2－氰基－2,3－二氫化茚－1－酮的製備方法
2023-10-11 14:18:49 2
專利名稱：2－氰基－2,3－二氫化茚－1－酮的製備方法
技術領域：
本發明涉及從相應的2-滷代-2，3-二氫化茚-1-酮與氰化物鹽反應製備2-氰基-2，3-二氫化茚-1-酮的改良方法。
2-氰基-2，3-二氫化茚-1-酮是文獻如WO96/20151和WO95/29171中所述活性化合物的前體。
已知2-氰基-2，3-二氫化茚-1-酮和2-氰基-5-甲氧基-2，3-二氫化茚-1-酮可通過相應的2-溴代-2，3-二氫化茚-1-酮與氰化物鹽反應得到。J.Am.Chem.Soc.66，220(1944)和67，1751(1945)中所述這些氰基-2，3-二氫化茚-1-酮的製備方法是，將2-溴代-2，3-二氫化茚-1-酮與2-溴-5-甲氧基-2，3-二氫化茚-1-酮分別與氰化鈉或氰化鉀、乙醇和水混合，將混合物加熱回流。所得最高收率分別為52和73％。而且使用10倍摩爾過量的氰化物，後處理工作中涉及相當大的環保費用。
現已發現一種製備下式的2-氰基-2，3-二氫化茚-1-酮的方法，
其中X代表氫，滷素，甲基，三氟甲基或甲氧基，所述方法是由下式的2-滷代-2，3-二氫化茚-1-酮開始
其中X的定義如對式(I)所述，和Hal代表氯或溴，通過與氰化物鹽反應進行，其特徵在於，先將氰化物鹽溶於偶極非質子傳遞溶劑或可與水混溶的醚中進行裝料，然後向該溶液中計量加入式(II)的2-滷代-2，3-二氫化茚-1-酮。
滷素優選是氟，氯或溴。
式(I)和(II)中，X優選是氯，特別是在5或6位上的氯。式(II)中的Hal優選是氯。
適宜的氰化物鹽為，例如，鹼金屬氰化物和四烷基銨氰化物。實例包括氰化鈉，氰化鉀，氰化鋰，氰化銣，四乙基銨氰化物和四丁基銨氰化物。所用氰化物鹽的量是，例如，每1mol式(II)化合物用1.5-6mol。優選的量是1.6-5mol，特別是1.8-3mol。
適宜的偶極非質子傳遞溶劑為，例如，N-甲基吡咯烷酮，二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺，二甲基亞碸，六甲基磷酸三醯胺，四氫噻吩碸和乙腈，適宜的可與水混溶的醚為，例如，四氫呋喃和二甘醇二甲醚。優選的是二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺，N-甲基吡咯烷酮和二甲基亞碸。
每1mol氰化物鹽，例如，可用200-2500ml偶極非質子傳遞溶劑或可與水混溶的醚。優選的是300-1500ml。
式(II)的2-滷代-2，3-二氫化茚-1-酮優選是以溶解的形式每次少量地計量加到事先裝入的氰化物鹽的溶液中。2-滷代-2，3-二氫化茚-1-酮的適宜的溶劑同樣為上面較詳細地描述的偶極非質子傳遞溶劑和可與水混溶的醚。優選的是用溶解氰化物鹽和製備2-滷代-2，3-二氫化茚-1-酮溶液時相同的溶劑。
此外，優選的是用10-30％重量的2-滷代-2，3-二氫化茚-1-酮溶液，特別是15-25％重量。
氰化物鹽溶液和/或2-滷代-2，3-二氫化茚-1-酮溶液如果適當可以含水。例如，基於溶劑計算，可含高達30％重量的水。優選的是2-10％。
本發明的方法如果適當可以加酸控制pH進行。高pH時，除了氰基取代滷素外，還具有發生滷化氫消除反應的危險。因此，最好是控制pH，適當的話，通過加入強酸控制pH，並保持pH在例如4-11，優選的是5-10。避免過量的酸化，因為這會使氰化物鹽生成氰化氫。
可將酸例如照原樣加到反應混合物中，但也可例如將酸與2-滷代-2，3-二氫化茚-1-酮或其溶液一起加到反應混合物中。
適宜的酸為，例如，中至強酸水溶液，例如，鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，甲酸和乙酸的水溶液。
本發明的方法可在，例如，10-70℃進行，優選的是20-60℃。
反應後的混合物可這樣後處理，例如，冷卻，減壓蒸除存在的任何溶劑，剩下的結晶漿液與水混合，略微酸化，過濾生成的固體，用水洗滌。適當的話，生成的式(I)的2-氰基-2，3-二氫化茚-1-酮可進一步純化，例如用有機溶劑重結晶。
用本發明的方法，用比已知方法少得多的氰化物，可以得到令人驚奇的95％高收率的式(I)的2-氰基-2，3-二氫化茚-1-酮。
實施例實施例1將10.4g氰化鈉溶於100ml二甲基甲醯胺和6ml水的混合物中並預先裝入。攪拌下，將該溶液加熱至50℃，然後在60分鐘內滴加20.4g2，5-二氯代-2，3-二氫化茚-1-酮溶於100ml二甲基甲醯胺的溶液，加畢，於50℃繼續攪拌1小時。然後將混合物冷至室溫，旋轉蒸發除去溶劑。所得結晶漿液與200ml水混合，用10％重量的鹽酸酸化至pH4.5。吸濾濾出固體，用水洗滌，用甲苯重結晶，在乾燥箱內真空乾燥。生成18.5g2-氰基5-氯代-2，3-二氫化茚-1-酮(產量理論產量的97％)。實施例2用2，6-二氯代-2，3-二氫化茚-1-酮代替2，5-二氯代-2，3-二氫化茚-1-酮重複實施例1。生成理論產量95.5％的2-氰基-6-氯代-2，3-二氫化茚-1-酮。實施例3(對照實施例)4.2g2，5-二氯代-2，3-二氫化茚-1-酮溶於140ml甲醇的溶液先與9.6g氰化鈉，然後與足夠的水混合直到生成均勻溶液。將該混合物在水浴上加熱回流45分鐘，然後冷至室溫。加更多的水稀釋後，用乙醚萃取混合物兩次。剩下的水溶液用冷鹽酸酸化。分離出粗品2-氰基-5-氯代-2，3-二氫化茚-1-酮，將其溶於氯仿。用Norit澄清溶液，隨後用少量5％重量的氫氧化鈉水溶液萃取，直到取樣酸化後無沉澱為止。合併水層，酸化，生成2.85g產物，用甲苯重結晶，生成2.7g2-氰基-5-氯代-2，3-二氫化茚-1-酮(產量理論產量的70％)。
權利要求
1.製備下式的2-氰基-2，3-二氫化茚-1-酮的方法，
其中X代表氫，滷素，甲基，三氟甲基或甲氧基，該方法是由下式的2-滷代-2，3-二氫化茚-1-酮開始
其中X的定義與式(I)中相同，和Hal代表氯或溴，通過與氰化物鹽反應進行，其特徵在於先將氰化物鹽溶於偶極非質子傳遞溶劑中或與水混溶的醚中進行裝料，再將式(II)的2-滷代-2，3-二氫化茚-1-酮加到此溶液中。
2.權利要求1的方法，其特徵在於，式中的X和Hal各自代表氯。
3.權利要求1-2的方法，其特徵在於每摩爾式(II)化合物用1.6-6摩爾氰化物鹽。
4.權利要求1-3的方法，其特徵在於，所用偶極非質子傳遞溶劑或可與水混溶的醚為N-甲基吡咯烷酮，二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺，二甲基亞碸，六甲基膦三醯胺，四氫噻吩碸，乙腈，四氫呋喃或二甘醇二甲醚。
5.權利要求1-4的方法，其特徵在於，將式(II)的2-滷代-2，3-二氫化茚-1-酮以溶解的形式每次少量地加到預先裝入的氰化物鹽溶液中。
6.權利要求1-5的方法，其特徵在於，所用式(II)的2-滷代-2，3-二氫化茚-1-酮為10-30％重量的溶液。
7.權利要求1-6的方法，其特徵在於，基於溶劑計算，最多存在30％重量的水。
8.權利要求1-7的方法，其特徵在於，通過加入強酸使pH維持在4-11。
9.權利要求1-8的方法，其特徵在於，它是在10-70℃進行。
10.權利要求1-9的方法，其特徵在於，反應完成後，將反應混合物冷卻，減壓除去存在的任何溶劑，剩下的結晶漿液與水混合，略微酸化，濾出固體，用水洗滌。
全文摘要
一種特別好的製備2－氰基－2,3－二氫化茚－1－酮的方法,該方法包括使2－滷代－2,3－二氫化茚－1－酮與氰化物鹽反應,將氰化物鹽溶於偶極非質子傳遞溶劑或可與水混溶的醚中,向該溶液中計量加入2－滷代－2,3－二氫化茚－1－酮。
文檔編號C07C255/47GK1268114SQ98808570
公開日2000年9月27日 申請日期1998年8月13日 優先權日1997年8月25日
發明者J·科莫辛斯基, H·菲格, G·史蒂芬 申請人:拜爾公司