬之間有協同作用(即用黃酮類化合物和金屬的聯合治療的效果優於單獨應用其中任何一種)。
因此，本發明的第三個目的是提供一種可藥用組合物，其包含藥學上有效量的黃酮類化合物和/或黃酮類化合物的衍生物和/或其可藥用鹽，以及可藥用金屬和/或金屬鹽和/或金屬複合物。
本發明的另一個目的是提供一種組配藥盒，其包含藥學上有效量的黃酮類化合物和/或黃酮類化合物的衍生物和/或其可藥用鹽，以及可藥用金屬和/或金屬鹽和/或金屬複合物。
本發明的另一目的是應用治療有效量的黃酮類化合物和/或黃酮類化合物的衍生物和/或其可藥用鹽，與治療有效量的金屬和/或金屬鹽和/或金屬複合物和可藥用載體一起，製備治療一種或多種與上呼吸道和/或下呼吸道和/或眼部的普通感冒有關的病症和/或症狀的藥物。
本發明的另一個目的是提供一種治療個體(包括人)的方法，其包括以單獨製劑或組合製劑的形式，同時或順序(以任何順序)給藥所述個體，治療有效量的黃酮類化合物和/或黃酮類化合物的衍生物和/或其可藥用鹽，以及藥學上可接受的量的金屬和/或金屬鹽和/或金屬複合物，以緩解，治癒和/或預防性治療一種或多種與上呼吸道和/或下呼吸道和/或眼部的普通感冒有關的病症和/或症狀。
在與金屬聯合時，依照本發明的黃酮類化合物和黃酮類化合物的衍生物包括如下通式的黃酮類化合物 或如下通式的黃酮類化合物 其中，R2』選自-H，-OHR3』選自-H，-OH，-OCH3，-OCH2CH2OHR4』選自-H，-OH，-OCH3，-OCH2CH2OHR5』選自-H，-OH，-OCH3，-OCH2CH2OHR3包括R31和R32，選自-H，-OH，-O-芸香糖(rutinose)，-O-葡萄糖苷，-O-葡萄糖-p-香豆酸，-SOH，-O-鼠李糖R4選自-(O)，-OHR5選自-H，-OH，-O-CH2CH2OHR6選自-H，-OH，-OCH3R7選自-H，-OH，-O-葡萄糖，-OCH3，-OCH2CH2OH，-O-葡萄糖醛酸，-O-芸香糖，-O-鼠李糖葡萄糖苷R8選自-H，-OH另外，黃酮類化合物和/或黃酮類化合物的衍生物可以是上述物質的立體異構體。另外，黃酮類化合物和/或黃酮類化合物的衍生物可以是包含兩種黃酮類化合物亞單位的二聚體。
另外，本發明的與金屬聯合應用的黃酮類化合物和/或黃酮類化合物的衍生物可以是本領域技術人員已知的任何黃酮類化合物和/或黃酮類化合物的衍生物。例如所述黃酮類化合物和/或黃酮類化合物的衍生物可以是WO01/03681中提及的任何黃酮類化合物和/或黃酮類化合物的衍生物，因此，WO01/03681全部納入本文作參考。
優選，黃酮類化合物和/或黃酮類化合物的衍生物選自具有上述通式的分子，前提條件是當R3』選自-OH，-OCH3，-OCH2CH2OH時，R5』選自-H；當R5』選自-OH，-OCH3，-OCH2CH2OH時，R3』選自-H。半合成的黃酮類化合物也包含在本發明的範圍內。
優選，本發明的黃酮類化合物選自下組曲克蘆丁，venoruton，羥乙基蘆丁(hydroxylrutosides)，橙皮苷(hesperitin)，柚皮素(naringenin)，蜜桔黃素(nobiletin)，柑桔黃酮(tangeritin)，黃芩苷(baicalein)，高良薑黃素(galangin)，金雀黃素(genistein)，槲皮素(quercetin)，表苷元(apigenin)，山奈酚(kaempferol)，漆樹黃酮(fisetin)，蘆丁(rutin)，木犀草素(luteolin)，白楊黃素(chrysin)，黃杉素(taxifolin)，eriodyctol，catecithin，表兒茶精(epicatechin)，表沒食子兒茶精(epigallocatechin)，表兒茶精沒食子酸酯(epicatechin gallate)，表沒食子兒茶精沒食子酸酯(epigallocatechin gallate)，黃酮(flavone)，sideritoflavone，hypolaetin-8-O-GI，oroxindin，3-羥基黃酮，桑黃素(morin)，萬壽菊黃素-7-O-GI(quercetagetin-7-O-GI)，坦布裡廷(tambuletin)，印棉黃苷(gossypin)，hipifolin，柚皮素(naringin)，白失車菊苷元(leucocyanidol)，阿曼託黃素(amentoflavone)，和它們的衍生物以及它們的混合物。
更優選，一條或多條R鏈是-OCH2CH2OH，還更優選，至少兩條R鏈是-OCH2CH2OH，最優選三條R鏈是-OCH2CH2OH。
優選在體外檢測時所述黃酮類化合物和/或黃酮類化合物的衍生物不包含抗病毒活性。而且，優選所述黃酮類化合物是水溶性的。還更優選所述黃酮類化合物是羥乙基蘆丁，其在體外檢測時不具有抗病毒活性。更優選所述黃酮類化合物和/或黃酮類化合物的衍生物選自曲克蘆丁，Veneruton，其可藥用鹽和其功能性衍生物。
在本發明的一個尤其優選實施方案中，所用的黃酮類化合物的衍生物是如下式的曲克蘆丁
一種以上的黃酮類化合物和/或黃酮類化合物的衍生物的混合物也包含在本發明的範圍內。例如該混合物可含有2種，如3種，例如4種，如5種，例如6種，如7種，例如8種，如9種，例如10種，如10種以上不同的黃酮類化合物。優選，所述混合物包含8到10種不同的黃酮類化合物。
在一個優選實施方案中，本發明的黃酮類化合物的衍生物包含單-，二-，三-和四-羥乙基蘆丁的混合物。更優選，所述混合物包含1％-15％(如5％-10％)的單羥乙基蘆丁，25％-50％(如30％-38％)的二羥乙基蘆丁，30％-70％(如45％-55％)的三羥乙基蘆丁，和1％-20％(如3％-12％)的四羥乙基蘆丁。最優選，所述羥乙基蘆丁的混合物是Venoruton。


圖1每天計數每一類症狀(症狀1-4)中「事件」的數目。第0天無治療；第1天＝24h治療，等等。症狀4(極嚴重)，症狀3(嚴重)，症狀2(不適)，症狀1(極微弱的症狀)，症狀0(沒有症狀)圖2每天計算具有「不適」症狀的所有患者的總得分，並且與所謂「無治療」組(來自Jackson等1958)(Jackson研究中的第2天作為此處的第0天)進行比較並作圖。
圖3每天計數「咽喉疼痛」症狀的得分，計數方法如前圖。
圖4計數「打噴嚏」症狀的相應得分，計數方法如前圖，記7名患者的平均值。
圖5將從對照試驗(Hertz)得到的平均總得分與從實施例1(KB)描述的試驗得到的平均總得分進行比較，得出每單名患者的平均總症狀得分的下降百分數。
圖6用製劑C(ImmumaxZn)治療的3天期間，每單名患者的平均症狀得分。
圖7天然HuIFN-α與鼻病毒-T39的抗病毒活性。
發明詳述依照本發明，與上呼吸道和/或下呼吸道和/或眼部的普通感冒有關的病症包括普通感冒，上呼吸道和/或下呼吸道和/或眼部的病毒感染和/或細菌感染，鼻炎，具有一種或多種與普通感冒的症狀相似的症狀的過敏性病症，例如由鼻病毒感染引發的過敏性鼻炎，哮喘樣惡化(asthma likeexacerbations)和/或由免疫系統多種功能異常所致的其它呼吸道功能異常，例如枯草熱或類似的疾病。
進一步地，與普通感冒有關的病症包括繼發性細菌感染，其在最初的病毒感染之後不久發生。繼發性細菌感染可由例如存在於上呼吸道和/或下呼吸道和/或眼部的正常菌群引發。
與普通感冒有關的病症的症狀可包括，但不限於下組症狀咳嗽，打噴嚏，肌肉疼痛，咽喉疼痛，聲音嘶啞，咽喉刺癢，頭痛，不適，寒戰，流鼻涕，鼻塞，與鼻竇有關的疼痛，發熱，鼻炎，黏膜腫脹，咽炎，氣喘(astma)，以及急性和慢性支氣管炎。
在本發明中，上呼吸道包括口腔，鼻子，鼻竇，咽喉以及通至會厭的呼吸道。下呼吸道包括支氣管樹的其餘部分，包括細支氣管和肺泡。本發明還涉及與呼吸道病症有關的眼部症狀的治療，所述有關是指所述病症可能累及呼吸道以及眼部的內壁黏膜層。本發明所用術語治療也指對症狀的預防，而不論所述預防實際上減少了症狀的發生還是在最開始(例如一旦暴露於感染時)，便防止了症狀的出現。
依照本發明，藥學有效量或治療有效量應理解為足以誘導所期望的生物學結果的量。所述結果可以是體徵，症狀或疾病(例如普通感冒)的致病因素得到改善，優選，所述結果是體徵，症狀或普通感冒的致病因素得到明顯改善。例如，有效量通常可以使主觀感覺症狀減輕或由臨床醫生或其它合格的觀察者注意到客觀上有明顯改善，優選所述的症狀改善是明顯改善。所述改善可以例如在本發明實施例公開的症狀得分基礎上進行評估。因此，因個體的不同，所治療的疾病或症狀的不同，有效量可有很大差異。
大多數普通感冒患者在上呼吸道感染後產生幹擾素(Cate等，1969)，這些幹擾素本身應該基本上足以減輕感染。
因此，在本發明的一個優選方面，對病毒感染的治療不視作直接的抗病毒作用，而視作對與病毒感染的發生或持續有關的細胞因子或其它因子的調節或抑制，所述病毒感染位於呼吸道或眼部的黏膜。進一步地，所述治療優選抑制呼吸道或眼部黏膜的炎症過程，從而緩解普通感冒的症狀。因此，本發明涉及應用黃酮類化合物和/或黃酮類化合物的衍生物治療上呼吸道和/或下呼吸道和/或眼部的病毒感染的症狀，其中，所述黃酮類化合物和/或黃酮類化合物的衍生物在體外沒有抗病毒作用。
因此，在本發明的一個優選實施方案中，所述黃酮類化合物和/或黃酮類化合物的衍生物在體外沒有抗病毒或抗細菌作用。體外抗病毒作用和/或抗細菌作用可通過多種實驗室檢測確定。優選，所述實驗室檢測包括能被待檢測的細菌或病毒感染的培養細胞系，以及所述細菌或病毒。更優選，所述培養細胞系是WISH細胞，所述病毒是選自下組的鼻病毒鼻病毒1A，鼻病毒15和鼻病毒39。最優選所述抗病毒作用用如實施例1所述的MTS方法檢測。當抗病毒作用依照如實施例1所述MTS法進行檢測時，保護作用小於10％，優選小於7.5％，更優選小於5％，甚至更優選小於3％，最優選小於2％時可視作在體外沒有抗病毒作用。
優選，黃酮類化合物和/或黃酮類化合物的衍生物的作用與活的生物體密切相關，如所述作用是對與受侵襲的黏膜有關的特定因子和生物反應的調節作用。準確的機制目前尚未為人知。
通常，普通感冒由病毒感染引發，與病毒感染有關或繼發於病毒感染，這種病毒感染與普通感冒或普通感冒的症狀有關。在本發明的一個實施方案中，與普通感冒有關的病症與上呼吸道和/或下呼吸道和/或眼部的病毒感染有關。
通常與普通感冒最有關的或最常引發普通感冒的病毒感染是由選自下組的一種或多種病毒引起腺病毒(adenoviruses)，細小病毒(parvoviruses)，微小RNA病毒(picornaviruses)，呼腸病毒(reoviruses)，正粘病毒(orthomyxoviruses)，副粘病毒(paramyxoviruses)，沙粒病毒(arenaviruses)，嵌杯狀病毒(caliciviruses)，冠狀病毒(coronaviruses)，鼻病毒(rhinovirus)，流感病毒(influenza virus)，包括流感病毒A型和B型，歐可病毒(echovirus)，呼吸道合胞病毒(RSV)，和柯薩奇病毒(coxackievirus)。鼻病毒是與普通感冒有關的最常見的病毒。術語鼻病毒旨在包括任何鼻病毒，例如鼻病毒1-113中的任何鼻病毒。然而，通常的情況是上述病毒存在於個體內，而這些個體沒有普通感冒的症狀。優選與本發明的普通感冒有關的病毒感染是由鼻病毒或冠狀病毒所致。
通常，普通感冒與細菌感染有關或繼發於細菌感染，這種細菌感染與普通感冒或普通感冒的症狀有關。所述細菌感染在本發明的實施方案中可能是原發感染(例如病毒感染)之後的繼發感染。在本發明的一個實施方案中，與普通感冒有關的病症與上呼吸道或/或下呼吸道和/或眼部的細菌感染有關。
與普通感冒或其症狀有關的細菌感染通常是由一種或多種選自以下的細菌所致肺炎鏈球菌(Streptoccus pheumoniae)，溶血性鏈球菌(Streptococcus Haemolyticae)，流感嗜血菌(Haemophilus influenxae)以及黏膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)。
另外，普通感冒可由微生物感染引發。這種微生物感染可以導致類似於病毒感染的炎症應答，它們涉及相同的效應細胞，例如中性粒細胞。因此，這種微生物感染可以用類似於與普通感冒有關的病毒感染的治療方式進行治療。
許多過敏反應與類似於普通感冒症狀的症狀有關，令人驚奇的是，過敏性疾病的這些症狀也可以通過本發明公開的方法和用途得到有效治療。所以，在本發明的一個實施方案中，與普通感冒有關的病症是過敏性疾病。
根據本發明的過敏性病症優選選自鼻炎，哮喘，急性和慢性支氣管炎，以及枯草熱，這方面最常見的症狀是選自以下的一種或多種症狀流鼻涕，鼻充血，打噴嚏，咳嗽，黏膜腫脹，鼻炎。更優選，依照本發明的過敏性病症選自鼻炎和枯草熱。在本發明的另一方面，基於所述黃酮類化合物的衍生物對與本文上述感染或病症有關的黏膜腫脹的減輕作用，患者的所述症狀可以得到緩解。本發明的另一方面還包括與昆蟲叮咬有關的急性過敏性反應，本發明的另一方面，過敏反應是由食物或其它過敏原所致，在這種急性過敏反應中出現口腔和/或咽喉黏膜的腫脹。
另一方面，對由以下一種或多種因素所引發的過敏性病症的治療也包括在本發明中汙染物，房屋內的灰塵，常見的塵蟎(common dust mite)(如粉塵蟎(Dermatophagoides Farinae)或屋塵蟎(DermatophagoidesPteronyssinus))，花粉(如禾本科植物花粉(grass pollen)，樹花粉(treepollen)或雜草花粉(weed pollen)，黴菌，動物的皮屑或羽毛，真菌孢子和慢性吸入例如小麥粉。
因此，與本發明普通感冒有關的病症可以是以如下一種或多種症狀為特徵的感染或普通感冒或過敏性病症咳嗽，打噴嚏，肌肉疼痛，咽喉疼痛，聲音嘶啞，咽喉刺癢，頭痛，不適，寒戰，流鼻涕，鼻堵塞，與鼻竇有關的疼痛，鼻炎，黏膜腫脹，咽炎，氣喘(astma)和怠性以及慢性支氣管炎。
當與普通感冒有關的病症是過敏性病症時，優選所述病症通過向需要該種治療的個體給藥黃酮類化合物，但不同時給藥金屬來治療。更優選所述黃酮類化合物選自曲克蘆丁和Veneruton。
典型的普通感冒所產生持續約一周的症狀。然而，在一些情況下，與普通感冒有關的病症所產生持續更長時間的症狀。持續如此長時間的普通感冒例如可持續10天以上，如2周以上，如3周以上，例如一個月以上，如6周以上。患持續長時間的普通感冒的個體優選通過給藥黃酮類化合物治療，但不同時給藥金屬來治療。更優選，所述黃酮類化合物選自曲克蘆丁和Veneruton。
相比之下，患典型的普通感冒的個體如果是在普通感冒症狀發作後的1-5天(優選1-3天)開始治療，則優選通過給藥依照本發明的黃酮類化合物和金屬進行治療。
在一個優選的實施方案中，所述黃酮類化合物和/或黃酮類化合物的衍生物不能加強幹擾素介導的抗病毒活性。優選，對幹擾素介導的抗病毒活性的加強作用的檢測通過本發明上述檢測抗病毒作用的實驗室檢測法進行。所述實驗室檢測法優選包括，在所述黃酮類化合物和/或衍生物存在和不存在的情況下檢測幹擾素的抗病毒作用。更優選所述檢測法如本發明實施例3和4的描述進行。
幹擾素可以是本領域技術人員已知的任何幹擾素。所述幹擾素可來源於哺乳動物包括人。所述幹擾素可以是天然存在的幹擾素和/或重組的幹擾素。優選所述幹擾素選自下組IFN-α，IFN-β，IFN-γ以及人天然白細胞幹擾素。更優選所述幹擾素是HuIFN-α-2b。
所述黃酮類化合物和/或黃酮類化合物的衍生物和/或其藥用鹽的有效劑量優選是每天5-5000mg。更優選是每天10-4000mg，如30-3000mg，甚至更優選是每天40-2000mg，還更優選是每天50-1000mg。
另外，所述黃酮類化合物和/或黃酮類化合物的衍生物和/或其藥用鹽的有效劑量與曲克蘆丁的劑量相等，為每天5-5000mg。
Venoruton或曲克蘆丁或其藥用鹽或功能衍生物的有效劑量是每天5-5000mg，通常有效劑量是每天10-4000mg，如30-3000mg，優選40-2000mg，更優選，每天50-1000mg，還更優選每天50-500mg，最優選每天100-300mg。
本發明的黃酮類化合物和/或黃酮類化合物的衍生物的給藥優選是在一天內極頻繁地給藥。即每天的給藥劑量被分成1到36單劑給予，優選，每天2到24次，更優選每天3到12次，如每天5到8次，例如每天6次左右給予。優選，最初的2劑同時給予。每天給藥的具體次數可與給藥的特定方式和所涉及的症狀的嚴重性有關。優選的治療是使藥物在黏膜中儘可能地恆定存在，這樣做的理論依據是患病期間與症狀維持有關的各因素在患病黏膜中持續產生。
在一個實施方案中，本發明的黃酮類化合物或包含黃酮類化合物和金屬的組合物或組配藥盒(kit of parts)與第二種治療聯合應用，如與抗病毒治療聯合應用(包括抗流感的治療如TaMiFlu，抗鼻炎的治療如Picovir)；或與用抗鏈球菌的抗體的治療聯合應用；或與幹擾素(α，β，γ)和其混合物的治療聯合應用。所述抗病毒製劑包括TamiFlu或其它神經氨酸酶抑制劑或甲金胺(rimantadine)或抗RSV的抗體。
在本發明的另一個實施方案中，第二種治療是給藥抗微生物製劑。優選，抗微生物製劑是不同的和特異性的，但抗微生物製劑也可以是普通的抗生素。具體地，可給藥抗微生物製劑以治療與細菌感染有關的病症。
然而，可以單獨給藥本發明的黃酮類化合物或與金屬(見以下所述)聯合給藥。具體地，依照本發明的黃酮類化合物優選不與維生素聯合給藥。
在一個優選實施方案中，黃酮類化合物包含在組合物或組配藥盒中，這些組合物或組配藥盒還包含治療有效量的金屬和/或金屬鹽和/或其複合物或衍生物。
依照本發明的金屬優選選自下組鋅，錳，鎘，鈷，鐵和硒。所述金屬可以以例如Zn2+，Mn2+，Cd2+，Co2+，Fe2+和Se2+的形式存在。最優選所述金屬是鋅。優選鋅是Zn2+，以其鹽和/或複合物或衍生物的形式給予。
在本發明的範圍內，鋅可以是任何適當的形式，例如可以是葡萄糖酸鋅，乙酸鋅，Zn2+氨基絡合物，Zn2+胺基酸絡合物，Zn2+DL-蛋氨酸，Zn2+L-蛋氨酸，組氨酸衍生物或作為與胺基酸的衍生物與組氨酸組合，或類似物如PolaPreZinc。另外，鋅也可以是硫酸鋅，氯化鋅，硝酸鋅，磷酸鋅，滑榆酸鋅，氟化鋅，碘化鋅，氫氧化鋅，碳酸鋅，鉻酸鋅，苯甲酸鋅，乙酸鋅，p-氨基苯甲酸鋅，p-二甲基氨基苯甲酸鋅，p-苯酚磺酸鋅，p-甲氧基肉桂酸鋅，乳酸鋅，葡萄糖酸鋅，檸檬酸鋅，水楊酸鋅，硬脂酸鋅，月桂酸鋅，肉豆蔻酸鋅，油酸鋅，2，5-吡啶二羧酸鋅，2，6-吡啶二羧酸鋅，4-吡啶二羧酸鋅，2，4-吡啶二羧酸鋅，3-羥基-2-羧基吡啶鋅，3-n-丙氧基-2-羧基吡啶鋅，3-n-己氧基-2-羧基吡啶鋅，5-n-丙氧基-2-羧基吡啶鋅，5-n-丁氧基-2-羧基吡啶鋅，5-(2-乙基-己氧基)-2-羧基吡啶鋅，6-n-丁氧基-2-羧基吡啶鋅，3-甲氧基-2-羧基吡啶鋅，5-甲氧基-2-羧基吡啶鋅，6-甲氧基-2-羧基吡啶鋅，6-n-己氧基-2-羧基吡啶鋅，3-甲基-2-羧基吡啶鋅，4-甲基-2-羧基吡啶鋅，4-叔-丁基-2-羧基吡啶鋅，5-甲基-2-羧基吡啶鋅，5-n-己基-2-羧基吡啶鋅，3-n-十一烷基-2-羧基吡啶鋅，4-n-十一烷基-2-羧基吡啶鋅，5-n-丁基-2-羧基吡啶鋅，6-n-十一烷基-2-羧基吡啶鋅，4-硝化甘油-2-羧基吡啶鋅，5-羥基-2-羧基吡啶鋅，4-氟-2-羧基吡啶鋅，2-羧基吡啶N-氧化鋅，吡啶甲酸鋅，煙酸鋅，煙醯胺鋅，3，4-二羥基苯甲酸鋅，螺旋形組氨酸鋅(Screw histidine zinc)，4-異丙基環庚二烯酚酮鋅，原卟啉鋅，卟啉鋅或吡啶甲酸醯胺鋅。
鋅可以是上述鋅鹽和/或鋅複合物的組合，這包括在本發明中。這種組合可包含二個種類或更多種類。優選所述鋅選自Zn2+氨基絡合物，Zn2+胺基酸絡合物，乙酸鋅，Zn2+DL-蛋氨酸，Zn2+L-蛋氨酸，葡萄糖酸鋅和PolaPreZinc。優選，鋅的形式是葡萄糖酸鋅或PolaPreZinc。
鋅的有效量取決於給藥的鋅組分的形式。優選每劑給藥Zn2+0.1-500mg，如0.5-250mg，例如1-150mg，如5-100mg，例如10-50mg。如果鋅化合物是葡萄糖酸鋅，優選每劑給藥葡萄糖酸鋅5-1000mg，更優選10-500mg，甚至更優選10-100mg，還更優選20-80mg，甚至更優選30-70mg，最優選50mg左右。如果鋅化合物是PolaPreZinc，優選1-500mg，更優選5-250mg，甚至更優選10-100mg，最優選25mg左右。
黃酮類化合物和/或黃酮類化合物的衍生物和/或其藥用鹽和藥學上可接受劑量的金屬和/或金屬鹽和/或金屬複合物，可作為單獨製劑或組合製劑同時給藥，或者可以順序給藥。
優選本發明黃酮類化合物/或黃酮類化合物的衍生物和/或金屬是藥物製劑的形式。因此，本發明進一步提供用於醫療目的的藥物製劑，該藥物製劑可以是單一的組合物也可以是組配藥盒，它包含本發明定義的黃酮類化合物和/或黃酮類化合物的衍生物和金屬和/或金屬鹽和/或金屬複合物或其可藥用鹽，以及本發明所定義的可藥用載體。
本發明的藥物製劑可通過常規技術製備，例如按照Remington所描述的製備The Science and Practice of Pharmacy 1995，edited by E.W.Martin，Mack Publi shing Company，19thedition，Easton，Pa。藥物製劑有本領域技術人員公知的多種形式。例如，所述藥物製劑可以是溶液，分散液，乳液，懸浮液，生物粘附和非生物粘附的凝膠，粉劑，微球體，片劑，錠劑，口嚼片，口香糖，丸劑，膠囊，扁囊劑(cachet)，栓劑，可擴散的顆粒，滴劑，噴霧劑，氣霧劑，吹入劑，吸入劑，膜片，棒糖，軟膏，洗劑，乳膏，泡沫劑，植入劑，糖漿或香膏。技術人員可根據藥物傳輸領域內的普通知識選擇適當的給藥形式。
據信，通過將本發明黃酮類化合物和/或金屬局部直接應用到目標黏膜可以獲得最佳的效果。因此，優選向黏膜局部直接給藥，更優選向上呼吸道和/或下呼吸道和/或眼部的黏膜局部直接給藥，甚至更優選通過口腔黏膜而局部直接給藥。通常將所述製劑分布到需治療的特定病症或症狀所涉及黏膜的主要部分。
依照本發明的藥物組合物和/或組配藥盒通常包含可藥用載體，其可以是固體，也可以是液體。載體可以是一種或多種物質，它們還可用作稀釋劑，調味劑，增溶劑，潤滑劑，懸浮劑，結合劑，防腐劑，溼潤劑，片分解劑，或膠囊化物質。這樣的載體包括藥品級甘露醇，乳糖，，澱粉，硬脂酸鎂，糖精鈉，滑石，纖維素，葡萄糖，乳糖，果膠，糊精，澱粉，明膠，蔗糖，碳酸鎂，西黃蓍膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，低熔點蠟，可可脂以及類似物。優選藥物載體是硬脂酸鎂。另外，所述藥物製劑可包括著色劑，調味劑，穩定劑，緩衝劑，人工和天然的甜昧劑，擴散劑，增厚劑，增溶劑，以及類似物。
在粉劑的情況下，所述載體是精細分散的固體，它是與精細分散的活性成分的混合物。在片劑的情況下，活性成分與具有所需結合能力的載體以適當比例混合，並且被壓縮成所期望的形狀和大小。粉劑和片劑優選包含約1％至約70％的活性成分。
適合口腔局部給藥的製劑包括錠劑，其在調味基質(通常是蔗糖和阿卡膠或西黃蓍膠)中含有活性製劑；軟錠劑(pastilles)，其在惰性基質如明膠和甘油或蔗糖和阿卡膠中包含活性成分；漱口劑，其在適當的液體載體中含有活性成分。在一個優選實施方案中，所述錠劑包含山梨醇和/或薄荷油。
本發明的化合物可製備成鼻腔給藥的製劑。用常規方法，例如用滴管，移液管或噴霧器將溶液或懸浮劑直接應用到鼻腔。所述製劑可以單劑或多劑形式提供。在後一種情況下，通過滴管或移液管給藥患者適當的，預先確定量的溶液或懸浮劑。在噴霧劑的情況下，通過有刻度的霧化噴霧泵給藥。
本發明的化合物可製備成用於氣霧劑給藥的製劑，特別是給藥到呼吸道並包括鼻內給藥的製劑。所述化合物通常是小顆粒的，例如5微米或更小的等級。這種顆粒大小可通過本領域公知的方式獲得，例如通過微粉化的方式。可將活性成分與適當的推進劑在一起加壓包裝，所述推進劑如氯氟碳(CFC)，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它適當的氣體。氣霧劑還可以方便地包含表面活性物質如卵磷脂。藥物劑量可以通過有刻度的閥來控制。或者以乾粉形式提供活性成分，例如所述化合物與適當粉劑基質(如乳糖，澱粉，澱粉衍生物如羥基丙甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))的粉劑混合物。粉劑載體可以在鼻腔中形成凝膠。所述粉劑組合物可以以單位劑量的形成提供，例如可以在膠囊或例如明膠的藥筒或泡罩丸(blister pack)中，其中的粉劑通過吸入方式給藥。
令人驚奇的是，本發明發現，儘管普通感冒通常是由上呼吸道和/或下呼吸道的感染所致，通過局部直接給藥到口腔黏膜也可得到有效治療。因為通過局部直接給藥到口腔黏膜對所需治療的個體而言非常方便，所以通過所述黏膜直接給藥是本發明的一個突出優點。另外，本發明還發現，過敏性鼻炎也可通過將本發明的化合物直接給藥到口腔黏膜進行治療。因此，本發明的化合物優選製備成能直接應用到口腔黏膜的錠劑，口嚼片劑，口香糖，滴劑，噴霧劑和氣霧劑。最優選，本發明的化合物製備成能直接應用到口腔黏膜的錠劑。
需要本發明治療的個體可以是任何個體，但優選，所述個體是人。該個體通常有一個與症狀有關的得分，所述得分根據患者日記(Patents diary)中所公開的評分系統(參見實施例)為至少4到5，如至少是6，優選至少是10，更優選所述患者有至少15的得分，而得分是3或少於3的個體不視為患病。通常情況下，得分在5到6或更低的人可以繼續其工作。
本發明的另一個方面，所述治療導致降低症狀的嚴重性，其對應於在開始治療的24小時內使依照本文患者日記測量的得分降低至少15％，如至少25％，更優選至少30％。治療48小時後，所述得分優選在48小時內降低至少20％，如從開始治療起48小時之內降低至少30％，例如約40到60％，更優選至少40％，還更優選至少50％，甚至更優選至少60％。治療72小時優選使依照本文所述患者日記測量的得分從開始治療起72小時內降低至少30％，優選降低至少40％，更優選至少50％，甚至更優選至少55％，還更優選至少59％，甚至更優選至少65％，最優選70％。然而，症狀得分優選的減低值取決於所需治療的與普通感冒有關的病症，治療方案以及個體患者。
已知黃酮類化合物具有抗氧化特性，並依照本發明的另一方面，黃酮類化合物是具有單一態氧淬滅(singlet Oxygen Quenching)的黃酮類化合物，1O2淬滅K的速率常數測定為104-109M-1s-1。優選，所述速率為104-108M-1s-1。單一態氧淬滅可以用本領域技術人員已知的多種溶劑進行檢測。優選，所述溶劑選自下組CD3OD，CCl4和CH3OH的1∶3的混合物和CH3CN。
實施例製劑A(Immumax)Venoruton 50mg山梨醇 934mg薄荷油 8mg硬脂酸鎂 10mg總量 1000mg製劑B曲克蘆丁 50mg山梨醇 934mg薄荷油 8mg硬脂酸鎂 10mg總量 1000mg製劑C(ImmumaxZn)Venoruton(Novartis)50mg葡萄糖酸鋅(Feftin) 50mg
山梨醇 882mg薄荷油 8mg硬脂酸鎂 10mg總量 1000mg患者日記本圖表優選在晚上填寫。針對以下症狀記錄你目前的狀況。在以下圖表中，請在適當的位置填寫一個X值以表示今天你症狀的嚴重程度每種症狀都應該有一個得分0表示沒有任何症狀；4表示症狀最嚴重；等等。0＝無症狀，1＝極輕微的症狀；2＝令人不適的症狀；3＝令人明顯不適的症狀；4＝令人極不適的症狀。

該治療對你有任何副作用嗎？ 有□ 無□具體是＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿除了這種受測試的治療外，你還接受了任何其它的醫學治療或其它種治療嗎？ 有□無□具體是＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿上述圖表有利於鑑定需要本發明治療的人，並與其它治療或安慰劑的效果相比較。總得分在3到5分或更低的人可被視為是處於正常狀態。
實施例1病毒滴定鼻病毒1A，鼻病毒15和鼻病毒39依照四唑氮鹽(MTS)法進行滴定(Berget al.，1989；Berg and Qwen，2001a，Hansen et al.，1989)。將WISH細胞以每孔3000個細胞的濃度接種在微孔盤(micro tray)中，在37℃，5％CO2條件下溫育過夜；第二天上午將培養基分別更換為包含有10倍稀釋的鼻病毒1A，鼻病毒15或鼻病毒39的新鮮培養基，並將所述微孔盤在33℃溫育4-5天；顯微鏡檢查確定致細胞病變效應(CPE)完全出現(CPE等於100％)。在隨後的試驗中，將產生100％病變的病毒最小量(即所述病毒的最高稀釋度)用作「攻擊病毒」。用破壞百分數定量CPE如下進行將MTS(Berg和Owen，2001a)加入到所有的培養物中，37℃溫育3小時(無CO2)後，如前所述(Berg等，1989，Hansen等1989)在掃描儀上讀取各微孔盤的讀數。未用病毒感染的細胞培養物用作本試驗的對照細胞培養物；因為這些細胞未被破壞，所以它們的OD值最高；加入到不同孔中的病毒濃度不同，所讀取的OD492值也因此不同；100％CPE產生低OD值(＜0.200)；對應於完全沒有感染(對照細胞)的0％CPE產生高OD值(＞1.200)。
實施例2通過MTS系統檢測發現葡萄糖酸鋅無抗病毒活性將WISH細胞接種在微孔盤的各孔中，在34℃，5％CO2的條件下溫育24小時；然後將培養基更換為包含2倍稀釋(將1％的原液進行1∶10稀釋)的葡萄糖酸鋅的培養基，並在33℃，5％CO2的條件下再溫育3-4天；接下來的一天，加入攻擊病毒，33℃，5％CO2的條件下溫育3-5天，然後加入MTS，用OD掃描僅檢測微孔盤(Berg等，1989；Hansen等，1989)。或者，用其它鋅鹽/複合物或用黃酮類化合物的衍生物，曲克蘆丁，Veneruton或槲皮素替代葡萄糖酸鋅與WISH細胞溫育。
加入葡萄糖酸鋅後沒有檢測出對抗鼻病毒的實質性保護作用(＜2％保護)。在葡萄糖酸鋅存在下溫育的各孔的OD信號與病毒對照曲線非常相近(圖7)。在檢測其它鋅鹽/複合物的抗病毒作用時也觀察到類似的結果。當向WISH細胞中加入黃酮類化合物的衍生物，曲克蘆丁和Veneruton時，它們也未顯示出任何抗病毒作用(＜1％保護)。但槲皮素在對細胞無毒性的水平上有中等抗病毒作用(10-15％保護)。
實施例3幹擾素-α(rHuIFN-α-2b)對鼻病毒(1A，15或39)的抗病毒活性。
將3.000個WISH細胞接種在微孔盤中，第二天上午將培養基更換為包含2％血清，2倍稀釋的rHulFN-o-2b(Intron A)(稀釋自0-30單位/ml的原液)的新鮮培養基。溫育過夜後，將培養基更換為包含攻擊病毒的新鮮培養基，並在33℃，5％CO2的條件下溫育3-5天，如實施例2所述進行進一步處理。
圖7的結果清楚地表明，鼻病毒對HuIFN-α-2b比較敏感(50％保護)。然而，在大約8-15單位/ml濃度時可使保護作用達到90-100％。
實施例4曲克蘆丁和幹擾素-α(rHuIFN-α-2b)對抗鼻病毒(1A，15或39)試驗如實施例3進行，其中，將各種恆定濃度的曲克蘆丁或Veneruton或其它相關衍生物與2倍稀釋的幹擾素一起加入到WISH細胞中。來自這一系列試驗的典型實例在曲克蘆丁的濃度低於2.5mg/ml時對幹擾素系統不產生任何增效作用(＜1％)。當曲克蘆丁的濃度高於2.5mg/ml時，對細胞具有毒性。
實施例5鼻炎和普通感冒有2人參與的初步試驗病例1A)一例60歲的健康老人患鼻炎，偶爾伴有咳嗽。給該患者一片製劑B，舌下服用，並使藥片在4到5分鐘內慢慢融化。這之後10分鐘內，鼻炎的感覺漸漸消失。(鼻炎消失，咳嗽消失)。
大約20到30分鐘後鼻炎再次出現，如上述再給患者1到2片製劑B，之後未觀察到再有鼻炎發生。輕度的頭痛消失。未觀察到副作用。治療迅速呈現效果充分提示所述效果是由該藥物的局部作用而不是全身作用產生的。
這一患者此前在偶爾出現輕度鼻炎時曾用1-2劑錠劑(製劑B)自我治療，每次一劑錠劑可使鼻炎消失。
病例2B)一例57歲的健康女性開始咳嗽並出現上述早期鼻炎；給該患者應用一片製劑B，舌下保持3-5分鐘含服。數小時後問及其結果時，她回答在僅服用一片後30-45分鐘內鼻炎已消失。未發現副作用。
對病例1和病例2的初步總結包含1-3片製劑B的口腔治療顯示是有效的，因為早期鼻炎和咳嗽消失。在之後的4-8周期間(截止到1999年12月15日)患者未再患新的鼻炎或感冒。
C)在醫生辦公室進行的涉及7個普通感冒患者的初步試驗基於以上結果，決定進行涉及10到15名患者的小型控制試驗，所述患者自然患有感染並因此在醫生辦公室(HA)進行治療。典型普通感冒的好發季節是從9月到2月，但遺憾的是不可能在2000年3月末之前安排小型控制「試驗」。
患者的治療來醫生辦公室(HA)的患者主訴發冷，鼻炎，嚴重的咽炎或其它普通感冒症候群(參見患者日記)，請這些患者填寫包含相關醫學檢測，年齡，性別的患者日記(參見以上所述)，正在進行醫學治療的患者不包括在內，感冒症狀發作的日期如日記中所示-參見附件。用普通感冒的常見症狀，而不是通過特殊的手段對入選的患者作出判斷。因此大部分患者在來醫生辦公室之前都患感冒至少1-2天。推斷這些患者所患感冒比沒有來醫生辦公室的其它患者嚴重是合理的。
用上述ImmuMax錠劑(製劑A)(50mgVenoruton)治療具有普通感冒常見特徵的總共7名患者(參見上述患者日記的附件)，共3天。指導每名患者每天填寫患者日記(0天是第一次到醫生辦公室接診的那一天)，然後以如下方式給藥患者舌上或舌下服用一劑錠劑，使其在4-5分鐘的最短時間內融化。(之後的15-20分鐘不能進食液體或食物。)如果需要，30分鐘後，患者可再服一劑錠劑；每天一共服用5劑錠劑，這是每天的最大劑量。
患者每天填寫日記，並在治療後數天將它們返回到醫生辦公室。
結果上述極其有限的初步試驗的結果顯示在表1-8中，總結在圖1-6中。將事件定義為5種不同症狀分類中註明的分值。在表1/圖1中的資料顯示在5種症狀分類中7名患者每天的事件數，其支持「早期」初步「試驗」，因為大部分嚴重症狀在48小時之後已經消失；再過24小時，患者幾乎完全恢復。症狀4(極嚴重)的曲線在第一個24小時內下降，在剩下的48小時停留在幾乎0的位置。症狀3(嚴重)的曲線在第0天的數值是15；該曲線與症狀4的曲線平行下降，在第2天(＝48小時治療)7名患者不再有症狀3的得分。症狀2的曲線與前兩條曲線平行下降，在第3天匯報症狀2的得分是3。症狀1的曲線在第1天達到高峰，在第3天降到數值8。症狀0的曲線在第1天的得分是8；然後在第一個24小時之內與症狀曲線3平行上升，但其在第3天持續上升到45。
綜上所述，症狀0的症狀事件得分曲線上升到最大值這一事實支持對2名患者的較早期的發現，所述患者也是在2天之內痊癒。
因為每名患者填寫日記，所以每一症狀在0-4級都有一個得分。將這些得分與Jackson等，Arch.Internal.Med.101267-278，1958的「無治療」對照組的得分相比較(Jackon研究中的第2天是此處的第0天)；將所有具有「不適」症候群的患者的總得分與所謂的「無治療」組的得分進行比較。接受治療的患者的曲線幾乎直線下降，與無治療但感染的患者的曲線形成對照。在第3天，治療組與無治療組相比，得分明顯下降(圖2，表2和3)。類似的，咽喉疼痛的得分在治療3天後與無治療組相比明顯下降(圖3，表4和5)。打噴嚏的得分在治療3天後接近0，這與無治療組形成對照(圖4，表6和7)。
另外，將該研究與對照試驗相對比，所述對照試驗稱為Hertz，其中23名普通感冒患者接受了6天的另一種試驗藥物的噴霧劑治療(儘管可見一些輕微作用，但該試驗的結果被判斷為陰性)。該試驗用作患者未經治療的(安慰劑)對照組。比較這兩個組的平均總得分，所得結果以下降百分數表示，本發明試驗與Hertz試驗(顯示不同的下降)相比，每天的症狀得分下降50％。基於這種比較，可以認為本發明試驗與安慰劑研究相比症狀得分有明顯下降。
表1

每天計數每一類(症狀1-4)中事件的數目，症狀4(極嚴重)，症狀3(嚴重)，症狀2(不適)，症狀1(極輕微症狀)，症狀0(無症狀)。
表2A接受治療的患者每天的X得分X Y1 Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Y71 023321422 122111313 211101114 310000110-3天患者Y1-Y7的不適的得分表3B未經治療的患者Y1 Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Y712.24022.66032.45041.750來自對照組的不適的得分表4A接受治療的患者每天的X得分XY1 Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Y71002233132102110023201100034300000020-3天患者Y1-Y7的咽喉疼痛的得分表5B未經治療的患者Y1Y2Y3Y4Y5Y6Y714.024.032.842.1來自無治療組的咽喉疼痛的得分表6A接受治療的患者每天的X得分X Y1 Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Y71013234022102112023201100024300000010-3天患者Y1-Y7的打噴嚏的得分表7B未經治療的患者Y1 Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Y712.17021.68031.40041.300來自對照組的打噴嚏的得分表8每天的 A B CDEX得分下降％下降C組數據 D組數據 E組數據K HEXY Y YYY1 00 02 150223 250244 34837總症狀得分的下降百分數。K是本發明試驗，HE是Hertz試驗得自7名患者的初步試驗結論基於圖1-5的結果發現，接受治療的普通感冒患者痊癒時間明顯快於未經治療組，因為其普通感冒病程從6-7天下降到2-3天，時間減少了約50％。而且，其在第一個24小時之內比較惱人的症狀似乎已經得到清除。
實施例6對3名患過敏性呼吸道病症的患者的初步試驗病例1一名56歲的患者(BK/230244)對禾本科植物和樺樹的花粉過敏，來醫生辦公室尋求建議；該患者有鼻炎和眼部刺激症狀；近2周內所述病症沒有變化(在此期間未進行治療)。該患者接受了實施例1所述ImmuMax的治療，並要求其在5天後作匯報，填寫患者日記中的調查表。在治療的最初2-3天內總症狀得分下降95％以上。
病例2一名38歲的患者(CH/120962)，對樺樹花粉嚴重過敏，去醫生辦公室尋求幫助；所述嚴重過敏包括鼻炎和眼部刺激；這些症狀已持續了2-3天；在患者去醫生辦公室前沒有接受任何治療。給予患者如病例1的同種治療，並要求其填寫患者日記，5天後進行匯報最初患者聲音嘶啞，咽喉疼痛和咽喉刺癢，咳嗽等等的得分非常高。用ImmuMaX治療2天後，發現有明顯改善，症狀得分下降75％以上。
病例3一名66歲的患者(ES/270334)普通感冒症狀已持續2周；給予該患者如上所述的ImmuMaX，並在5天之後作匯報；第0天，症狀得分是可能的總得分的約50％；治療2-3天後症狀得分下降95％以上。
初步結論基於來自這組極有限的過敏性患者的結果發現，似乎Venoruton對過敏(花粉過敏和類似的過敏)有一定的作用；而且，由慢性的上呼吸道感染(病毒或細菌感染或兩者兼有)所致的過敏也可能用ImmuMaX能得到有效的治療。
評註只通過口腔/局部途徑進行的治療還需要進一步開發，該種給藥方式是頗為令人驚奇的，因為目前如果不是全部也是大多數抗過敏病症的治療是用噴霧劑或全身給藥的方式進行。我們新的給藥形式支持以下說法，即引發過敏反應/哮喘樣症候群的最早期的事件之一是中性粒細胞的募集，這些中性粒細胞實際上與感染過程和/或炎症應答影響的區域一直保持接觸，因而這也支持我們目前的假說，即通過藥物如蘆丁等有可能控制這些事件的發生。
實施例7涉及7名在醫生辦公室用ImmuMaxZn治療的普通感冒患者的初步試驗在醫生辦公室作匯報的7名患者，已有普通感冒的常見症狀(咽喉疼痛，咳嗽，打噴嚏，流鼻涕等)1-3天，對這些患者進行治療。每名患者在3天的治療期間口服20片ImmuMaxZn(包含50mg veneruton和50mg葡萄糖酸鋅，參見製劑C)。第一天時所述患者服用5-7片。要求所述患者堅持記錄患者日記(參見本文上述)。7名患者全部對治療產生了應答，基於患者日記的症狀得分下降40-50％。
所述結果顯示在圖6和表9。這些曲線證明，治療後症狀得分顯著下降。症狀得分的下降使所述患者有可能從事他們正常的工作。
實施例8包括患普通感冒的42名患者的試驗所述試驗在丹麥實施，僅成年人參與這項試驗。患普通感冒的42名患者用Immumax(製劑A)或ImmumaxZn(製劑C)治療。每一患者每天接受的最大量是5劑錠劑，在治療期間共接受20劑錠劑。每一錠劑舌上或舌下含服，並使其慢慢融化(3-5分鐘)，接下來的10分鐘患者不能進水或進食。
要求每一患者填寫患者日記(參見本文以上所述)。所得試驗結果總結於表10-17。
用Immumax或ImmumaxZn治療3天後症狀得分明顯下降。然而，當比較表11和表15的結果時發現，在症狀出現後3天內開始治療的典型普通感冒症候群患者對ImmuMaxZn治療的應答優於ImmuMax治療。用ImmuMax治療3天後症狀得分平均下降59％，但用ImmuMaxZn治療3天後症狀得分平均下降78％。
另外發現，治療的成功不取決於進行治療所處的月份。因為在丹麥9月，十月和十一月發生的大多數普通感冒是由鼻病毒引起的，在丹麥一月，二月和三月發生的大多數普通感冒是由冠狀病毒引起的，這表明所述治療對不同類型病毒感染是有效的。因此，ImmuMax或ImmuMaxZn的作用可能不是在體內的直接抗病毒作用。
表10 ImmuMaxZn治療的24小時內的典型普通感冒症候群患者

表11 用ImmuMaxZn治療3天內的典型普通感冒症候群患者

表12 用ImmuMaxZn治療的普通感冒症候群/過敏患者

表13 用ImmuMaxZn治療3天後的典型普通感冒症候群患者(無任何過敏背景)

表14 用ImmuMax治療24小時內的典型普通感冒症候群患者

表15 用ImmuMax治療3天內的典型普通感冒症候群患者

表16 用ImmuMax治療的普通感冒症候群/過敏患者

表17 用ImmuMax治療3天後的典型普通感冒症候群患者(無任何過敏背景)

表10-17.SS是症狀得分，C是治癒，NC是未治癒，Pt.No.是病例號，月份是指進行治療所處的月份，有症狀的天數是指在開始治療前患者患普通感冒或普通感冒相關病症的天數。第三天是指治療的第三天。
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權利要求
1.一種治療與上呼吸道和/或下呼吸道和/或眼部的普通感冒有關的病症的方法，其包括給藥有此需要的個體治療有效量的組合物，該組合物包括至少一種選自下組的黃酮類化合物曲克蘆丁，Veneruton，金雀黃素，黃杉素，eriodyctol，兒茶素，表兒茶精沒食子酸酯，其可藥用鹽和其功能性衍生物。
2.一種治療與上呼吸道和/或下呼吸道和/或眼部的普通感冒有關的病症的症狀的方法，其包括給藥有此需要的個體治療有效量的組合物，該組合物包括至少一種選自下組的黃酮類化合物曲克蘆丁，Veneruton，金雀黃素，黃杉素，eriodyctol，兒茶素，表兒茶精沒食子酸酯，其可藥用鹽和其功能性衍生物。
3.依照權利要求1和2任一項的方法，其中所述黃酮類化合物不包含體外的抗病毒活性。
4.依照權利要求1和2任一項的方法，其中所述黃酮類化合物是水溶性的。
5.依照權利要求1和2任一項的方法，其中所述黃酮類化合物是羥乙基蘆丁。
6.依照權利要求1和2任一項的方法，其中所述黃酮類化合物選自曲克蘆丁，Veneruton，它們的可藥用鹽和功能性衍生物。
7.依照權利要求1和2任一項的方法，其中所述黃酮類化合物是下式的曲克蘆丁
8.依照權利要求1和2任一項的方法，其中所述黃酮類化合物是Venoruton。
9.依照權利要求1和2任一項的方法，其中所述治療與第二種治療聯合應用。
10.依照權利要求9的方法，其中所述第二種治療選自用如下物質進行的治療TaMiFlu，甲金胺，神經氨酸酶抑制劑，Picovir，細菌抗體，抗鏈球菌的抗體和幹擾素包括α幹擾素，β幹擾素和γ幹擾素以及它們的混合物。
11.依照權利要求9的方法，其中所述第二種治療是給藥可藥用金屬和/或金屬鹽和/或金屬複合物。
12.依照權利要求11的方法，其中所述金屬是Zn2+，以其鹽和/或複合物或衍生物的形式給予。
13.治療有效量的黃酮類化合物和可藥用載體在製備治療與上呼吸道和/或下呼吸道和/或眼部的普通感冒有關的病症的藥物中的應用，所述黃酮類化合物選自曲克蘆丁，Veneruton，金雀黃素，黃杉素，eriodyctol，兒茶素，表兒茶精沒食子酸酯，它們的可藥用鹽和功能性衍生物。
14.治療有效量的黃酮類化合物和可藥用載體在製備治療與上呼吸道和/或下呼吸道和/或眼部的普通感冒有關的病症的症狀的藥物中的應用，所述黃酮類化合物選自曲克蘆丁，Veneruton，金雀黃素，黃杉素，eriodyctol，兒茶素，表兒茶精沒食子酸酯，它們的可藥用鹽和功能性衍生物。
15.依照權利要求13和14任一項的應用，其中所述黃酮類化合物不包含抗病毒活性。
16.依照權利要求13和14任一項的應用，其中所述黃酮類化合物是水溶性的。
17.依照權利要求13和14任一項的應用，其中所述黃酮類化合物是羥乙基蘆丁。
18.依照權利要求13和14任一項的應用，其中所述黃酮類化合物選自曲克蘆丁，Veneruton，它們的可藥用鹽和功能性衍生物。
19.依照權利要求13和14任一項的應用，其中所述黃酮類化合物是如下通式的曲克蘆丁
20.依照權利要求13和14任一項的應用，其中所述黃酮類化合物是Venoruton。
21.依照權利要求13和14任一項的應用，其中所述治療與第二種治療聯合應用。
22.依照權利要求21的應用，其中所述第二種治療選自抗病毒治療，抗流感治療，用TaMiFlu治療，抗鼻炎治療，用Picovir治療，用抗細菌的抗體治療，用抗鏈球菌的抗體治療以及用幹擾素治療。
23.依照權利要求21的應用，其中所述第二種治療是給藥可藥用金屬和/或金屬鹽和/或金屬複合物。
24.依照權利要求23的應用，其中所述金屬是Zn2+，以其鹽和/或複合物或衍生物的形式給予。
25.一種藥物組合物，包含藥學有效量的黃酮類化合物和/或黃酮類化合物的衍生物和/或其可藥用鹽，以及可藥用金屬和/或金屬鹽和/或金屬複合物。
26.依照權利要求25的藥物組合物，其中所述黃酮類化合物和/或黃酮類化合物的衍生物選自通式為 和通式為 的黃酮類化合物，其中，R2』選自-H，-OHR3』選自-H，-OH，-OCH3，-OCH2CH2OHR4』選自-H，-OH，-OCH3，-OCH2CH2OHR5』選自-H，-OH，-OCH3，-OCH2CH2OHR3包括R31和R32，選自-H，-OH，-O-芸香糖，-O-葡萄糖苷，-O-葡萄糖-p-香豆酸，-SOH，-O-鼠李糖R4選自-(O)，-OHR5選自-H，-OH，-O-CH2CH2OHR6選自-H，-OH，-OCH3R7選自-H，-OH，-O-葡萄糖，-OCH3，-OCH2CH2OH，-O-葡萄糖醛酸，-O-芸香糖，-O-鼠李糖葡萄糖苷R8選自-H，-OH
27.依照權利要求25的藥物組合物，其中所述黃酮類化合物選自曲克蘆丁，venoruton，橙皮苷，柚皮素，蜜桔黃素，柑桔黃酮，黃芩苷，高良薑黃素，金雀黃素，槲皮素，表苷元，山奈酚，漆樹黃酮，蘆丁，木犀草素，白楊黃素，黃杉素，eriodyctol，catecithin，表兒茶精沒食子酸酯，表沒食子兒茶精沒食子酸酯，黃酮，sideritoflavone，hypolaetin-8-O-GI，oroxindin，3-羥基黃酮，桑黃素，萬壽菊黃素-7-O-GI，坦布裡廷，印棉黃苷，hipifolin，柚皮素，白失車菊苷元，阿曼託黃素，和它們的衍生物以及它們的混合物。
28.依照權利要求25的藥物組合物，其中所述黃酮類化合物選自羥乙基蘆丁。
29.依照權利要求25的藥物組合物，其中所述黃酮類化合物的衍生物包含單羥乙基蘆丁，二羥乙基蘆丁，三羥乙基蘆丁和四羥乙基蘆丁的混合物。
30.依照權利要求25至29任一項的藥物組合物，其中所述黃酮類化合物不包含體外的抗病毒活性。
31.依照權利要求25至30任一項的藥物組合物，其中所述黃酮類化合物是水溶性的。
32.依照權利要求25的藥物組合物，其中所述黃酮類化合物的衍生物是下式的曲克蘆丁
33.依照權利要求25的藥物組合物，其中所述黃酮類化合物是Venoruton。
34.依照權利要求25的藥物組合物，其中所述金屬是鋅。
35.依照權利要求25的藥物組合物，其中所述金屬是Zn2+，以其鹽和/或複合物或衍生物的形式給予。
36.依照權利要求25的藥物組合物，其中所述金屬是鋅，所述鋅選自Zn2+氨基絡合物，Zn2+胺基酸絡合物，乙酸鋅，Zn2+DL-蛋氨酸，Zn2+L-蛋氨酸，葡萄糖酸鋅和PolaPreZinc。
37.依照權利要求25的藥物組合物，其中所述金屬是葡萄糖酸鋅形式的鋅。
38.依照權利要求25的藥物組合物，其中所述金屬是PolaPreZinc形式的鋅。
39.一種組配藥盒，其包含藥學有效量的黃酮類化合物和/或黃酮類化合物的衍生物和/或其可藥用鹽，以及可藥用金屬和/或金屬鹽和/或金屬複合物。
40.依照權利要求39的組配藥盒，其中所述黃酮類化合物和/或黃酮類化合物的衍生物選自通式為 和通式為 的黃酮類化合物，其中，R2』選自-H，-OHR3』選自-H，-OH，-OCH3，-OCH2CH2OHR4』選自-H，-OH，-OCH3，-OCH2CH2OHR5』選自-H，-OH，-OCH3，-OCH2CH2OHR3包括R31和R32，選自-H，-OH，-O-芸香糖，-O-葡萄糖苷，-O-葡萄糖-p-香豆酸，-SOH，-O-鼠李糖R4選自-(O)，-OHR5選自-H，-OH，-O-CH2CH2OHR6選自-H，-OH，-OCH3R7選自-H，-OH，-O-葡萄糖，-OCH3，-OCH2CH2OH，-O-葡萄糖醛酸，-O-芸香糖，-O-鼠李糖葡萄糖苷R8選自-H，-OH
41.依照權利要求39的組配藥盒，其中所述黃酮類化合物選自下組曲克蘆丁，venoruton，橙皮苷，柚皮素，蜜桔黃素，柑桔黃酮，黃芩苷，高良薑黃素，金雀黃素，槲皮素，表苷元，山奈酚，漆樹黃酮，蘆丁，木犀草素，白楊黃素，黃杉素，eriodyctol，catecithin，表兒茶精沒食子酸酯，表沒食子兒茶精沒食子酸酯，黃酮，sideritoflavone，hypolaetin-8-O-GI，oroxindin，3-羥基黃酮，桑黃素，萬壽菊黃素-7-O-GI，坦布裡廷，印棉黃苷，hipifolin，柚皮素，白失車菊苷元，阿曼託黃素，和它們的衍生物以及它們的混合物。
42.依照權利要求39的組配藥盒，其中所述黃酮類化合物選自羥乙基蘆丁。
43.依照權利要求39的組配藥盒，其中所述黃酮類化合物的衍生物包含單羥乙基蘆丁，二羥乙基蘆丁，三羥乙基蘆丁和四羥乙基蘆丁的混合物。
44.依照權利要求39的組配藥盒，其中所述黃酮類化合物不包含體外的抗病毒活性。
45.依照權利要求39的組配藥盒，其中所述黃酮類化合物是水溶性的。
46.依照權利要求39的組配藥盒，其中所述黃酮類化合物的衍生物是下式的曲克蘆丁
47.依照權利要求39的組配藥盒，其中所述黃酮類化合物是Venoruton。
48.依照權利要求39的組配藥盒，其中所述金屬是鋅。
49.依照權利要求39的組配藥盒，其中所述金屬是Zn2+，以其鹽的形式和/或其複合物的形式或其衍生物的形式給予。
50.依照權利要求39的組配藥盒，其中所述金屬是鋅，所述鋅選自下組Zn2+氨基絡合物，Zn2+胺基酸絡合物，乙酸鋅，Zn2+DL-蛋氨酸，Zn2+L-蛋氨酸，葡萄糖酸鋅和PolaPreZinc。
51.依照權利要求39的組配藥盒，其中所述金屬是葡萄糖酸鋅形式的鋅。
52.依照權利要求39的組配藥盒，其中所述金屬是PolaPreZinc形式的鋅。
53.一種治療個體的與上呼吸道和/或下呼吸道和/或眼部的普通感冒有關的一種或多種病症的方法，其包括給藥所述個體治療有效量的依照權利要求25-38任一項的藥物組合物或依照權利要求39-52任一項的組配藥盒。
54.一種治療個體的與上呼吸道和/或下呼吸道和/或眼部的普通感冒有關的病症的一種或多種症狀的方法，其包括給藥所述個體治療有效量的的依照權利要求25-38任一項的藥物組合物或依照權利要求39-52任一項的組配藥盒。
55.依照權利要求53和54任一項的方法，其中所述黃酮類化合物和所述金屬同時給藥。
56.依照權利要求53和54任一項的方法，其中所述黃酮類化合物和所述金屬是以任何次序先後給藥。
57.依照權利要求53和54任一項的治療方法，其中所述治療是緩解性的和/或治癒性的和/或預防性的治療。
58.依照權利要求53和54任一項的方法，其中所述治療與第二種治療聯合應用。
59.依照權利要求58的方法，其中所述第二種治療選自用如下物質進行的治療TaMiFlu，甲金胺，神經氨酸酶抑制劑，Picovir，細菌抗體，抗鏈球菌的抗體和幹擾素包括α幹擾素，β幹擾素和γ幹擾素以及它們的混合物。
60.依照權利要求1，2，53和54任一項的方法，其中所述與普通感冒有關的病症是上呼吸道和/或下呼吸道和/或眼部的病毒感染。
61.依照權利要求1，2，53和54任一項的方法，其中所述與普通感冒有關的病症是上呼吸道和/或下呼吸道和/或眼部的細菌感染。
62.依照權利要求1，2，53和54任一項的方法，其中所述與普通感冒有關的病症是上呼吸道和/或下呼吸道和/或眼部的過敏性病症。
63.依照權利要求1，2，53和54任一項的方法，其中所述與普通感冒有關的病症以如下一種或多種症狀為其特徵咳嗽，打噴嚏，肌肉疼痛，咽喉疼痛，咽喉刺癢，聲音嘶啞，頭痛，不適，寒戰，發熱，流鼻涕，鼻堵塞，與鼻竇有關的疼痛，鼻炎，黏膜腫脹，咽炎，哮喘和支氣管炎。
64.依照權利要求1，2，53和54任一項的方法，其中所述與普通感冒有關的病症是由一種或多種如下病毒所致的病毒感染，或與如下一種或多種病毒有關腺病毒，細小病毒，微小RNA病毒，呼腸病毒，正粘病毒，副粘病毒，沙粒病毒，嵌杯狀病毒，冠狀病毒，鼻病毒，流感病毒，包括流感病毒A型和B型，歐可病毒和柯薩奇病毒。
65.依照權利要求1，2，53和54任一項的方法，其中所述與普通感冒有關的病症是由一種或多種如下病毒所致的病毒感染，或與如下一種或多種病毒有關冠狀病毒和鼻病毒。
66.依照權利要求1，2，53和54任一項的方法，其中所述與普通感冒有關的病症是由一種或多種如下細菌所致的細菌感染，或與如下一種或多種細菌有關肺炎鏈球菌，溶血性鏈球菌，流感嗜血菌和黏膜炎莫拉氏菌。
67.依照權利要求1，2，53和54任一項的方法，其中所述與普通感冒有關的病症是選自下組的過敏性病症鼻炎，急性和慢性支氣管炎和枯草熱。
68.依照權利要求1，2，53和54任一項的方法，其中所述與普通感冒有關的病症是過敏性病症，該病症以如下一種或多種症狀為其特徵流鼻涕，鼻充血，打噴嚏，咳嗽，黏膜腫脹和鼻炎。
69.依照權利要求1，2，53和54任一項的方法，其中所述給藥是向上呼吸道和/或下呼吸道和/或眼部的黏膜給藥。
70.依照權利要求1，2，53和54任一項的方法，其中所述給藥是向上呼吸道和/或下呼吸道和/或眼部的黏膜局部給藥。
71.依照權利要求1，2，33和34任一項的方法，其中所述給藥是向口腔黏膜局部給藥。
72.依照權利要求1，2，53和54任一項的方法，其中所述給藥是以溶液，分散液，乳液，懸浮液，生物粘附和非生物粘附的凝膠，粉劑，微球體，錠劑，口嚼片，口香糖或棒糖給藥。
73.依照權利要求1，2，53和54任一項的方法，其中所述給藥以液體，半固體或幹製劑給藥，所述幹製劑包括以噴霧劑，氣霧劑，吹入劑，吸入劑或膜片形式應用到黏膜的粉製劑。
74.依照權利要求1，2，33和34任一項的方法，其中所述給藥是以錠劑給藥。
75.依照權利要求1，2，53和54任一項的方法，其中所述黃酮類化合物的給藥劑量是每天5-5000mg。
76.依照權利要求1，2，53和54任一項的方法，其中所述黃酮類化合物的給藥劑量是每天10-4000mg。
77.依照權利要求1，2，53和54任一項的方法，其中所述黃酮類化合物每天的給藥劑量與每天給藥曲克蘆丁的劑量相等，為5-5000mg。
78.依照權利要求53和54任一項的方法，其中所述金屬是Zn2+鹽或Zn2+複合物，並且所述Zn2+以每劑0.1mg-500mg的劑量給藥。
79.依照權利要求53和54任一項的方法，其中所述金屬是葡萄糖酸鋅形式的鋅，且每劑給藥葡萄糖酸鋅5mg-1000mg。
80.依照權利要求53和54任一項的方法，其中所述金屬是PolaPreZinc形式的鋅，且每劑給藥PolaPreZinc 1mg-500mg。
81.依照權利要求1，2，53和54任一項的方法，其中所述黃酮類化合物每天給藥，將每天的劑量分成1到36單劑。
82.依照權利要求1，2，53和54任一項的方法，其中所述需進行治療的個體是本文患者日記中公開的評分系統中與症狀有關的得分至少是6的個體。
83.依照權利要求1，2，53和54，其中所述治療可使根據本文患者日記評出的得分從開始治療起24小時內降低至少15％。
84.依照權利要求1，2，53和54，其中所述治療可使根據本文患者日記評出的得分從開始治療起72小時內降低至少30％。
85.依照權利要求25-38任一項的藥物組合物或依照權利要求39-52任一項的組配藥盒在製備治療與上呼吸道和/或下呼吸道和/或眼部的普通感冒有關的一種或多種病症和/或病症症狀的藥物中的應用。
86.依照權利要求13，14和85任一項的應用，所述與普通感冒有關的病症是上呼吸道和/或下呼吸道和/或眼部的病毒感染。
87.依照權利要求13，14和85任一項的應用，所述與普通感冒有關的病症是上呼吸道和/或下呼吸道和/或眼部的細菌感染。
88.依照權利要求13，14和85任一項的應用，所述與普通感冒有關的病症是上呼吸道和/或下呼吸道和/或眼部的過敏性病症。
89.依照權利要求13，14和85任一項的應用，其中所述與普通感冒有關的病症以如下一種或多種症狀為其特徵咳嗽，打噴嚏，肌肉疼，咽喉疼痛，聲音嘶啞，頭痛，不適，寒戰，流鼻涕，鼻堵塞，與鼻竇有關的疼痛，鼻炎，黏膜腫脹，咽炎，哮喘和支氣管炎。
90.依照權利要求13，14和85任一項的應用，其中所述與普通感冒有關的病症是由一種或多種如下病毒所致的病毒感染，或與如下一種或多種病毒有關腺病毒，細小病毒，微小RNA病毒，呼腸病毒，正粘病毒，副粘病毒，沙粒病毒，嵌杯狀病毒，冠狀病毒，鼻病毒，流感病毒，包括流感病毒A型和B型，歐可病毒和柯薩奇病毒。
91.依照權利要求13，14和85任一項的應用，其中所述與普通感冒有關的病症是由一種或多種如下病毒所致的病毒感染，或與如下一種或多種病毒有關冠狀病毒和鼻病毒。
92.依照權利要求13，14和85任一項的應用，其中所述與普通感冒有關的病症是由一種或多種如下細菌所致的細菌感染，或與如下一種或多種細菌有關肺炎鏈球菌，溶血性鏈球菌，流感嗜血菌以及黏膜炎莫拉氏菌。
93.依照權利要求13，14和85任一項的應用，其中所述與普通感冒有關的病症是選自下組的過敏性病症鼻炎，支氣管炎和枯草熱。
94.依照權利要求13，14和85任一項的應用，其中所述與普通感冒有關的病症是過敏性病症，該病症以如下一種或多種症狀為其特徵流鼻涕，鼻充血，打噴嚏，咳嗽，黏膜腫脹和鼻炎。
全文摘要
本發明涉及治療與上呼吸道和/或下呼吸道和/或眼部的普通感冒有關的病症和/或症狀的方法。具體的，本發明涉及治療與普通感冒有關的病症和/或症狀的方法，該方法包括給藥黃酮類化合物或將黃酮類化合物和金屬聯合給藥。本發明還描述了包含金屬和黃酮類化合物的用於治療與普通感冒有關的病症和/或症狀的組合物。
文檔編號A61P27/00GK1466454SQ01816572
公開日2004年1月7日 申請日期2001年7月23日 優先權日2000年7月28日
發明者庫爾特·F·伯格, 庫爾特 F 伯格 申請人:伊穆法姆公司