包含甘油三硝酸酯的製劑、其製備方法及應用的製作方法

2023-10-09 06:13:59 2

專利名稱：包含甘油三硝酸酯的製劑、其製備方法及應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種通過人皮膚向生物經皮治療性給藥甘油三硝酸酯的製劑，其在以聚丙烯酸酯為基礎的自粘性層中包含治療有效比例的活性成分，該自粘性層具有不透過活性成分的背層。本發明還涉及上述製劑的製備方法及其應用。本發明的目的在於以上述的製劑通過皮膚連續並劑量穩定地釋放甘油三硝酸酯，而該製劑作為活性成分的貯存體。
以經皮治療貼片做為活性藥物釋放的方法已行之有年，特別是在醫藥界中，這種方法也已成功地被應用。基本上，此方法的目的在於通過常規的製劑把活性成分貯存並慢慢地將這些活性成分適量釋放出來。在此情況下，使這些活性成分在長期使用中仍能釋放是必須的。而經皮治療的最大好處是避免了小腸及肝臟的首過效應。這使得藥物不會因在上述的吸收過程中被代謝完，從而增加其生物利用度。此外，這種經皮治療的方法也使得短半衰期的藥物不必每天多次給藥，因為經皮治療和持續注射的效果同樣都能持續維持藥物在血中的含量。在冠心病的預防與治療用藥中，硝酸有機酯是常用的成分，其中以甘油三硝酸酯為最。這些活性成分可使得血管平滑肌放鬆，導致周邊血管擴張並降低心臟收縮前後的血流量。血流量的降低也意味著心臟負荷的降低，因而心臟對氧氣的需求量也降低。此外，甘油三硝酸酯也可降低血管外物質對心血管所造成的阻力，並因而提升了氧氣的供應效率。
急性心絞痛通常可以通過於舌下釋放甘油三硝酸酯快速且有效地來治療。該治療法可以迅速提高血漿中這種活性藥物的濃度。但是，因為甘油三硝酸酯在血漿中的半衰期僅1至3分鐘，在這之後，血漿中甘油三硝酸酯的濃度將會迅速降低，意即無法長期維持藥物在治療區域的藥量。因此，舌下釋放法並不適用於心絞痛的預防。
經皮治療法則是預防急性心絞痛比較理想的方法。依使用部位的不同，由經皮治療法所釋放的甘油三硝酸酯可以以約20微克/平方釐米/小時的速率滲透至皮下。此法最大的好處是釋放的藥物活性量不會因經過小腸及肝臟的吸收代謝而大幅降低。而和靜脈注射比較，經皮給藥的甘油三硝酸酯在血漿中可維持70％的生物利用度。
首先，在經皮治療法中，皮膚角質層與藥物施予的面積是影響血中活性成份循環量的兩個因素。通過此法，血漿中藥物量的穩定方可在長期的使用中維持。藥物量的穩定維持又取決於貼片中的含藥量及皮膚的吸收速率。例如，假若吸收速率為0.4毫克/小時，則血漿中的藥物濃度則平均為0.2微升/升。
基於上述理由，經皮給藥甘油三硝酸酯是預防心絞痛最有效的方法。
現有技術中已有許多用於經皮給藥甘油三硝酸酯的製劑。其中以貼片形式的系統居多。在此情形下，甘油三硝酸酯通常是溶於或吸附在輔助物質上。這些常規的系統有簡單基質型系統，例如US4,751,087；構造比較複雜的藥物貯存系統，例如US4,725,272；在微囊中包含活性成分的系統，例如US3,742,951和US4,336,243。
對於成功的治療，重要的是活性藥物成分以治療有效的程度從製劑中釋放並滲透至皮下。然而這些釋放過程取決於活性成分及輔助物質的特性，而活性藥物的經皮吸收則會受到皮膚角質層的影響。藥物的經皮吸收可以通過滲透促進劑的使用來加強。例如，在US5,262,165中就描述了使用N-甲基-2-吡咯烷酮和油酸來促進甘油三硝酸酯的吸收。
正如US4,505,891中所示，由於合成的丙烯酸酯聚合物不易引起皮膚的過敏反應，因此經常做為經皮治療系統中的基礎材料。不過，大部分的丙烯酸酯聚合物也具有溶解甘油三硝酸酯的缺點。良好的溶解性就可等同於低熱力學活性。為了彌補這個缺陷，在製備過程中就必須大量提高甘油三硝酸酯的含量，以期能達到有療效目的的活性藥物量的釋放。EP0622075A1描述一個甘油三硝酸酯含量達到50至65重量％的製劑。這種高甘油三硝酸酯含量的缺點源自於所使用的基礎材料的特性。甘油三硝酸酯在使用上亦有不少的缺點，在碰到熱力及機械壓力時會爆炸，或者導致系統的粘性出現一些不必要的變化，例如粘性、附著力和粘結力的降低。
為了得到具有滿意的粘著力的製劑，US5,474,783描述在丙烯酸酯聚合物中添加聚矽氧烷來改善熱力學活性。聚矽氧烷對甘油三硝酸酯的溶解力很差，因此在基質中加入聚矽氧烷即可有效地降低甘油三硝酸酯在製劑中的溶解度。飽和溶解度的降低也可增加藥物的釋放速率。但仍可通過調整聚矽氧烷的混合量來達到控制藥物釋放速率的目的。由於所述系統為多相系統，且牽涉到混和的複雜過程，因此在製造過程中容易導致各成分不均勻的分布。
本發明的目的在於提供如同在權利要求1的前序部分所描述的、通過人皮膚經皮治療性給藥甘油三硝酸酯的製劑以及製備該製劑的方法，所述製劑提供高熱力學活性且解決上文中所提及的難處以及技術上的瓶頸，其可以降低活性成分甘油三硝酸酯含量較高和由此帶來的使用上的問題，而且可提供在長期使用時所應具備的有效療效，意即活性成分可以用預設的速率持續且穩定地釋放並因而提高了生物利用度；該製劑也同時降低了製造成本且更容易使用。
為了達成此目的，以上所述的製劑具有以下特徵-使用以聚丙烯酸酯為基礎的自粘性基質作為含活性成分的層，-自粘性基質中乙酸乙烯酯的濃度最大為6重量％，及
-自粘性基質中活性成分的濃度最大為25重量％。
本發明其它有利的實施方案描述於從屬權利要求中。
該製劑具有高熱力學活性，因此即使使用低量的活性成分也能確保其高釋放率。這種高熱力學活性是通過降低各活性成分的飽和溶解度來達成的。這可通過使用和活性成分相溶性低的基材以及避免添加會增加活性成分的溶解度的添加劑來實現。
對於根據本發明的製劑，將使用以聚丙烯酸酯為基礎的自粘性基質。根據本發明，該自粘性基質中的乙酸乙烯酯含量最大為6重量％。乙酸乙烯酯含量降低的目的-誠如下文所述-是因為乙酸乙烯酯的增加會降低甘油三硝酸酯的釋放速率。必須考慮的是，無論是作為與丙烯酸酯聚合物的共聚物還是作為添加的均聚物，乙酸乙烯酯都會降低甘油三硝酸酯的釋放。另外，根據本發明內容的數據顯示，甘油三硝酸酯的含量通常可介於10至30重量％；其中尤不超過25重量％為最佳。


圖1所顯示的即為聚丙烯酸酯基質中不同的乙酸乙烯酯含量對甘油三硝酸酯通過人造膜的滲透速率的影響。乙酸乙烯以均聚物(聚乙酸乙烯酯)的形式加入至以聚丙烯酸酯為基礎的自粘性基質中。此圖的結果顯示當乙酸乙烯酯的含量逐漸降低時，甘油三硝酸酯的滲透速率(相對於實際情況而言即為釋放速率)則逐漸增加。
圖2顯示甘油三硝酸酯滲透進入人類完整皮膚的情形。為製備所述製劑，使用了不含乙酸乙烯醋的聚丙烯酸酯基質(以實心方塊表示)和聚丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物作為基質(以空心圓表示)。結果顯示，不含乙酸乙烯酯的聚丙烯酸酯基質中的甘油三硝酸酯滲透進入人類完整皮膚的速率明顯增加。
含乙酸乙烯酯的自粘性聚丙烯酸酯基質中，甘油三硝酸酯滲透速率的降低是由於甘油三硝酸酯溶解度增加的緣故。因此，乙酸乙烯酯在此起到增溶劑的作用。由於溶解度的增加，活性成分從基質滲透至膜的速率將降低，這是因為這些成分在兩相間的分布和其相對的飽和溶解度有關。由於這些成分流過膜的速率和其分布係數成正比關係，所以其滲透速率也就降低了。
這個依本發明所需而設計的自粘性聚丙烯酸酯基質在製作上必須採用丙烯酸和/或烷基丙烯酸、特別是甲基丙烯酸或其衍生物如烷基酯為原料。這些常用的烷基酯的烷基部分皆由1至18個碳原子組成，特別是甲基、乙基、正丁基、異丁基、戊基、2-乙基丁基、正己基、庚基、正辛基、異辛基、2-乙基己基、正癸基、異癸基、正十二烷基及十八烷基丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯等。除了這些之外，另外尚有其他可參與聚合物和/或共聚物組成的共聚單體，例如丙烯醯胺和/或甲基丙烯醯胺、羥基烷基酯及聚亞烷基二醇酯或丙烯酸和/或甲基丙烯酸、丙烯酸和/或甲基丙烯酸或其鹽類的含氮單體、乙烯、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯、乙烯吡咯烷酮、氯乙烯、乙烯基甲苯、丙烯腈、苯乙烯等。
另外，一個和自粘性基質相連結的背層也包括在本系統內。此背層必須不被活性藥物滲透且具有封閉效應。一般經常被使用的材料皆可被應用，而這些常用的材料例如是乙酸纖維素、乙基纖維素、聚對苯二甲酸乙二醇酯、塑化的乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、尼龍、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、塑化的聚氯乙烯、聚氨基甲酸乙酯、聚偏氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯、聚醯胺或鋁。
本發明的製劑還可包括膠粘劑、滲透促進劑或可減緩皮膚刺激的成分，以及金屬離子如鋁或鈦。為了增加粘著力，也可使用增塑劑、石蠟、環烴或植物油等成分。
為了增加膠粘性也可使用松香樹脂、多萜樹脂、石油樹脂、苯並呋喃-茚樹脂、萜烯酚樹脂、烴樹脂或液態聚丁烯樹樹脂。
可促進活性藥物滲透的成分則有吡咯烷酮衍生物、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、脂肪醚、石蠟衍生物、萜烯、乙二醇單烷基醚、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯芳基醚、聚氧乙烯烷基酯、聚氧丙烯烷基醚、脂肪酸丙二醇衍生物、甘油脂肪酸酯、聚山梨酸酯、聚羥亞烴(poloxamers)、二烷基亞碸、尿素及其衍生物、甘油、天然油、laurocaprames、磷脂、醯胺、胺基酸、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基甲醯胺、丙酮化合物、巰基乙酸鈣、丙二醇、聚乙二醇、硫酸烷基酯、月桂基硫酸鈉、四氫呋喃甲醇、N,N-二乙基-間甲苯醯胺、抗膽鹼能藥物、巨環狀化合物、極性溶劑如異山梨糖醇或泛醇(panthenol)等。
根據本發明的製劑還可包括一些可減緩皮膚刺激的成分。這些減緩皮膚刺激的成分有沒藥醇、春黃菊油、尿囊素、甘油或雙泛醇(dipanthenol)。
本發明將用以下的實施例作為說明。
把163克的丙烯酸酯粘著劑(例如Durotak387-2353)、19克的二辛基環己烷(例如Cetiol S)、19克的氫化松香樹脂(例如Stabelite Ester3E)、50克的甘油三硝酸酯(以22.1重量％溶於乙酸乙酯)、50克的乙酸乙酯、15克的乙醯基丙酮及0.1克的乙醯基丙酮酸鋁(以4重量％溶於乙酸乙酯)混合。再以手術刀將此混合液塗抹於矽化的聚酯膜(例如Hostaphan)上；此時此溼層的厚度為350微米。接著再將此溼膜置於40℃下乾燥30分鐘後，然後層壓另一層聚酯膜(例如Hostaphan)。依此法所製備的粘性膜的單位重量為每平方米67克。層壓的成品再以打模穿孔機依所需的貼片大小打出，之後則進行體外的藥物經皮滲透實驗。此項實驗的結果如圖2所示(實心方塊)。不含乙酸乙烯酯的組合物可促進滲透率增加65％。
權利要求
1.一種通過人皮膚向人體經皮治療性給藥甘油三硝酸酯的製劑，其在以聚丙烯酸酯為基礎的自粘性層中包含治療有效比例的甘油三硝酸酯，而且該自粘性層具有不透過活性成分的背層，其特徵在於，-使用以聚丙烯酸酯為基礎的自粘性基質作為含活性成分的層，-自粘性基質中乙酸乙烯酯的濃度最大為6重量％，及-自粘性基質中活性成分的濃度最大為25重量％。
2.根據權利要求1所述的製劑，其特徵在於，自粘性層的基質中所使用的單體包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸、或其衍生物，尤其是它們的烷基酯衍生物。
3.根據權利要求1所述的製劑，其特徵在於，自粘性層的基質中以均聚物的形式存在乙酸乙烯酯。
4.根據權利要求1或2所述的製劑，其特徵在於，自粘性層的基質中的乙酸乙烯酯是以共聚物的形式存在。
5.製備如權利要求1至4任一項所述的製劑的方法，其特徵在於，將甘油三硝酸酯添加在包含丙烯酸酯粘合劑的溶液中，混合物在混勻之後於潮溼狀態下塗敷於支持體上並形成簿膜，最後再加以乾燥。
6.如權利要求1至4中任一項所述的製劑在預防心絞痛、以及長期治療冠心病中的應用。
全文摘要
本發明涉及一種通過人皮膚經皮向生物治療性引入甘油三硝酸酯的製劑。在以聚丙烯酸酯為基礎的自粘性層中包含治療有效比例的活性成分,而且還具有不透過活性成分的背層。本發明的特徵在於,以聚丙烯酸酯為基礎的自粘性基質用於包含活性成分的層中,乙酸乙烯酯在該基質中的濃度最大為6重量%,而且該基質中活性成分的濃度最大為25重量%。
文檔編號A61P9/00GK1308526SQ99808427
公開日2001年8月15日 申請日期1999年7月2日 優先權日1998年7月9日
發明者阿希姆·貝特霍爾德 申請人:Lts洛曼醫療系統有限責任公司