一種聚甲酚磺醛栓劑的製作方法

2023-10-11 00:44:14 3

一種聚甲酚磺醛栓劑的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一種聚甲酚磺醛栓劑，它由聚甲酚磺醛、聚氧乙烯和硬脂酸聚烴氧脂(40)組成。與現有技術相比，本發明製備的聚甲酚磺醛栓劑，解決了聚甲酚磺醛的降解，以及栓劑的漏油問題；且生產工藝簡單，適合工業化生產。
【專利說明】一種聚甲酚磺醛栓劑

【技術領域】
[0001] 本發明屬於醫藥【技術領域】，具體涉及一種聚甲酚磺醛栓劑。

【背景技術】
[0002] 聚甲酚磺醛及其製劑最早由德國百克頓藥廠研製開發，於1993年開始進口，愛寶 療已經作為國家基本藥物收載。聚甲酚磺醛是一種局部用止血和殺菌劑，對病原體有很強 的殺滅作用，臨床上主要用於婦科、外科及皮膚科、耳鼻喉科，其優點在於對正常組織無損 傷。
[0003] 聚甲酚磺醛為強酸性物質，其作用機制是通過強酸和蛋白凝固作用殺滅細菌、滴 蟲、黴菌等多種病原微生物；能選擇性地作用於發生病變的上皮細胞及異位的柱狀上皮，使 之凝固、變性、脫落，並促進組織修復，引起血管收縮和血漿蛋白凝固而止血，且不影響正常 鱗狀上皮。在婦科用藥中，可恢復陰道的酸性環境，不利於病菌的過度繁殖，有利於生理菌 群的重新滋生，並能減輕外陰瘙癢、白帶增多等不適症狀。
[0004] 從治療結果分析，聚甲酚磺醛治療各種陰道炎，具有廣譜、高效、安全、方便的特 點，並對局部症狀的改善及減少陰道分泌物有明顯效果，有利於壞死或病變組織再生和上 皮的重新覆蓋，對健康組織無損害，用藥後無不良反應，是一種良好的治療婦科炎症的新型 藥物，值得臨床推廣使用。
[0005] 目前臨床常用的聚甲酚磺醛製劑為陰道栓劑、36%溶液或凝膠劑。然而目前栓劑 的缺點是易融化而流出，有油膩感，上藥後有灼燒感；濃縮液需經水稀釋後方可使用，在稀 釋過程中難以保證溶液濃度的準確性，且存在容易汙染衣物和被褥的衛生問題；凝膠劑需 要藉助塗布器具將其塗布於陰道內表面，雖然該製劑在陰道黏膜表面的附著性好，但難以 保證塗布均勻，容易出現用藥死角（例如陰道穹窿部），更關鍵的是給藥不方便。
[0006] CN102824358A公開了一種聚甲酚磺醛複方栓劑，採用大豆磷脂和混合脂肪酸甘油 酯為栓劑基質，熔點較低，融化後容易從體內流出，用藥不便。
[0007] CN101919807A公開了一種性能改善的栓劑組合物，採用高分子量的聚氧乙烯為基 質，但是還需要其他脂肪族基質和醇類配合使用，單獨使用高分子量的聚氧乙烯在灌裝時， 因基質較為粘稠，灌裝不便。
[0008] CN1771989A公開了一種治療婦科炎症的複方製劑，採用甘油明膠、聚乙二醇、聚氧 乙烯40硬脂酸酯和可可脂等作為栓劑基質，但是該複方製劑給一些主要成分過敏患者用 藥帶來了不便，且相應的副作用也會增加。
[0009] CN103181889A和CN103520087A公開了聚甲酚磺醛膨脹栓的製備技術，膨脹栓的 含藥基質與陰道內壁充分接觸，活性藥物生物利用度提高，但是膨脹材料吸水物理膨脹，吸 水膨脹緩慢且能吸收大量的藥液；膨脹材料吸水膨脹，造成陰道乾澀，不舒適感、異物感增 強。膨脹值大小難控，也難免藥液外流的問題。即使CN103520087A中採用尾端堵截的辦 法，膨脹棉條和其他彈性纖維膨脹不規律，不能很好地與陰道上皮和黏膜緊貼，解決藥液側 漏效果不理想。該類膨脹栓尾端都拉繩，也給患者帶來不舒適感。


【發明內容】

[0010] 針對現有技術的不足，發明人考慮製備一種以水溶性介質聚乙二醇為基質的聚甲 酚磺醛栓劑，因聚乙二醇熔點高，在體內可以緩慢融化，避免了脂溶性基質因熔點低而迅速 融化而滑脫或流出藥液（以下稱：漏油）的問題。但是，因為聚甲酚磺醛為強酸性物質，在 與聚乙二醇接觸後，降解迅速，有關物質增加，目前並沒有良好的解決方案。
[0011] 為解決與聚乙二醇接觸降解的問題，發明人進行了大量創造性勞動，意外的發現， 當聚甲酚磺醛的溶液加入硬脂酸聚烴氧酯（40)，製劑的穩定性明顯提高。原因可能是硬脂 酸聚烴氧酯（40)是一種非離子型表面活性劑，對聚甲酚磺醛有較好的穩定作用，但是單純 使用硬脂酸聚烴氧酯（40)，無法避免漏油現象，發明人進一步考慮製備雙層栓劑，首先將聚 乙二醇熔融後灌裝入栓劑泡罩中，冷卻成型，然後將聚甲酚磺醛和硬脂酸聚烴氧酯（40)的 熔融液灌入，很好的避免了藥物與聚乙二醇的接觸，形成雙層栓劑，從而既能提高穩定性， 又避免了脂溶性基質容易漏油的問題。但漏油試驗發現，對於漏油問題僅有所改善，仍不能 完全避免漏油問題。
[0012] 為進一步防止漏油，發明人進行了系列實驗，當用聚氧乙烯代替聚乙二醇時，因聚 氧乙烯具有較好的助推作用，栓劑含藥層釋藥更快；栓劑使用時，將含藥層先推入，聚氧乙 烯層在尾端，該層膨脹，阻礙了聚甲酚磺醛溶液的外漏。因為聚氧乙烯是有相對較低的吸水 性及適度的溶脹性（溶脹約2-8倍）且具有黏膜貼附性及生物相容性較好的高分子樹脂。
[0013] 因此，本發明的目的是提供一種質量穩定的聚甲酚磺醛雙層栓劑，既能解決聚甲 酚磺醛的穩定性，又能較好的解決漏油問題。
[0014] 具體而言，本發明是通過如下技術方案實現的：
[0015] 本發明提供了一種聚甲酚磺醛栓劑，它由聚甲酚磺醛、聚氧乙烯和硬脂酸聚烴氧 酯（40)組成。
[0016] 所述的聚甲酚磺醛栓劑，其配比為：
[0017] 聚甲酚磺醛 60-120mg
[0018] 聚氧乙烯 l_2g
[0019] 硬脂酸聚烴氧酯（40) 0. 3-1. 4g〇
[0020] 所述的聚甲酚磺醛栓劑，其配比為：
[0021] 聚甲酚磺醛 90mg
[0022] 聚氧乙烯 l_2g
[0023] 硬脂酸聚烴氧酯（40) 0? 3-1. 4g。
[0024] 以上所述的聚甲酚磺醛栓劑，其聚氧乙烯與硬脂酸聚烴氧酯（40)的重量比為 1 : 0.3-0. 7。優選的，重量比為1 : 0.5。
[0025] 所述的聚甲酚磺醛栓劑，其聚氧乙烯的分子量為10000-30000。
[0026] 本發明的另一目的是提供了一種聚甲酚磺醛栓劑的製備方法。
[0027] 以上所述的聚甲酚磺醛栓劑，由如下方法製備：
[0028] a.聚氧乙烯加熱熔融，灌裝入栓劑泡罩中，冷卻成型；
[0029]b.硬脂酸聚烴氧酯（40)加熱熔融，加入聚甲酚磺醒，攪拌均勻，灌裝入步驟a製備 的含有聚氧乙烯空白栓劑泡罩中，冷卻，成型。
[0030] 與現有技術相比，本發明製備的聚甲酚磺醛栓劑，解決了栓劑使用過程中藥液的 外漏和易滑出問題，產品質量穩定，加速考察有關物質基本不變；而且其用後感覺舒適，無 異物感，刺激性小，易清洗。

【具體實施方式】
[0031] 以下實施例進一步描述本發明的製備過程和有益效果，實施例僅用於例證的目 的，不限制本發明的範圍，同時本領域普通技術人員根據本發明所做的顯而易見的改變和 修飾也包含在本發明範圍之內。
[0032] 實施例1
[0033] 聚甲酚磺醛 60mg
[0034] 聚氧乙烯 10000 2g
[0035] 硬脂酸聚烴氧酯（40) I. 4g
[0036] 製備工藝：
[0037] 聚氧乙烯10000加熱至65°C熔融，灌裝入栓劑泡罩中，KTC冷卻成型；
[0038] 硬脂酸聚烴氧酯（40)加熱至40°C熔融，加入聚甲酚磺醛，攪拌均勻，灌裝入含有 聚氧乙烯的栓劑泡罩中，8°C冷卻，成型。
[0039] 實施例2
[0040] 聚甲酚磺醛 120mg
[0041] 聚氧乙烯 30000 2g
[0042] 硬脂酸聚烴氧酯（40) 0. 6g
[0043] 製備工藝：
[0044] 聚氧乙烯30000加熱至70°C熔融，灌裝入栓劑泡罩中，8°C冷卻成型；
[0045] 硬脂酸聚烴氧酯（40)加熱至42°C熔融，加入聚甲酚磺醛，攪拌均勻，灌裝入含有 聚氧乙烯的栓劑泡罩中，6°C冷卻，成型。
[0046] 實施例3
[0047] 聚甲酚磺醛 120mg
[0048] 聚氧乙烯 30000 2g
[0049] 硬脂酸聚烴氧酯（40) 0. 3g
[0050] 製備工藝：
[0051] 聚氧乙烯30000加熱至70°C熔融，灌裝入栓劑泡罩中，8°C冷卻成型；
[0052] 硬脂酸聚烴氧酯（40)加熱至42°C熔融，加入聚甲酚磺醛，攪拌均勻，灌裝入含有 聚氧乙烯的栓劑泡罩中，6°C冷卻，成型。
[0053] 實施例4
[0054] 聚甲酚磺醛 90mg
[0055] 聚氧乙烯 20000 2g
[0056] 硬脂酸聚烴氧酯（40) Ig
[0057] 製備工藝：
[0058] 聚氧乙烯20000加熱至65°C熔融，灌裝入栓劑泡罩中，6°C冷卻成型；
[0059] 硬脂酸聚烴氧酯（40)加熱至45°C熔融，加入聚甲酚磺醛，攪拌均勻，灌裝入含有 聚氧乙烯的栓劑泡罩中，5 °C冷卻，成型。
[0060] 實施例5
[0061] 聚甲酚磺醒 90mg
[0062] 聚氧乙烯 20000 Ig
[0063] 硬脂酸聚烴氧酯（40) 2g
[0064] 製備工藝：
[0065] 聚氧乙烯20000加熱至65°C熔融，灌裝入栓劑泡罩中，6°C冷卻成型；
[0066] 硬脂酸聚烴氧酯（40)加熱至45°C熔融，加入聚甲酚磺醛，攪拌均勻，灌裝入含有 聚氧乙烯的栓劑泡罩中，5 °C冷卻，成型。
[0067] 實施例6
[0068] 聚甲酚磺醒 90mg
[0069] 聚氧乙烯 20000 3g
[0070] 硬脂酸聚烴氧酯（40) 0. 2g
[0071] 製備工藝：
[0072] 聚氧乙烯20000加熱至65°C熔融，灌裝入栓劑泡罩中，6°C冷卻成型；
[0073] 硬脂酸聚烴氧酯（40)加熱至45°C熔融，加入聚甲酚磺醛，攪拌均勻，灌裝入含有 聚氧乙烯的栓劑泡罩中，5 °C冷卻，成型。
[0074] 對比實施例1
[0075] 聚甲酚磺醛 90mg
[0076] 聚氧乙烯 20000 3g
[0077] 製備工藝：
[0078] 聚氧乙烯20000加熱至65 °C熔融，加入聚甲酚磺醛，攪拌均勻，灌裝入含有聚氧乙 烯的栓劑泡罩中，5 °C冷卻，成型。
[0079] 對比實施例2
[0080] 聚甲酚磺醛 90mg
[0081] 硬脂酸聚烴氧酯（40) 3g
[0082] 製備工藝：
[0083] 硬脂酸聚烴氧酯（40)加熱至45°C熔融，加入聚甲酚磺醛，攪拌均勻，灌裝入含有 聚氧乙烯的栓劑泡罩中，5 °C冷卻，成型。
[0084] 對比實施例3
[0085] 聚甲酚磺醛 90mg
[0086] 聚乙二醇 4000 2g
[0087] 硬脂酸聚烴氧酯（40)Ig
[0088] 製備工藝：
[0089] 聚乙二醇4000加熱至65°C熔融，灌裝入栓劑泡罩中，6°C冷卻成型；
[0090] 硬脂酸聚烴氧酯（40)加熱至45°C熔融，加入聚甲酚磺醛，攪拌均勻，灌裝入含有 聚氧乙烯的栓劑泡罩中，5 °C冷卻，成型。
[0091] 對比實施例4
[0092] 聚甲酚磺醛 90mg
[0093] 聚乙二醇 4000 2g
[0094] 硬脂酸聚烴氧酯（40) Ig
[0095] 製備工藝：
[0096] 聚乙二醇4000和硬脂酸聚烴氧酯（40)混合物加熱至65°C熔融，加入聚甲酚磺醛， 攪拌均勻，灌裝入栓劑泡罩中，5°C冷卻，成型。
[0097] 對比實施例5
[0098] 聚甲酚磺醒 90mg
[0099] 聚氧乙烯 20000 2g
[0100] 硬脂酸聚烴氧酯（40) Ig
[0101] 製備工藝：
[0102] 聚氧乙烯20000和硬脂酸聚烴氧酯（40)混合物加熱至65°C熔融，加入聚甲酚磺 醛，攪拌均勻，灌裝入栓劑泡罩中，5°C冷卻，成型。
[0103] 對比實施例6
[0104] 聚甲酚磺醒 90mg
[0105] 聚氧乙烯 700000 2g
[0106] 硬脂酸聚烴氧酯（40) Ig
[0107] 製備工藝：
[0108] 聚氧乙烯700000加熱至85°C熔融，灌裝入栓劑泡罩中，6°C冷卻成型；
[0109] 硬脂酸聚烴氧酯（40)加熱至45°C熔融，加入聚甲酚磺醛，攪拌均勻，灌裝入含有 聚氧乙烯的栓劑泡罩中，5 °C冷卻，成型。
[0110] 驗證實施例
[0111] 1.漏油檢查：
[0112] 取栓劑1粒，聚氧乙烯層在底部，加入到孔徑Icm的特製漏鬥（溫度37°C )中，模 擬腔道使用時，聚甲酚磺醛栓是否存在漏油問題。
[0113] 2.有關物質檢測：
[0114] 色譜條件：色譜柱：十八烷基矽烷鍵合矽膠色譜柱；流動相：以1%乙酸銨溶液為 流動相A，以甲醇為流動相B ;採用梯度洗脫，程序如下：
[0115]

【權利要求】
1. 一種聚甲酚磺醛栓劑，其特徵在於，它由聚甲酚磺醛、聚氧乙烯和硬脂酸聚烴氧酯 (40)組成，所述聚氧乙烯的分子量為10000-30000。
2. 根據權利要求1所述的聚甲酚磺醛栓劑，其特徵在於， 聚甲酚磺醒 60-120mg 聚氧乙烯 l_2g 硬脂酸聚烴氧酯（40) 0. 3-1. 4g。
3. 根據權利要求1所述的聚甲酚磺醛栓劑，其特徵在於， 聚甲酚磺醒 90mg 聚氧乙烯 l_2g 硬脂酸聚烴氧酯（40) 0. 3-1. 4g。
4. 根據權利要求1-3任一所述的聚甲酚磺醛栓劑，其特徵在於，聚氧乙烯與硬脂酸聚 烴氧酯（40)的重量比為1 : 0.3-0. 7。
5. 根據權利要求4所述的聚甲酚磺醛栓劑，其特徵在於，聚氧乙烯與硬脂酸聚烴氧酯 (40)的重量比為1 : 0. 5。
6. 根據權利要求1所述的聚甲酚磺醛栓劑，其特徵在於，由如下方法製備： a. 聚氧乙烯加熱熔融，灌裝入栓劑泡罩中，冷卻成型； b. 硬脂酸聚烴氧酯（40)加熱熔融，加入聚甲酚磺醛，攪拌均勻，灌裝入步驟a製備的含 有聚氧乙烯空白栓劑泡罩中，冷卻，成型。
【文檔編號】A61P15/02GK104323983SQ201410563316
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2014年10月21日 優先權日:2014年10月21日
【發明者】趙志全, 丁兵, 郝貴周, 徐健, 範鋒 申請人:山東新時代藥業有限公司