釩化合物及其製備方法和用途的製作方法
2023-10-11 05:06:24 2
專利名稱：釩化合物及其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種釩化合物，以及該化合物的製備方法和在製備治療糖尿病的藥物中的應用。
糖尿病是中老年人常見的一大疾病，其主要臨床特徵為患者血液中的葡萄糖含量高於正常人群。糖尿病按病理特性可分為I型和II型。I型是由於體內胰島素分泌不足引起的，通常採用外源補充胰島素治療；II型是靶細胞對胰島素產生抗性作用引起的，多發生在肥胖人，目前尚缺乏安全有效的治療手段。釩是人體必需的微量元素，大量深入研究和調查表明糖尿病患者體內普遍存在釩缺乏和不足的狀態，口服釩的化合物可以改善病情，降低血糖，對I型和II型糖尿病均有效。因此認為釩的化合物具有消除胰島素抗性或「胰島素樣」(insulin-mimics)作用。《J.Am.Chem.Soc》1995年117期刊載的「Reaction Chemistry of BMOV，Bis(maltolato)oxovanadium(IV)-APotent Insulin Mimetic Agent」一文，公開了一種化合物雙麥芽酚氧釩(簡稱BOMV)，STZ-糖尿病小鼠口服試驗具有顯著的降血糖作用，可用於治療高血壓和糖尿病，但是會引起對胃腸道的副作用，其製備方法為將VOSO4.3H2O溶解於水，加入到麥芽酚的熱水溶液中，攪拌12小時，用KOH調PH值至8.5，之後將混合溶液回流12小時，得到幾何構型為四方錐型的紫綠色沉澱產品。《Inorg.Chem.》1999年38期登載的「Vanadium Complexes as InsulinMimetic AgentsCoordination Chemistry and in Vivo Studies ofOxovanadium(IV)and Dioxovanadium(V)Compexes Formed from NaturallyOccurring Chelating Oxazolinate，Thiazolinate，or Picolinate Units」一文，披露了一種化合物雙(吡啶羧酸)氧釩(簡稱VO-MPA)，STZ-糖尿病小鼠一定期間內口服試驗可持續降低血糖，其製備方法是將2-吡啶羧酸的水溶液加入到VOSO4.3H2O的水溶液中，滴加2N NaOH溶液，使PH值上升到4.4，攪拌，靜置，抽濾，洗滌得到藍色沉澱產品。
本發明的第一個目的是提供一種新的具有藥用價值的釩化合物。
本發明另一個目的是提供一種前述目的所述化合物的製備方法。
本發明的另一個目的是提供目的一所述化合物在製備治療糖尿病的藥物方面的用途。
本發明目的所述的釩化合物名稱為雙(α-呋喃甲酸)氧釩，其英文名稱為bis(α-furancarboxylato)oxovanadium(IV)，又稱焦粘酸氧釩，分子式C10H6O7V，分子量FW＝289，其化學結構式 發明化合物的製備方法依次包括下列工藝步驟a.將α-呋喃甲酸溶解後加入碳酸鋇在通常條件下進行化學反應，b.過濾除去碳酸鋇，濃縮母液得到α-呋喃甲酸鋇，c.將α-呋喃甲酸鋇與硫酸氧釩混合在通常條件下進行化學反應，d.過濾除去硫酸鋇，濃縮母液得到綠色雙(α-呋喃甲酸)氧釩結晶。
前述的化合物製備方法可以在較寬鬆的條件下進行，如在常溫常壓下反應的摩爾比也無須進行嚴格的控制，其反應較為優選的參數範圍如下步驟a中的α-呋喃甲酸與碳酸鋇的反應可以在2∶1.05～2∶1.10摩爾比下進行，反應溫度40～60℃，反應時間3～5小時，步驟b中的濃縮可以在50～70℃下進行，α-呋喃甲酸鋇在水中重結晶提純，步驟c中的α-呋喃甲酸鋇與硫酸氧釩的反應可以在1∶1摩爾比下進行，反應時間2-3小時，步驟d中的濃縮可以在40～60℃下進行，雙(α-呋喃甲酸)氧釩結晶在水中重結晶提純。
發明方法中的α-呋喃甲酸與碳酸鋇的化學反應式和α-呋喃甲酸鋇與硫酸氧釩的化學反應式為 上述α-呋喃甲酸與碳酸鋇之間的化學反應和α-呋喃甲酸鋇與硫酸氧釩之間的化學反應在室溫常壓下即可緩慢發生，反應時間的長短僅影響反應完成的程度以及產物收率。
發明人發現該化合物具有顯著的降血糖作用，毒性較低，可應用其治療糖尿病。
本發明所用原料α-呋喃甲酸、碳酸鋇和硫酸氧釩的純度只要達到化學純以上即可，來源均可從市場購得。
本發明的化合物雙(α-呋喃甲酸)氧釩具有脂溶性和水溶性，易為人體吸收，在糖尿病的動物模型上能明顯改善症狀，其降血糖作用優於目前國內外報導的釩化合物，毒性低，且具有口服活性，顯示出良好的應用前景。
實施例1發明所述化合物及其製備取一定量的市售α-呋喃甲酸溶解後，加入碳酸鋇，兩者摩爾比2∶1.05，在40℃下反應3小時，過濾除去過量的碳酸鋇，常壓50℃濃縮母液得到α-呋喃甲酸鋇，在水中重結晶提純，提純後的α-呋喃甲酸鋇與市售的硫酸氧釩以等摩爾比例混合，攪拌反應2小時後，過濾除去BaSO4，40℃常壓下濃縮母液得到綠色雙(α-呋喃甲酸)氧釩結晶，然後在水中重結晶提純得到產品，產率81％。特性參數分析結果數據如下元素分析計算值 實測值C，41.52；H，2.08；V，17.61C，41.22；H，2.28；V，17.03IR(cm-1，KBr壓片)1642(s，vas(COO))，1370(s，v(COO))，985(s，V＝O)，540(m，V-O).UV-vis(H2O)λMAX＝470nm.FAB-MSm/z＝259(M+)，112(C5H3O3+)，67(C4H3O+).δH7.54(1H，d，α-H)，6.42(1H，d，β-H)，7.10(1H，d，β-H).實施例2發明所述化合物及其製備取一定量的市售α-呋喃甲酸溶解後，加入碳酸鋇，兩者摩爾比2∶1.08，在45℃下反應4小時，過濾除去過量的碳酸鋇，常壓60℃下濃縮母液得到α-呋喃甲酸鋇，在水中重結晶提純，提純後的α-呋喃甲酸鋇與市售的硫酸氧釩以等摩爾比例混合，攪拌反應3小時後，過濾除去BaSO4，50℃常壓下濃縮母液得到綠色雙(α-呋喃甲酸)氧釩結晶，然後在水中重結晶提純得到產品，產率83％。特性參數分析結果數據如下元素分析計算值 實測值C，41.52；H，2.08；V，17.61C，41.41；H，2.08；V，17.45IR(cm-1，KBr壓片)1646(s，vas(COO))，1366(s，v(COO))，981(s，V＝O)，540(m，V-O).UV-vis(H2O)λMAX＝473nm.FAB-MSm/z＝289(M+)，112C5H3O3+)，67(C4H3O+).δH7.50(1H，d，α-H)，6.38(1H，d，β-H)，7.14(1H，d，β-H).實施例3發明所述化合物及其製備取一定量的市售α-呋喃甲酸溶解後，加入碳酸鋇，兩者摩爾比2∶1.10，在60℃下反應5小時，過濾除去過量的碳酸鋇，常壓70℃下濃縮母液得到α-呋喃甲酸鋇，在水中重結晶提純，提純後的α-呋喃甲酸鋇與市售的硫酸氧釩以等摩爾比例混合，攪拌反應3小時後，過濾除去BaSO4，60℃常壓下濃縮母液得到綠色雙(α-呋喃甲酸)氧釩結晶，然後在水中重結晶提純得到產品，產率79％。特性參數分析結果數據如下元素分析計算值 實測值C，41.52；H，2.08；V，17.61C，41.33；H，2.21；V，17.54IR(cm-1，KBr壓片)1640(s，vas(COO))，1372(s，v(COO))，987(s，V＝O)，540(m，V-O).UV-vis(H2O)λMAX＝471nm.FAB-MSm/z＝289(M+)，112(C5H3O3+)，67(C4H3O+).δH7.52(1H，d，α-H)，6.39(1H，d，β-H)，7.12(1H，d，β-H).實施例4發明化合物的降血糖活性採用ICR小鼠，注射80mg/kg四氧嘧碇建立小鼠糖尿病的模型。將確認為糖尿病的小鼠(血糖＞11mmol/L)隨機分為溶媒組(1.4％聚乙烯醇+5％丙二醇溶液)、受試組，每天灌胃給予溶媒或受試藥1次，連續給藥7天後，自小鼠尾靜脈取血，測定小鼠餐後的血糖值。實驗結果進行統計處理，結果如下表1.雙(α-呋喃甲酸)氧釩灌胃給藥對糖尿病小鼠血糖的影響(x±s，n＝8)
注**P＜0.01，與溶媒組比較。
權利要求
1.一種釩化合物，其特徵在於其分子式為C10H6O7V，分子量為289，結構式為
2.一種製備權利要求1所述的釩化合物的方法，依次包括下列工藝步驟a.取一定量的α-呋喃甲酸溶解後加入比兩者的理想反應摩爾比稍過量的碳酸鋇進行化學反應，b.過濾除去碳酸鋇，濃縮母液得到α-呋喃甲酸鋇，c.將α-呋喃甲酸鋇與硫酸氧釩混合進行化學反應，d.過濾除去BaSO4，濃縮母液得到綠色雙(α-呋喃甲酸)氧釩結晶。
3.根據權利要求2所述的釩化合物製備方法，其特徵在於步驟a所述α-呋喃甲酸與碳酸鋇反應在2∶1.05～2∶1.10摩爾比下進行，反應溫度40～60℃，反應時間3～5小時。
4.根據權利要求2所述的釩化合物製備方法，其特徵在於步驟b所述濃縮在50～70℃下進行。
5.根據權利要求2所述的釩化合物製備方法，其特徵在於步驟c所述α-呋喃甲酸鋇與硫酸氧釩反應在1∶1摩爾比下進行，反應時間2-3小時。
6.根據權利要求2所述的釩化合物製備方法，其特徵在於步驟d所述濃縮在40～60℃下進行。
7.根據權利要求2所述的釩化合物製備方法，其特徵在於步驟b和d所述α-呋喃甲酸鋇和雙(α-呋喃甲酸)氧釩結晶在水中重結晶提純。
8.根據權利要求2所述的釩化合物製備方法，其特徵在於步驟a所述α-呋喃甲酸與碳酸鋇反應在2∶1.05～2∶1.10摩爾比下進行，反應溫度40～60℃，反應時間3～5小時，步驟b所述濃縮在50～70℃下進行，所述α-呋喃甲酸鋇在水中重結晶提純，步驟c所述α-呋喃甲酸鋇與硫酸氧釩反應在1∶1摩爾比下進行，反應時間2-3小時，步驟d所述濃縮在40～60℃下進行，所述雙(α-呋喃甲酸)氧釩結晶在水中重結晶提純。
9.權利要求1所述釩化合物在製備治療糖尿病的藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及一種新的結構式如下的釩化合物,化合物分子式:C
文檔編號C07F9/00GK1355169SQ0012805
公開日2002年6月26日 申請日期2000年11月28日 優先權日2000年11月28日
發明者劉偉平, 謝明進, 李玲, 陳植和, 楊懿昆 申請人:昆明貴金屬研究所, 昆明醫學院