一種含10%以上異構體的纈沙坦的精製方法
2023-10-22 18:21:47
專利名稱：一種含10%以上異構體的纈沙坦的精製方法
技術領域：
本發明涉及一種含較高異構體(10%以上)的纈沙坦的精製方法，屬醫藥化工領域。
背景技術：
纈沙坦(valsartan)，化學名N-(l-氧戊基)N-[4-[2_(lH-四唑_5基)苯基]節 基]-L-纈氨酸，是繼鈣離子通道阻滯劑和血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)之後又一新 型抗高血壓藥，系一種血管緊張素II (angiotensin II) AT受體拮抗劑，避免了鈣拮抗劑和 ACEI的不良反應，具有療效顯著，耐受性好的優點。 纈沙坦(Valsartan)合成過程中，由於反應條件的影響，部分產物會消旋，從而由 L型轉變成D型異構體。如果D型異構體高於10% (HPLC檢測峰面積法)，需採用乙酸乙酯
多次精製，多次精製必然造成成本的提高，而現有文獻沒有報導更好的精製方法。
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纈沙坦 纈沙坦D型異構體
發明內容
本發明提供了一種含10% (HPLC檢測峰面積法)以上D型異構的纈沙坦丙烯腈制 方法，即將含10% (HPLC檢測峰面積法)以上D型異構體的纈沙坦採用丁酮或丁酮與乙酸 乙酯，或丁酮與乙酸異丙酯，或丁酮與異丙醚，或丁酮與前述多種溶劑的組合精製。
本發明的方法如下將含D型異構體高於10%的纈沙坦溶於丁酮中，然後冷卻析 晶，分離得到固體，然後乾燥；或將纈沙坦溶於丁酮中，加入乙酸乙酯、乙酸異丙酯或異丙醚 中的一種或幾種，冷卻析晶，然後分離產物乾燥。 所述的採用丁酮精製，丁酮用量為lml-8ml/g (纈沙坦)，優選為3ml/g (纈沙坦)。
所述的採用丁酮與上述酯類溶劑精製，其體積比為1 : 0.5-5.0，優選為1 : 4。
所述的採用丁酮與異丙醚精製，其體積比為i : 0.5-3.o，優選為i : i。 本發明提供的精製方法具有顯著降低D型異構體的優點，一次精製可將D型異構 體有效精製至1. 0%以下，且收率較高。
具體實施例方式
下面以具體實施例對本發明技術作具體闡述，但本發明的內容不限於此
製備例 選取生產中含D型異構體較高的纈沙坦重結晶的乙酸乙酯母液濃縮至幹，然後真 空乾燥，即得到10%以上的D型異構體的纈沙坦回收粗品。
實施例一 100ml三口瓶中加入20. 0g含D型異構體10. 2% (HPLC檢測峰面積法)的纈沙坦 和60ml 丁酮，加熱至4(TC攪拌溶清，然後冷卻至-15°〇攪拌析晶，析出繼續攪拌約5小時， 抽濾，通風櫥內自然乾燥，然後3(TC真空乾燥，得到7. 9g固體，收率39%，HPLC檢測D型異 構體為0. 28%。
實施例二 250ml三口瓶中加入20. 0g含D型異構體12. 9% (HPLC檢測峰面積法)的纈沙坦 和100ml 丁酮，加熱至4(TC攪拌溶清，然後冷卻至-15t:攪拌析晶，析出繼續攪拌約5小時， 抽濾，通風櫥內自然乾燥，然後3(TC真空乾燥，得到3. 2g固體，收率16%，HPLC檢測D型異 構體為1. 42%。
實施例三 500ml三口瓶中加入25. 0g含D型異構體12. 9% (HPLC檢測峰面積法)的纈沙坦 和125ml 丁酮，加熱至4(TC攪拌溶清，然後加入140ml異丙醚，冷卻至-15t:攪拌析晶，析出 繼續攪拌約5小時，抽濾，35t:真空乾燥，得到12. 7g固體，收率50. 8% ，HPLC檢測D型異構 體為3. 8%。
實施例四 1000ml三口瓶中加入30. 0g含D型異構體12. 9% (HPLC檢測峰面積法)的纈沙 坦和150ml 丁酮，加熱至4(TC攪拌溶清，然後加入300ml異丙醚，冷卻至_15°0攪拌析晶，析 出繼續攪拌約5小時，抽濾，35t:真空乾燥，得到14. 5g固體，收率49. 3% ，HPLC檢測D型異 構體為1. 4%。
實施例五 100ml三口瓶中加入20. 0g含D型異構體10. 2% (HPLC檢測峰面積法)的纈沙坦 和20ml 丁酮，加熱至4(TC攪拌溶清，然後加入20ml乙酸乙酯，冷卻至-15t:攪拌析晶，析出 繼續攪拌約5小時，抽濾，35t:真空乾燥，得到10. 2g固體，收率51. 1 % ， HPLC檢測D型異構 體為1. 13%。
實施例六 1000ml三口瓶中加入20. 0g含D型異構體12. 0% (HPLC檢測峰面積法)的纈沙 坦和60ml 丁酮，加熱至4(TC攪拌溶清，然後加入360ml異丙醚，冷卻至_15°0攪拌析晶，析 出繼續攪拌約5小時，抽濾，35t:真空乾燥，得到13. 2g固體，收率65. 8% ，HPLC檢測D型異 構體為0. 95%。
權利要求
一種含D型異構體高於10％的纈沙坦的精製方法，其特徵在於將含D型異構體10％(HPLC檢測峰面積法)以上的纈沙坦採用丁酮或者丁酮與下述之一的任意組合作為溶劑進行精製乙酸乙酯、乙酸異丙酯、異丙醚。
2. 根據權利要求1 ，採用丁酮精製，丁酮用量為lml-8ml/g (纈沙坦)，優選為3ml/g (纈 沙坦)。
3. 根據權利要求l，採用丁酮與乙酸乙酯或乙酸異丙酯精製，其體積比為l : 0.5-5.0， 優選為1 : 4。
4. 根據權利要求i，採用丁酮與異丙醚精製，其體積比為i : 0.5-3.o，優選為i : i。
全文摘要
本發明公開了一種含較高異構體雜質的纈沙坦(Valsartan)的精製方法，即將含N異構體在10％(HPLC檢測峰面積法)以上的纈沙坦採用丁酮或丁酮與酯類、醚類的混合溶劑精製，N異構體可顯著下降至約1.0％左右，收率可高達50％以上。
文檔編號C07D257/04GK101768128SQ200910001859
公開日2010年7月7日 申請日期2009年1月5日 優先權日2009年1月5日
發明者萬曉明, 陳偉, 黃想亮 申請人:浙江華海藥業股份有限公司