用於腫瘤靶向治療的含葡萄糖鉑配合物及其製備方法
2023-10-11 05:26:24
專利名稱：用於腫瘤靶向治療的含葡萄糖鉑配合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種鉬配合物，特別涉及一種用於腫瘤靶向治療的含葡萄糖鉬配合物及製備方法。
背景技術：
腫瘤之所以成為醫學上難以治癒的一種疾病，主要是因為藥物治療很難實現對癌症細胞與正常細胞進行區別。一般針對癌症細胞具有殺傷力的藥物，其對正常細胞也會產生毒性。如何準確和科學地找到癌細胞與正常細胞之間的差異，針對性，選擇性地控制和殺死癌細胞，是從根本上解決和治癒威脅人類健康的這一疾病的關鍵之一。鉬類抗癌藥是腫瘤治療領域具有代表性的一類藥物。其屬於細胞周期非特異性藥物，對肉瘤，惡性上皮腫瘤，淋巴瘤以及生殖細胞腫瘤都具有治療功效。目前世界上廣泛應用於臨床治療的具有代表性的鉬類抗癌藥主要有，順鉬，卡鉬和奧沙利鉬。順鉬是歷史最悠久臨床應用時間最長的鉬類抗癌藥((1)，Peyrone M.Ann Chemie Pharm (1845), 51 129 ； (2), Rosenberg, B. & Van Camp, L. ；Krigas,Τ. (1965), " Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode 「， Nature205 (4972) =698-699),自1978年美國FDA批准順鉬作為抗腫瘤藥上市以來對它的作用機理的研究已經非常透徹，這也帶動了鉬類有機金屬化合物在腫瘤醫學領域的應用和發展，對具有新的分子結構的鉬類抗腫瘤藥物的設計開發奠定了基礎。鉬類抗癌藥物的致命缺點是具有極強的毒副作用以及固有的和後續形成的耐藥性問題。另外由於此類藥物是金屬有機化合物，所有鉬類上市藥物普遍存在水溶性極低的特性，給藥品製劑的穩定性和臨床應用帶來了很多的不利影響，比如很難把他們順利地配製成一種方便合適的劑型。統計表明順鉬在國際市場中的銷售額從2002年的3400萬美金降低到了 2008年的M00萬美金，呈現逐步下降的趨勢，其主要原因就是藥物的毒副作用太大和耐藥性問題。後續開發成功的卡鉬(美國BMS開發，Drugs of the Future, (1983)，Vol.8, No. 6,489-491)由於從結構上降低了藥物對DNA的反應性，臨床應用近年逐步擴大，有取代順鉬各種臨床應用的趨勢。但是，卡鉬並沒有從根本上解決順鉬存在的耐藥性問題，也沒有改變藥物的水溶性問題，從而不可避免藥物存在的致命缺點一嚴重的腎毒性副作用以及臨床製劑的穩定性問題(⑴，Canetta R，Rozencweig M，Carter SK.， Carboplatin :the clinical spectrum to date. , Cancer Treat Rev. (1985), Sep ； 12Suppl A :125-36 ; (2), Knox, RJ et al, Mechanism of cytotoxicity of anticancer platinum drugs :evidence that cis-diamminedichloropla tinum(II)andcis-diammine-(1, 1-cyclobutanedicarboxylato)platinum(II)differ only in the kinetics of their interaction with DNA. ， Cancer Res. (1986), Apr ；46 :1972-9 ； (3), Overbeck, Τ, et al. " A comparison of the genotoxic effects of carboplatin and cisplatin in Escherichia Coli " . Mutation Research/DNA Repair. (1996), Volume :362, Issue 3, April 2, pp. 249-259 ； (4), Schnurr, B. , Gust, Ronald. " Investigations on thedecomposition of carboplatin in infusion solutions" . Mikrochimica Acta. (2002), Volume :140, Issue :1-2, August, pp. 69—76)。奧沙利鉬(Sanofi-Aventis)雖然在某種程度上降低了順鉬和卡鉬存在的耐藥性問題，但其在針對多種腫瘤的臨床應用中並沒有超越順鉬和卡鉬的治療效果，也沒有從根本上解決鉬類藥物極強的毒副作用和極低的水溶性問題。導致上述鉬類抗癌藥物致命缺陷的主要原因之一是藥物本身缺乏針對腫瘤的靶向功能。另外藥物的低水溶性問題也形成了藥物在血液中的滯留時間過長以及很難被腎臟排除等增加毒副作用的因素。解決鉬類藥物的靶點導向問題和水溶性問題是目前世界上鉬類抗癌藥研發領域專注的最重要課題之一(Galanski，Markus ；Keppler, Bernhard K Searching for the Magic Bullet Anticancer Platinum Drugs Which Can Be Accumulated or Activated in the Tumor Tissue. Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, (2007)，7，55-73)
發明內容
本發明的目的是克服現有技術中的不足，提供一種能更好地區分癌細胞和正常細胞，在具有靶點導向功能的同時，從本質上改變鉬類藥物的水溶性問題的用於腫瘤靶向治療的含葡萄糖鉬配合物。本發明的第二個目的是提供用於腫瘤靶向治療的含葡萄糖鉬配合物的製備方法。本發明的第三個目的是提供含有用於腫瘤靶向治療的含葡萄糖鉬配合物的藥物。本發明的技術方案概述如下用於腫瘤靶向治療的含葡萄糖鉬配合物，用式⑴所示
權利要求
1.用於腫瘤靶向治療的含葡萄糖鉬配合物，其特徵是用式(I)所示
2.根據權利要求1所述的用於腫瘤靶向治療的含葡萄糖鉬配合物，其特徵是所述η是2-4。
3.根據權利要求2所述的用於腫瘤靶向治療的含葡萄糖鉬配合物，其特徵是所述η是 2或3。
4.根據權利要求1所述的用於腫瘤靶向治療的含葡萄糖鉬配合物，其特徵是所述分子式為H2N-Z-NH2的二胺化合物為反式_(1R，2R)-環己二胺，反式-(1S，2S)_環己二胺， 順式_(1R，2S)_環己二胺，順式_(1S，2R)_環己二胺，消旋反式-1，2-環己二胺或消旋順式-1，2-環己二胺。
5.根據權利要求4所述的用於腫瘤靶向治療的含葡萄糖鉬配合物，其特徵是所述 H2N-Z-NH2 為反式-(1R，2R)-環己二胺。
6.權利要求1的用於腫瘤靶向治療的含葡萄糖鉬配合物(I)的製備方法，其特徵是包括如下步驟將式(II)化合物加入調節PH為7-9的式(III)化合物的水溶液進行反應，或將式(II) 化合物與式(III)化合物在有無機鹼的存在下的水中進行反應，即製成用於腫瘤靶向治療的含葡萄糖鉬配合物(I)；所述(II)的結構式為
7.根據權利要求6所述的用於腫瘤靶向治療的含葡萄糖鉬配合物的製備方法，其特徵是所述無機鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇或氫氧化銫，所述η是2-4。
8.根據權利要求6所述的用於腫瘤靶向治療的含葡萄糖鉬配合物的製備方法，其特徵是所述分子式為&Ν-Ζ-ΝΗ2的二胺化合物為反式-(1R，2R)-環己二胺，反式-(1S，2S)-環己二胺，順式-(1札2幻-環己二胺，順式-(15，21 )-環己二胺，消旋反式-1，2-環己二胺或消旋順式-1，2-環己二胺。
9.根據權利要求6所述的用於腫瘤靶向治療的含葡萄糖鉬配合物的製備方法，其特徵是所述M為氫原子、鈉原子、鉀原子、鋰原子或銫原子；或兩個M共同代表一個鋇原子。
10.含用於腫瘤靶向治療的含葡萄糖鉬配合物的藥物，其特徵是用權利要求1-5之一的用於腫瘤靶向治療的含葡萄糖鉬配合物加上藥學可接受的載體或稀釋劑製成。
全文摘要
本發明公開了一種用於腫瘤靶向治療的含葡萄糖鉑配合物及其製備方法，該配合物用式(I)所示試驗證明本發明的配合物和由本發明的配合物所製備的藥物水溶性高，具有腫瘤靶點效應並且臨床使用方便。
文檔編號A61P35/00GK102286050SQ201110172319
公開日2011年12月21日 申請日期2011年6月24日 優先權日2011年6月24日
發明者劉朋興, 陳惠渝, 高清志, 魯彥會 申請人:天津大學