茶氨酸氯香醯胺等在製備具有預防和治療癌症等疾病的產品中的應用的製作方法

2023-10-11 09:53:49

茶氨酸氯香醯胺等在製備具有預防和治療癌症等疾病的產品中的應用的製作方法
【專利摘要】本發明涉及醫療【技術領域】。茶氨酸氯香醯胺為一種新合成的化合物，能抑制人肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、結腸癌、前列腺癌、胰腺癌、宮頸癌、淋巴瘤和白血病以及黑色素瘤等癌細胞的生長和侵襲，在體內能顯著抑制腫瘤的生長和轉移，其抑制效果超過抗癌藥物；作用機制涉及到下調抑制腫瘤生長、侵襲和轉移密切相關的受體、信號傳導調控蛋白和激酶水平及核因子與DNA結合，同時，上調抑癌蛋白和細胞周期抑制蛋白等因子；茶氨酸氯香醯胺能直接抑制組蛋白去乙醯酶和組蛋白轉甲基酶EZH2的活性以及炎症因子NF-κB與DNA的結合，茶氨酸氯香醯胺活性超過臨床抗癌藥物。本發明提供了茶氨酸氯香醯胺在預防和治療腫瘤、炎症、心腦血管和免疫缺陷等疾病中的新用途。
【專利說明】茶氨酸氯香醯胺等在製備具有預防和治療癌症等疾病的產品中的應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及醫療【技術領域】，具體涉及茶氨酸氯香醯胺(TClC)及其中間體化合物6-氯-3-羧酸香豆素(CLC)和茶氨酸乙酯(TE)在製備預防和治療腫瘤、炎症和心腦血管病及免疫缺陷等疾病抑制劑中的應用。
【背景技術】
[0002]人肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、結腸癌、前列腺癌、胰腺癌、宮頸癌和慢性白血病、淋巴瘤以及黑色素瘤等惡性腫瘤的非正常生長、侵襲和轉移是導致每年數以萬記患者死亡的重要原因，其發病也保持一定的水平，已經成為嚴重危害人類健康的重大疾病。由於臨床化療和放療的毒副作用，限制了對其有效的防治。茶氨酸(又名穀氨醯乙胺)為茶葉中一種表明其品質優劣的特徵性胺基酸，由於是無毒副作用的食品成分，使其成為無限制用量的食品添加劑，香豆素也證明在每日7克食用無毒副作用，使其得以廣泛用於食品工業，研究表明:茶氨酸能夠增高抗癌藥物在腫瘤中的濃度而協同增效治療人卵巢癌(Sadzuki etal.，Toxicol Lett.123 =159-67,2001)。我們先前的實驗證明茶氨酸有抑制肝癌和肺癌的作用(Liu, et al., Cytotechnology59:211-217,2009 ；Zhang et al.Biosci BiotechnolBiochem.2002,66(4):711-6.)。本發明將茶氨酸通過化學方法形成了一種新的化合物茶氨酸氯香醯胺(TClC)及其中間體化合物6-氯-3-羧酸香豆素(ClC)和茶氨酸乙酯(TE)，其抗腫瘤活性超過抗癌藥 物和茶氨酸。
[0003]組蛋白轉甲基酶EZH2抑制劑和蛋白脫乙醯酶(HDAC)抑制劑如SAHA(suberoylanilide hydroxamic acid), valproic acid,和 sodium butyrate 等已經在美國進行了 I期或II期血液和實體腫瘤臨床試驗，EZH2和HDAC在多種人的癌症包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌、白血病、胰腺癌、宮頸癌、腸癌和肝癌等惡性腫瘤中過度表達，美國對其作用抗癌藥物靶點進行了大量的研究，這些EZH2抑制劑和HDAC抑制劑被廣泛應用於各種腫瘤疾病的治療中，被認為是應用前景較好的潛在的新型抗癌藥物(YamaRUchi et al.，Cancer Sc1.，10:355-62,2010 ;Denis， et al.， Clin Exp Metastasis25:183-189,2008 ；Kelly et al.,Nat Clin Pract 0ncol2:150-157,2005 ；Martinez-1glesias et al.，ClinTransl Oncol.10:395-8,2008)0
[0004]核蛋白因子NF-k B被認為是促進多種腫瘤和炎症及心腦血管、免疫缺陷病等疾病的蛋白因子，正成為防治這類疾病的重要藥物靶點(Ishii et al., J ClinBiochemNutr.50:91-105,2012)。
[0005]高水平的受體VEGFR、EGFR和c_Met、非正常高表達的腫瘤信號傳導相關的蛋白因子K-Ras,H-Ras, Akt, Cyclin Dl, ^ -catenin和Bcl_2與多種腫瘤發生和惡化發展相關,而上調腫瘤抑制蛋白p53,p21,E_cadherin, Caspase3,Bax和胞眾細胞色素C水平顯示了對多種癌細胞生長、侵襲和(或)轉移的抑制作用(Cengel, et al.，Neoplasia9:341-8,2007 ；Huang et al., Biochem pharmacol.77:794-803,2009 ；Prasad et al., Oncology.73:112-7，2007)，因此，這些癌症相關因子成為潛在的防治癌症的重要藥物靶點，能夠有效地影響這些蛋白因子表達水平和活性的化合物具有廣泛防治癌症的應用前景。
[0006]本發明提供的茶氨酸氯香醯胺(TClC)及其中間體化合物6-氯-3-羧酸香豆素(ClC)和茶氨酸乙酯(TE)具有顯著的影響上述一系列蛋白因子的水平和活性，在製備預防和治療腫瘤、炎症、心腦血管疾病和免疫缺陷病等疾病抑制劑的應用中有廣闊的前景。

【發明內容】

[0007]1、本發明的目的是提供茶氨酸氯香醯胺(TClC)及其中間體化合物6-氯-3-羧酸香豆素(ClC)和茶氨酸乙酯(TE)在製備預防和治療腫瘤和炎症及心腦血管等疾病抑制劑中的應用。
[0008]2、本發明提供茶氨酸氯香醯胺(TClC)及其中間體化合物6-氯-3-羧酸香豆素(ClC)和茶氨酸乙酯(TE)在製備組蛋白轉甲基酶EZH2抑制劑中的應用。
[0009]3、本發明提供茶氨酸氯香醯胺(TClC)及其中間體化合物6-氯-3-羧酸香豆素(ClC)和茶氨酸乙酯(TE)在製備組蛋白脫乙醯酶(HDAC)抑制劑中的應用。
[0010]4、本發明提供茶氨酸氯香醯胺(TClC)及其中間體化合物6-氯-3-羧酸香豆素(ClC)和茶氨酸乙酯(TE)在製備促腫瘤、炎症和心腦血管病及免疫缺陷等疾病相關的因子NF-κ B抑制劑中的應用。
[0011]5、本發明提供茶氨酸氯香醯胺(TClC)及其中間體化合物6-氯-3-羧酸香豆素(ClC)和茶氨酸乙酯(TE)在製備腫瘤 、炎症和心腦血管病及免疫缺陷等疾病相關的因子VEGFR, EGFR, c-Met, K-Ras, H-Ras, Akt, Cyclin Dl, β -catenin, Bcl-2/Bax 抑制劑和上調p53, p21, E-cadherin, Caspase3,胞眾與線粒體細胞色素C之比激活劑中的應用。
[0012]6、本發明提供的的技術方案如下:
[0013]用於治療腫瘤的化合物，其名稱為茶氨酸氯香醯胺(TClC)，全稱為(R)-乙酯-2-(6-Cl-2-0-2H-苯並吡喃-3-羧基)_5_(乙氨基)_5_氧代戊酸酯，其中間體化合物6-氯香豆素3-羧酸(CLC)和茶氨酸乙酯(TE)的化學結構式如下:
[0014]
【權利要求】
1.茶氨酸氯香醯胺(TClC)及其中間體化合物6-氯-3-羧酸香豆素和茶氨酸乙酯在製備預防和治療人肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、結腸癌、前列腺癌、胰腺癌、宮頸癌和慢性白血病、淋巴瘤以及黑色素瘤等腫瘤的藥物中的應用。
2.茶氨酸氯香醯胺及其中間體化合物6-氯-3-羧酸香豆素和茶氨酸乙酯在製備組蛋白轉甲基酶EZH2抑制劑中的應用。
3.茶氨酸氯香醯胺(TClC)及其中間體化合物6-氯-3-羧酸香豆素和茶氨酸乙酯在製備組蛋白脫乙醯酶抑制劑中的應用。
4.茶氨酸氯香醯胺(TClC)及其中間體化合物6-氯-3-羧酸香豆素和茶氨酸乙酯在製備促腫瘤、炎症和心腦血管病及免疫缺陷病等疾病相關的因子NF-κ B抑制劑中的應用。
5.茶氨酸氯香醯胺(TClC)及其中間體化合物6-氯-3-羧酸香豆素和茶氨酸乙酯在製備下調促腫瘤、炎症和心腦血管病及免疫缺陷病等疾病相關的因子VEGFR，EGFR，c-Met,K-Ras, H-Ras, Akt, Cyclin Dl, β-catenin 和 Bcl-2/Bax 等蛋白水平和上調 p53, p21,E-cadherin, Caspase3及胞 眾細胞色素C蛋白水平中的應用。
【文檔編號】A61K31/37GK103690530SQ201210363369
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2012年9月27日 優先權日:2012年9月27日
【發明者】張國營, 姚建文, 劉昆, 張穎, 吳犇昊 申請人:煙臺大學