高純度替加環素的製法的製作方法

2023-10-11 06:42:49 2

專利名稱：高純度替加環素的製法的製作方法
技術領域：
本發明屬於甘氨醯四環素類藥物領域，特別涉及一種高純度替加環素的製法。
背景技術：
替加環素(tigecycline),化學名(4S,4aS, 5Ar, 12aS)_4, 7_ 雙(二甲基)_9_[(叔丁基氨基)乙醯胺基]-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-1，4，4a, 5, 5a, 6, 11，12a_ 八氫並四苯-2-甲醯胺，又稱9-叔丁基甘氨醯胺基米諾環素或丁甘米諾環素，是由惠氏(WYETH)公司於2005年6月獲得FDA批准的，為首個獲準上市的甘氨醯四環素類抗生素，其分子結
構如下
權利要求
1.一種高純度替加環素的製法，以鹽酸米諾環素為起始原料，經過硝化、氫化、酸轉化、 醯胺化、純化製備而成，所述硝化是指在惰性氣體保護下將鹽酸米諾環素用濃硫酸溶解，抽出體系氯化氫，然後與發煙硝酸發生硝化反應，經析晶和分散，得硝化產物；所述氫化是指將硝化產物用乙醇溶解，在鈀/炭催化作用下，於一定氫氣壓力下發生氫化反應，經析晶和分散，得氫化產物；所述酸轉化是先在惰性氣體保護下將氫化產物溶於一定量冷水中，然後經濃鹽酸調節 PH值、靜置析晶、過濾、乾燥等操作之後得酸轉化產物；所述醯胺化是指在惰性氣體保護下，將酸轉化產物溶於冷水中，低溫下加入N-叔丁氨基甘氨醯氯鹽酸鹽攪拌反應，經萃取步驟後得替加環素粗品；所述純化是指在惰性氣體保護和一定溫度下，用一種或幾種溶劑對替加環素粗品進行重結晶，製得替加環素純品；其特徵在於，所述硝化反應中，濃硫酸為鹽酸米諾環素質量的3-8倍，反應溫度為0-20°C，反應時間為2-7小時，所述發煙硝酸與鹽酸米諾環素的摩爾比為1.2-1.6:1 ;所述氫化反應中，乙醇與硝化產物的質量比為4-10 1 ;反應時間為8-20小時；鈀/炭催化劑的用量與硝化產物質量比為O. 03-0. 08:1 ;氫氣壓力為O. 005-0. 3MPa ；所述酸轉化反應中，反應溫度為0-15°C，pH值為3. 0-6. 0，靜置析晶時間為12-24小時， 所述冷水與氫化產物的質量比為2-10:1 ;所述醯胺化反應中，冷水為酸轉化產物用量的2-10倍量，反應溫度為0-10°C，反應時間為2-5小時；所述萃取步驟是在每次萃取之前後調節反應液的pH至6. 0-9. O的條件下， 加萃取劑和甲醇攪拌後過濾，濾液用萃取劑萃取數次，合併有機相後加入適量甲醇並用水洗滌，然後在有機相中加入無水硫酸鈉攪拌乾燥，過濾，濾液減壓濃縮至有固體析出時再次加入萃取劑並濃縮至再次有固體析出，攪拌I小時，過濾，濾餅用萃取劑洗滌數次，抽乾，濾餅減壓乾燥，得替加環素粗品；所述純化反應中，溶劑包括乙醇、甲醇、丙酮、丁酮的一種或幾種的混合溶劑，溫度範圍是指在0-30°C,所述混合溶液為替加環素粗品質量的2-6倍量。
2.如權利要求1所述的製法，其特徵在於，所述硝化反應中，濃硫酸為鹽酸米諾環素質量的4-6倍，反應溫度為0-5°C，反應時間為4-6小時，發煙硝酸與鹽酸米諾環素的摩爾當量為1.31. 5 1 ；所述氫化反應中，乙醇與硝化產物的質量比為6-8，反應時間為9-11小時，鈀/炭催化劑的用量與硝化產物質量比為O. 04-0. 06:1，氫氣壓O. 05-0. 25MPa ；所述酸轉化反應中，反應溫度為0-5°C，pH值為3. 0-5. 0，靜置析晶時間為12-15小時， 所述冷水與氫化產物的質量比為3-4:1 ;所述醯胺化反應中，冷水為酸轉化產物用量的4-7倍量，反應溫度為0-5°C，反應時間為2. 5-3. 5小時；所述萃取步驟中，pH值範圍為7. 07. 8，萃取劑包括乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷；所述純化反應中，所述混合溶液是質量比為1:5-5:1的甲醇和丙酮，溫度範圍是指在 15-25°C，混合溶液為替加環素粗品質量的3-5倍量。
3.如權利要求2所述的製法，其特徵在於，所述硝化反應中，濃硫酸為鹽酸米諾環素質量的5. 3-5. 8倍；反應時間為4. 5-5. 5小時，發煙硝酸與鹽酸米諾環素的摩爾當量為1.40-1.46:1 ;所述氫化反應中，乙醇與硝化產物的質量比為6. 5-7. 5，反應時間為10小時，鈀/炭催化劑的用量與硝化產物質量比為O. 05:1，氫氣壓力為O. 005MPa ；所述酸轉化反應中，pH值為4. 0-4. 4,靜置析晶時間為13-14小時,所述冷水與氫化產物的質量比為3. 5-4:1 ；所述醯胺化反應中，冷水為酸轉化產物用量的4. 5-5倍量，反應反應時間為3小時；所述萃取步驟中，pH值範圍為7. 0-7. 4，萃取劑為二氯甲烷；所述純化反應中，反應溫度為20°C，甲醇和丙酮的質量比為1:2-2:1，混合溶液為替加環素粗品質量的4倍量。
4.如權利要求1-3所述的任一製法，其特徵在於，所述析晶和分散所選用的分散劑及析晶劑包括正庚烷、正己烷、環己烷、異丙醇、異丁醇之中的一種溶劑或幾種溶劑的混合物， 優選的是包括質量之比為3-11:1的異丙醇和正庚烷的混合物。
5.如權利要求4所述的方法，其特徵在於，所述異丙醇與正庚烷的質量比為6-8:1，優選的質量比為6. 5-7. 5:1。
6.如權利要求4所述的方法，其特徵在於，所述異丙醇和正庚烷的混合物中還包括質量份為3-5的環己烷或正己烷。
7.如權利要求4所述的方法，其特徵在於，所述異丙醇和正庚烷的混合物中還包括質量份為6-10的異丁醇。
8.如權利要求1-3所述的任一方法，其特徵在於，所述惰性氣體為氮氣；所述乾燥為真空乾燥，溫度40-68°C之間，所述硝化產物、氫化產物、酸轉化產物的乾燥溫度為40°C，替加環素粗品和純品的乾燥溫度為65°C。
9.如權利要求1-3所述的任一方法，其特徵在於，所述純化步驟，是將替加環素粗品先加至丙酮中，其中替加環素粗品與丙酮的質量比為1:2-1:1，以轉速為2000-5000轉/分鐘的轉速強力攪拌5-10分鐘；加入與丙酮質量比1:1的無水甲醇，以轉速為2000-5000轉/ 分鐘的轉速強力攪拌5-10分鐘；過濾，濾餅用質量比為1:1的無水甲醇和丙酮混合液淋洗 3次，混合液與替加環素粗品的質量比為O. 2-0. 3:1，抽乾，濾餅減壓乾燥，即得。
10.如權利要求1-3所述的任一方法，其特徵在於，各步反應在避開可見光而在紅外燈下進行，各步中間產物使用錫紙包裹低溫保存。
全文摘要
本發明涉及一種高純度替加環素的製法，以鹽酸米諾環素為起始原料，經過硝化、氫化、酸轉化、醯胺化、純化製備而成。本發明的製備方法氫化壓力合理、純化工藝用時較短、溶劑用量減少30%以上，製得的99.5%以上高純替加環素在用於複雜皮膚和皮膚結構感染患者時，相對於現有替加環素，其噁心和嘔吐的發生率分別降低15.1%和10.2%，複雜腹內感染患者應用替加環素治療時，其噁心和嘔吐的發生率分別降低為15.4%和11.3%。
文檔編號C07C231/14GK103044281SQ20131000042
公開日2013年4月17日 申請日期2013年1月2日 優先權日2013年1月2日
發明者李劍峰, 龐振坤 申請人:湖南賽隆藥業有限公司