2-(1-戊基-3-胍基)-4-(2-甲基-4-咪唑基)噻唑及其二鹽酸鹽三水合物結晶的製備方法

2023-10-25 02:41:22 1

專利名稱:2-(1-戊基-3-胍基)-4-(2-甲基-4-咪唑基)噻唑及其二鹽酸鹽三水合物結晶的製備方法
本發明的目的在於2-(1-戊基-3-胍基)-4-(2-甲基-4-咪唑基)噻唑及其類似物的便利製備方法，本發明的目的還在於其具有優良性質的二鹽酸鹽水合物結晶。
Reiter在美國專利4，560，690中揭示了對於抗潰瘍作用有價值的2-(1-戊基-3-胍基)-4-(2-甲基-4-咪唑基)噻唑和各種類似物。在該專利中，作者還詳述了藥用組合物及用這些化合物抑制潰瘍的方法，這些內容也包括在本文中以供參考。
Reiter用下列反應圖示製備上述標題化合物(接下頁)
式中R為苄基或(C1～C5)烷基，R1為(C1～C5)烷基。通常，產品以它的二氫溴酸鹽的形式分離，並可經它的游離鹼形式轉化成較好的二鹽酸鹽。這條反應路線要使用有毒試劑二氰胺鈉及硫化氫，因而存在環境保護的問題。尤其是大量剩餘的硫化氫(或另一種情況，在壓力下用硫化氫)存在的特殊問題，限制了生產規模，這條老的反應路線還缺少適應性，而該適應性是完成式Ⅰ所述各個化合物整個合成步驟所必需的。
本發明的目的是公開非常適應於製備式(Ⅰ)化合物的反應路線，該路線使用了無前例的能催化胺交換反應的酸，從而避免了使用有毒的二氰胺鈉和硫化氫，該反應是在沒有溶劑或在對反應呈惰性的溶劑存在下，通過胺RNH2與2-胍基-4-(2-烷基-4-咪唑基)-噻唑(式Ⅲ)反應，直接生成式Ⅰ化合物，或使RNH2胺與式Ⅳ)反應，生成N-取代的脒基硫脲(式Ⅱ)，
其中的定義同上。
本發明較好的實施例之一是，在沒有溶劑或在對反應呈惰性的一種或多種溶劑(最如在過量的胺)中，將式Ⅲ的酸式鹽(如二鹽酸鹽)與至少1摩爾量的胺反應，直接生成式(Ⅰ)相應的酸式鹽。
本發明第二個較好的實施例中，脒基硫脲與至少1摩爾量的胺RNH2在對反應呈惰性的溶劑(如低級鏈烷醇)中，於過量摩爾的酸(通常為乙酸)存在下進行反應。
「對反應呈惰性的溶劑」是指此溶劑不與起始原料、中間體或產品相互作用，在某種意義上講，這類溶劑對於所需產品的產率沒有不利的影響。(C1～C5)烷基是指含有1～5個碳原子的直鏈或支鏈的烷基。較好的R1是甲基;較好的R2是苄基、戊基和2-甲基丁基。
本發明還涉及2-(1-戊基-3-胍基-4-咪唑基)-噻唑二鹽酸鹽三水合物結晶，此結晶比上面Reiter製備的無水二鹽酸鹽具有明顯的優越性，無水二鹽酸鹽為非晶形的，不易純化，並且其性能通常不適合配方及作為藥劑用於人類。
本發明的方法容易實施。當產品直接為脒基硫脲衍生物(Ⅰ)時，使用分離出的化合物(Ⅲ)的一或二酸式鹽，這樣也就提供了所需酸性催化劑的來源，所以反應容易完成。酸性催化劑可以是強酸(如HBr、HCl、PCH3C6H4SO3H)或弱酸(如CH3COOH，NH4Cl)，最好使用(Ⅲ)的二鹽酸鹽。該鹽與至少1摩爾量的胺RNH2加熱，加熱溫度通常適當高於環境溫度，本發明對於反應溫度沒有嚴格的要求，在50～150℃範圍通常是令人滿意的，最好在95～115℃。採用高於胺的沸點溫度，必需在壓力下進行反應。反應可在作為稀釋劑的對反應呈惰性的溶劑存在下有選擇地進行，但是最好在沒有反應溶劑僅在過量胺(如5-20摩爾量)存在下進行反應。
起始化合物(Ⅲ)可按照Lamattina等在美國專利4，374，843中的方法方便地製得。Lamattina等報導，當R1是甲基時，化合物(Ⅲ)以它的一氫溴酸鹽的形式分離。最好是按Cue的歐洲專利申請178，123(1986年4月公布)的方法將其製成二氫溴酸鹽，此二氫溴酸鹽經它的游離鹼形式能容易地轉變成其它的酸式鹽，如目前較好的二鹽酸鹽。
當本方法的產品是中間體N-取代的脒基硫脲衍生物(Ⅱ)時，胺交換反應可在基本上相同的條件下進行，不過最好採用低於上述提到的一般令人滿意的溫度範圍(即50-90℃)，通常與市場上可以買到的脒基硫脲(Ⅳ)的「游離鹼」形式反應，反應在至少1摩爾量的各個胺RNH2和酸(通常為乙酸)存在下，最好在作為稀釋劑的對反應呈惰性的溶劑(如乙醇)存在下進行。
上述的胺交換反應通常可以通過TLC(薄層層析)和HPLC(高效液相色譜)等標準方法來檢測。中間體(Ⅱ)可按上述示意圖Reiter的方法轉變成脒基硫脲衍生物。
本發明的2-(1-戊基-3-胍基)-4-(2-甲基-4-咪唑基)噻唑二鹽酸鹽三水合物結晶，通常是在0～50℃，從稀釋的鹽酸水溶液中結晶得到，稀釋的鹽酸水溶液是有選擇地用與水能混溶的有機溶劑(如乙腈)稀釋而得。如果需要的話，可以在同樣的溫度範圍從含水的溶劑(如水/乙腈)中重結晶。在溫度低於50℃和環境壓力下，該三水合物是穩定的並且保持三水合物結晶的形式。在高於50℃溫度(如在70℃和環境壓力)時，會漸漸失去水合水，但是在環境溫度和相對高的溼度下保存時，容易吸水。用差示掃描測熱法證明，三水合物在107-109℃具有強的吸熱性。
通過下列實施例進行舉例說明，但不應將其看作是對本發明的限制，在本發明範圍和實質內容之內，下列實例可以進行許多變化。
實例12-(1-戊基-3-胍基)-4-(2-甲基-4-咪唑基)噻唑二鹽酸鹽三水合物方法A向裝有回流冷凝管、溫度計和機械攪拌的50毫升三頸圓底燒瓶中加入戊胺(15.0克，172毫摩爾)和2-胍基-4-(2-甲基-4-咪唑基)噻唑二鹽酸鹽(10.0克，23.8毫摩爾)。在氮氣流下將該粘稠的淤漿狀物加熱至回流(104℃)，在約90℃反應混合物變成均相，加熱回流19小時，經TLC和HPLC分析表明反應已經完全。該粘稠的棕色淤漿狀物冷卻到50℃，然後加入130毫升丙酮，接著加入12毫升濃HCl。固體開始沉澱，淤漿狀物冷至室溫，使其粒化1小時。過濾近於純白色的固體並用丙酮洗滌，然後在環境溫度空氣乾燥，得到乾燥的粗製固體，重6.93克(收率48.8%)。
粗產品溶於80毫升溫熱(45℃)的丙酮/水(1∶1)中，並用1.0克活性炭處理，活性炭處理過的溶液通過有硅藻土層的漏鬥過濾，然後用11毫升丙酮/水(1∶1)洗滌濾器墊層，將濾液轉移到清潔的燒瓶中並置於冰浴冷卻，慢慢加入32毫升濃HCl，在約加入20%濃HCl之後析出固體，在加完酸之後，於環境溫度下使固體粒化1.0小時。過濾白色固體，用丙酮洗滌，然後空氣乾燥，得二鹽酸鹽三水合物結晶(5.85克，總收率41.5%)。用偏光顯微鏡觀察，為針狀結晶。差示掃描表明在107-109℃有較強的吸熱性質，當不加熱於真空乾燥時沒有變化。
分析C13H20N6S·(HCl)2·(H2O)3計算值C 37.22;H 6.74;N 20.04;S 7.64;Cl 16.90;H2O 12.87。
實測值C 36.97;H 6.57;N 19.89;S 7.82;Cl 16.83;H2O 13.32。
產品在高於50℃溫度貯存時會失水，例如在70℃保存一周後含水量減至5.69%。在室溫及相對溼度84%的環境保存兩周重新平衡時，又形成三水合物。
分析測得C 37.02;H 6.66;N 19.83;H2O 13.45在65℃真空乾燥至恆重時，顯微鏡觀察表明所得無水產品為非晶形的。差示掃描量熱計表明在107-109℃不再吸熱。
HPLC分析是在微型BONDAPAKC18柱(7.8毫米直徑×30釐米)上用UV檢測器進行的。洗脫劑含有含水緩衝液和甲醇(1∶1)，流速為1毫升/分，緩衝液含有0.05摩爾KH2PO4，0.01摩爾己磺酸鈉和0.1%三乙胺，用磷酸調節至pH3.0。
TLC分析是在Merck預塗矽膠層平板(60F-254)上進行的，用甲醇/水/二乙胺洗脫(20∶4∶1)。
化學計算量、反應時間和溫度的變化導致下列結果。
變化因素 總收率胺 酸 溫度 時間 粗製品 重結晶物(摩爾量) (摩爾量) (℃) (小時) (%) (%)5.1 HCl(2.0) 104 19 48 -10.0 HCl(2.0) 102 24 38 3210.0 HCl(2.0) 102-107 19 48 4317.6 HCl(2.0) 103 17.5 43 -13.4 HOAca(1.0) 104 32 60 -13.4 PTSb(1.0) 104 18 61c-a.乙酸b.對-甲苯磺酸c.通過HPLC分析方法B按美國專利4，560，690實例5製備非晶形的2-(1-戊基-3-胍基)-4-(2-甲基-4-咪唑基)噻唑二鹽酸鹽。在50℃將8.1克二氫溴酸鹽溶於150毫升水中，於1小時內邊攪拌邊加入Na2CO3·H2O(8.86克)的80毫升水溶液，在環境溫度再攪拌0.5小時後，經過濾回收鹼基，並於真空不完全地乾燥48小時。將得到的鹼基全部放入200毫升丙酮中，經過濾澄清，濾液用3.4毫升12N HCl酸化，並用100毫升新丙酮稀釋，經過濾回收並於60℃真空乾燥24小時，得6.3克非晶形二鹽酸鹽。分析C13H20N6S·(HCl)2·0.5H2O計算值C 41.71;H 6.19;N 22.45。實測值C 41.90，41.60;H 6.20，6.23;N 22.55，22.48。將上述產品(3.01克)溶於75毫升水並攪拌，加入0.3克活性炭，混合物攪摟15分鐘後過濾，向濾液中加入濃HCl(25毫升)，在幾分鐘內開始結晶，粒化1小時之後，經過濾收集標題化合物結晶，用4毫升水洗滌，空氣乾燥18小時後得2.9克;含水12.6%，其物理性質同方法A的產品。為了便於乾燥，產品可用少量丙酮隨意洗滌，或在60毫升CH3CN中再漿化2小時後過濾。
產品可以有選擇性地重結晶，將3.4克三水合物溶於34毫升水，溫熱至50℃，加入CH3CN(180毫升)，維持50℃，攪拌混合物，使其慢慢冷至20℃，在32℃時開始結晶，以三水合物形式得到產品(含水12.95%)，其物理特性沒有變化。
實例22-〔1-(2-甲基丁基)-3-胍基〕-4-(2-甲基-4-咪唑基)噻唑向500毫升三頸圓底燒瓶中加入消旋的2-甲基丁胺(125.0克.1.43摩爾)和2-胍基-4-(2-甲基-4-咪唑基)噻唑二鹽酸鹽(42.2克，0.143摩爾)。混合物加熱到回流(97℃)並很快變成略帶紫色的溶液，溶液加熱回流19小時，此時經HPLC分析表明反應已經完全。通過常壓蒸餾從反應物中除去揮發性物質，然後將冷卻的濃縮物(70℃)溶於525毫升丙酮中，在充分攪拌下慢慢加入50毫升濃HCl，結果形成粘稠的淤漿狀物(40℃)，該混合物冷卻至25℃並粒化2小時。過濾固體，用100毫升丙酮洗滌並在環境溫度下空氣乾燥，得到粉紅色的固體(36.5克，收率70%)。
粗製的固體溶於丙酮(316毫升)和水(316毫升)中，然後加入2.0克活性炭，攪拌10分鐘後經硅藻土過濾，得到黃色濾液。向濾液中慢慢加入濃HCl，產生混濁點，混合物攪拌5分鐘，得到粘稠的白色淤漿狀物，再加入173毫升濃HCl的殘餘部份，淤漿狀物於25℃粒化1.5小時，過濾固體，用丙酮洗滌，於真空乾燥過夜，得到鹽酸鹽三水合物白色結晶(33.2克)，重結晶收率為92%。
實例32-(1-苄基-3-胍基)-4-(2-甲基-4-咪唑基)噻唑用上述實例的方法，將苄胺和2-胍基-4-(2-甲基-4-咪唑基)噻唑二鹽酸鹽在110℃反應2小時，轉變成粗製的標題產品，經HPLC分析，收率為26-44%。
實例4N-(戊基脒基)硫脲向配置有機械攪拌、溫度計和回流冷凝管的1升三頸圓底燒瓶中加入無水乙醇(180毫升)和戊胺(100.0克.1.15摩爾)，該胺溶液置於冰浴上冷卻，同時慢慢加入冰乙酸(68.9克，1.15摩爾)，加入脒基硫脲(90.37克，0.76摩爾)，然後將混合物加熱至回流(85℃)，回流24小時後，反應溶液經HPLC分析表明，已形成標題產品(72.6%範圍)並還有剩餘的脒基硫脲(8.5%範圍)。
將熱水(750毫升)加入上述琥珀色溶液中，過濾後使溶液慢慢冷卻至室溫，形成粘稠的白色淤漿狀物，讓其在環境溫度粒化30分鐘，過濾固體，用水(50毫升)洗滌，接著用己烷(150毫升)洗滌，然後經空氣乾燥，得粗製的標題產品，為部分乙酸鹽，收率約為50%。
粗製產品溶於乙酸乙酯(500毫升)，用5%NaHCO3溶液(2×100毫升)洗滌，將乙酸乙酯層乾燥，然後加熱至回流，加入環己烷(700毫升)，使溶液冷至室溫，過濾固體，用環己烷洗滌。然後空氣乾燥，得純的固體標題產品，熔點102-104℃。
反應可以重複，改變試劑比例、酸催化劑、溶劑、反應時間和溫度，得到下列結果
變化因素 收率胺 酸 溶劑 時間 溫度 HPLC(摩爾量) (摩爾量) (小時) (℃) 分析 分離得1.5 HOAcaEtOHb67 85 73 48(1.5)1.4 HOAcaEtOHb60 87 67 58(2.0)1.0 HOAcaIPOc49 70 51 -(1.0)5.0 NH4Cl IPOc55 50 34 -(2.0)a.乙酸b.乙醇c.異丙醇實例5含有效成分2-(1-戊基-3-胍基)-4-(2-甲基-4-咪唑基)噻唑100毫克的膠囊劑方法A下列物料以指定的比例(重量)充分地進行混合2-(1-戊基-3-胍基)-4-(2-甲基-4-咪唑基)噻唑 二鹽酸鹽三水合物 144.9＊乳糖(無水的) 173.8澱粉1500 173.8硬脂酸鎂 7.5＊144.9毫克二鹽酸鹽二水合物相當於100毫克無水游離鹼，即100毫克A(100毫克有效成分)適宜規格的硬質明膠膠囊各裝有500毫克上述混合物，這樣，每粒膠囊含100毫克有效成分。這些膠囊在要求的條件下貯藏後表明，有效成分有良好的化學和物理穩定性(用標準的溶解方法測定，在水中15分鐘釋放96%藥物)。
用由72.5份(重量)二鹽酸鹽三水合物，211.2份(重量)無水乳糖和211.2份(重量)澱粉1500及5.1份(重量)硬脂酸鎂組成的500毫克混合物，按上述類似方法可以製得含50毫克有效成份的膠囊劑。
權利要求
1.一種製備式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括在沒有溶劑或在對反應呈惰性的溶劑存在下，將式(Ⅲ)化合物和酸性催化劑，或式(Ⅲ)化合物的酸加成鹽與至少1摩爾量式RNH2的胺一起加熱
其中R為苄基或(C1～C5)烷基，R1為(C1～C5)烷基；
2.按權利要求
1的方法，其中R1為甲基，R為戊基、苄基或2-甲基丁基。
3.按權利要求
2的方法，該方法在過量摩爾的胺中應用式(Ⅲ)化合物的二鹽酸鹽。
4.按權利要求
3的方法，其中R為戊基。
5.一種製備式Ⅱ化合物或其酸加成鹽的方法，該方法包括在沒有溶劑或在對反應呈惰性的溶劑中將脒基硫脲(Ⅳ)和酸性催化劑，或所述脒基硫脲的酸加成鹽，與至少1摩爾量的式RNH2胺一起加熱
其中R為苄基或(C1～C5)烷基，
6.按權利要求
5的方法，其中R為戊基。
7.按權利要求
6的方法，該方法是在低級鏈烷醇中應用所述脒基硫脲，並應用至少1摩爾量乙酸或氯化銨作為酸性催化劑。
8.按權利要求
7的方法，其中所述酸性催化劑為乙酸，所述溶劑為乙醇。
9.一種製備2-(1-戊基-3-胍基)-4-(2-甲基-4-脒唑基)噻唑二鹽酸鹽三水合物的方法，其中包括從能與水混溶的有選擇的有機溶劑稀釋的稀鹽酸水溶液中結晶。
10.按權利要求
9的方法，其中所述的含水酸是用乙腈稀釋。
專利摘要
用於製備2-(1-戊基-3-胍基)-4-(2-甲基-4-咪唑基)噻唑、前體N-(戊基脒基)硫脲，及所述化合物類似物的胺取代的方法。
文檔編號C07D417/04GK87107492SQ87107492
公開日1988年5月11日 申請日期1987年10月27日
發明者道格拉斯·約翰·梅爾德倫·艾倫, 伯克利·溫德爾·丘, 保羅·戴維·希爾, 威廉·麥可·斯奈德, 斯坦利·沃爾特·瓦林斯基 申請人:美國輝瑞有限公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan