一種(S)-4-乙基-6,6-雙取代烷氧(硫)基-7,8-二氫-4-羥基-1...的製作方法

2023-10-09 06:15:49 2

專利名稱：一種 ( S ) - 4 -乙基 - 6 , 6 -雙取代烷氧 (硫 )基 - 7 , 8 -二氫 - 4 -羥基 - 1 ...的製作方法
技術領域：
本發明屬有機化學技術領域，具體涉及到一種(5)-4-乙基-6，6-雙取代烷氧(硫)基-7,8-二 氫-4-羥基-l/Z-吡喃[3,4-y]吲哚哩啶-3，10(4//)-二酮類化合物(I)的製備方法。(I)式中R,， R2為相連或不相連的支鏈或直鏈d-C5垸基，X為氧或硫；背景技術(5>4-乙基-6,6-雙取代垸氧(硫)基-7,8-二氫-4-羥基-1//-吡喃[3,4:/]吲哚哩啶-3,10(4/0-二酮類化合物(I)是合成2OCS)-喜樹鹼類[2O0S)-Camptothecins]抗腫瘤藥物如喜樹鹼 (Camptothecin,l)、羥基喜樹鹼(20(5>10-Hydroxycamptothecin,2)、拓撲替康(Topotecan,3)、 依立替康(Irinotecan,4)、貝洛替康(Belotecan,5)等以及具有生物活性天然產物的重要中間體。1 Rs= H, R_7= H, Rs= H2 Rg= OH, R7= H， R8= H3 R , R8 = H, R7= CH2NMe24 OCON》ND,R7=H,R8=Et5 H， R7= H, R8= (CH2)2NHCHMe2在20(5>喜樹鹼類抗腫瘤藥物的全合成中，(5>4-乙基-6,6-雙取代烷氧(硫)基-7，8-二氫 -4-羥基-1//-吡喃[3,4:/]吲哚哩啶-3，10(4//)-二酮類化合物(I)的合成一直是全合成工作的 研究重點，其合成方法主要有二種 一種是1111說&等對4-乙基-6,6-(亞乙二氧基)-7，8-二氫-4-羥基-l/Z-吡喃[3,4:/]吲哚哩啶-3,10(4//)-二酮進行衍生化，然後利用酶催化選擇性水解得到 (5)-4-乙基-6,6-(亞乙二氧基)-7，8-二氫-4-羥基-1//-吡喃[3,4:/]吲哚哩啶-3,10(4/f)-二酮。該方法反應路線冗長、收率低，且反應用到的酶價昂。其合成路線如下另一種方法是Jew等以4-乙基-6,6-(亞乙二氧基)-7,8-二氫-1//-吡喃[3,4:/]吲哚哩啶 -3,10(4印-二酮為原料，經還原、脫水、不對稱雙羥基化、氧化四步反應後得到(5>4-乙基 -6,6-(亞乙二氧基)-7,8-二氫-4-羥基-1//-吡喃[3,4:/]吲哚哩啶-3，10(4用-二酮。該方法同樣存 在反應路線冗長、反應立體選擇性不高的缺點，且不對稱雙羥基化反應用到的手性配體價 格昂貴，不易實現大規模製備。其合成路線如下發明內容本發明的目的在於克服現有技術的不足，提供一種簡便、低成本、高立體選擇性的制 備(5>4-乙基-6，6-雙取代烷氧(硫)基-7,8-二氫-4-羥基-1//-吡喃[3，4-，引哚哩啶-3,10(4//)-二酮類化合物(I)的方法。本發明提出的合成(5)-4-乙基-6,6-雙取代烷氧(硫)基-7,8-二氫-4-羥基-1樂吡喃[3，4-/]吲哚哩啶-3,10(4印-二酮類化合物(I)的方法，以2-乙基-2-[6-氰基-1,1-雙取代烷氧(硫)基-5-
氧-l,2,3，5-四氫吲哚哩啶]-乙酸烷基酯(II)為起始原料，其合成路線如下:
有機強鹼
formula see original document page 7(IV) (I)
式中Ri, R2為相連或不相連的支鏈或直鏈d-Cs烷基，X為氧或硫。
對應於上述合成路線，具體步驟為
a) 在催化劑作用下，化合物(II)與氫氣進行氫化反應生成化合物(III);
b) 由步驟a)所得化合物(ni)經還原、關環反應一步生成化合物(IV);
c) 由步驟b)所得化合物(IV)在有機強鹼作用下，與手性氧化劑經不對稱羥基化反應生 成(S)-三環內酯化合物(1)。
本合成方法的各個步驟具體描述如下
步驟a):化合物(II)與氫氣、催化劑在水、吡啶和醋酸的混合溶劑中經氫化反應，制
得化合物(III)。所用催化劑為雷尼鎳或鈀一碳，優選的催化劑為雷尼鎳。混合溶劑中水、
吡啶和醋酸的體積比為0.5-2:1:1，優選的體積比為1:1:1 。反應溫度為0~80°C，優選的 反應溫度為40~60°C.反應控制時間為5 15小時。
步驟b):化合物(III)與還原劑在有機溶劑中於-40 3(TC反應1 8小時，再用有機或 無機酸處理製得化合物(IV)。所用還原劑為硼氫化鉀、硼氫化鈉和硼氫化鋰之一種，優選 的為硼氫化鉀和硼氫化鈉。有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氯甲烷和二氯 乙烷之一種，優選的溶劑為甲醇和乙醇。有機酸為乙酸或三氟乙酸，無機酸為鹽酸或硫酸。 優選的反應溫度為-30~-20°C。反應時間控制為1~4小時。
步驟C):化合物(IV)在有機強鹼作用下，與手性氧化劑在有機溶劑中進行反應製得 化合物(I)。所用有機強鹼為六甲基二矽氨基鉀、六甲基二矽氨基鈉、六甲基二矽氨基鋰、 氨基鉀、氨基鈉、正丁基鋰和二異丙氨基鋰之一種，優選的為六甲基二矽氨基鉀和六甲基 二矽氨基鈉。手性氧化劑為(+)-樟腦磺醯氮氧二雜環丙烷類化合物(V)，優選的為&=甲 氧基和氯，R產氫。
02
(V)
式中&=氫，氯、溴或C1-C4垸氧基，R^C1-C4烷基，對甲基(氯、溴、三氟甲基、 三氯甲基、硝基或C1-C4垸氧基)苄基，各種樹脂負載的苄基；
有機溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙垸、甲苯、二甲苯、N， N-二甲基甲醯胺和 六甲基膦三醯胺的一種或幾種，優選的溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷和六甲基膦三醯胺的一 種或幾種。化合物(IV)與有機強鹼的優選摩爾比為1: 2~3，化合物(IV)與手性氧化劑的 優選摩爾比為l: 1.5~2，反應溫度控制在為-78—4(TC。反應時間控制為10~20小時。
步驟(c)中由不對稱羥基化反應製得的固體通過有機溶劑重結晶得到化合物(I)，有 機溶劑為乙醚、四氫呋喃、苯、甲苯或異丙醇。
本發明相比現有技術有如下優點合成路線短、成本低，立體選擇性高。
具體實施例方式
下面通過實施例進一步描述本發明，但不限於這些實施例。
化合物2-乙基-2-[6-醛基-1，1-(亞乙二氧基)-5-氧-1, 2, 3, 5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙酯(ni) 的製備
實施例1將化合物2-乙基-2-[6-氰基-1,1-(亞乙二氧基)-5-氧-1, 2, 3, 5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙酯(II) (3.0g，9.03mmol),雷尼鎳(6.0g, 103. 4mmo1)和水(10ml)、吡啶(10ml)與醋酸 (10ml)混合溶劑置反應瓶中，於常壓、50'C下通入氫氣，反應6小時後。反應物過濾，濾 液減壓下旋幹，加入二氯甲烷(50ml)，有機層分別用1(F。鹽酸溶液(30mlX2)、 10%碳酸氫 鈉溶液(30mlX2)和飽和食鹽水(30ml)洗滌。無水硫酸鈉乾燥後，回收二氯甲垸，乙醇重 結晶得到化合物2-乙基-2-[6-醛基-l,l-(亞乙二氧基)-5-氧-l， 2, 3， 5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙酯 (III) 2. 7g ,mp 85. 5~86.0。C,收率90%。
力醒R (CDC13): ^10.50(;y,lH,CHO),6.36 1H, C5-H)， 5.04 1H， J:14.4 Hz, C6-H), 4.09~ 4.20(m, 8H, CH20,NCH2,CH3CH20), 2.40~2.43 0, 2H, J=13.6 Hz, CH2CH2N), 1.30, 0.96 (6H， 2xCH3)。
ESI-MS: (m/z)=336 (M++H,基峰)。
實施例2將化合物2-乙基-2-[6-氰基-1,1-(亞乙二氧基)-5-氧-1, 2， 3, 5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙酯(II) (3.0g , 9.03腿o1)'雷尼鎳(4. 0g， 69. 0畫1)和水(l(M)、吡啶(l(M)與醋酸 (10ml)混合溶劑置反應瓶中，於常壓、5(TC下通入氫氣，反應15小時後。反應物過濾， 濾液減壓下旋幹，加入二氯甲烷(50ml)，有機層分別用10呢鹽酸溶液(30mlX2)、 10%碳酸 氫鈉溶液(30mlX2)和飽和食鹽水(30ml)洗滌。無水硫酸鈉乾燥後，回收二氯甲烷，乙醇 重結晶得到化合物2-乙基-2-[6-醛基-1，1-(亞乙二氧基)-5-氧-1, 2, 3, 5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙 酯(III) 2. 5g,收率83%。 iHNMR和MS均與實施例1 一致。
化合物4-乙基-6,6-(亞乙二氧基)-7,8-二氫-1//-吡喃[3,4:/]吲哚哩啶-3,10(4//)-二酮(IV)的製備
實施例3將化合物2-乙基-2-[6-醛基-l,l-(亞乙二氧基)-5-氧-l， 2, 3, 5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙酯(III) (l.Og , 3.0mmo1)和無水甲醇(20ml)置反應瓶中，氮氣保護下於-20'C分批 加入硼氫化鈉(0. 17g, 4. 5mrao1)，反應2小時後。於此溫度下滴加10。/。鹽酸溶液(4ml)，攪 拌15分鐘後，升至室溫繼續攪拌30分鐘。減壓蒸除溶劑，加入二氯甲烷(20ml)，有機層 分別用1(m碳酸氫鈉溶液(20mlX2)和飽和食鹽水(20mlX2)洗滌。無水硫酸鈉乾燥後，回 收二氯甲烷，得到化合物4隱乙基-6,6陽(亞乙二氧基)-7,8醫二氫-1//-吡喃[3,4:/]吲哚哩啶 -3,10(4均-二酮(IV) 0. 79g，即126. 7 127.3。C收率92%。
力NMR (CDC13): &6.05 (s， 1H, C5-H), 5.17' 5.40 (必，2H, J=17.0 Hz， C廣H), 4.12 (附， 6H, 2xCH20, Cs-H), 3.37 0, 1H, C6-H)， 2.34 & 2H, J=7 Hz, C"H), 1,92 (附，2H, CH2CH3), 0.96 (,，3H, CH3)。
ESI-MS: (m/z)=292 (M++H,基峰)。
實施例4將化合物2-乙基-2-[6-醛基-1，1-(亞乙二氧基)-5-氧-1, 2, 3, 5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙酯(III) (l.Og , 3.0mmol)和無水甲醇(25ml)置反應瓶中，氮氣保護下於-2(TC分批 加入硼氫化鉀(0. 24g， 4. 5mmo1)，反應2小時後。於此溫度下滴加10%鹽酸溶液(4ml)，攪 拌15分鐘後，升至室溫繼續攪拌30分鐘。減壓蒸除溶劑，加入二氯甲烷(20ml)，有機層 分別用10y。碳酸氫鈉溶液(20mlX2)和飽和食鹽水(20mlX2)洗滌。無水硫酸鈉乾燥後，回 收二氯甲烷，得到化合物4-乙基-6,6-(亞乙二氧基)-7,8-二氫-1//-吡喃[3,4-/]吲哚哩啶 -3,10(4均-二酮(IV) 0. 78g，收率91%。
'HNMR和MS均與實施例3 —致。
實施例5將化合物2-乙基-2-[6-醛基-1,1-(亞乙二氧基)-5-氧-1, 2, 3, 5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙酯(III) (0.5g , 1.5mmo1)和無水甲醇(25ml)置反應瓶中，氮氣保護下於-3(TC分批 加入硼氫化鈉(0. 09g, 2. 3畫o1)，反應4小時後。於此溫度下滴加10。/。鹽酸溶液(2ml)，攪 拌20分鐘後，升至室溫繼續攪拌30分鐘。減壓蒸除溶劑，加入二氯甲烷(20ml)，有機層 分別用10y。碳酸氫鈉溶液(20mlX2)和飽和食鹽水(20mlX2)洗滌。無水硫酸鈉乾燥後，回 收二氯甲垸，得到化合物4-乙基-6，6-(亞乙二氧基)-7,8-二氫-1//-吡喃[3,4:/]吲哚哩啶 -3,10(4^)-二酮(IV) 0. 39g，收率90%。
'HNMR和MS均與實施例3 —致。
化合物(5)-4-乙基-6,6-(亞乙二氧基)-7，8- 二氫-4-羥基吡喃[3,4-/]吲哚哩啶 -3,10(4印-二酮(1)的製備
實施例6氬氣保護下，將化合物4-乙基-6,6-(亞乙二氧基)-7,8-二氫-1/f-吡喃[3，4:/]吲 哚哩啶-3，10(4均-二酮(1￥) (0.5g , 1.7mmol)和無水四氫呋喃(15ml)、 二氯甲垸(7ml)和六 甲基膦三醯胺(7ml)置反應瓶中，於-78'C下攪拌30分鐘後，滴加六甲基二矽氨基鉀的四 氫呋喃溶液(0.88M,4.8ml)。滴畢，繼續攪拌1小時後，滴加(+)-樟腦磺醯氮氧二雜環丙烷 化合物(V) (114=甲氧基，R^氫)(0.9g， 3.1mmol)的四氫呋喃溶液(14ml), 1小時滴畢。繼 續反應12小時。於-78匸下滴加10y。鹽酸溶液(4ml)。反應液中加入二氯甲烷(40ml)，有機 層分別用水(20ml X 2) 、 10%碳酸氫鈉溶液(20ml X 2)和飽和食鹽水(20ml)洗滌。無水硫酸 鈉乾燥，回收二氯甲垸後，乙醇重結晶得到粗品。再用乙醚兩次重結晶得到化合物(5>4-乙基-6，6-(亞乙二氧基)-7，8- 二氫-4-羥基吡喃[3,4-/1吲哚哩啶-3,10(4//)- 二酮(I) 0. 24g,mpl78. 8~179.3°C， ee=90%，收率46%。
NMR (CDC13): ^6.58 0, 1H, C5-H), 5.17， 5.62 (6W, 2H， /=16 Hz, C廣H), 4.13 (m, 6H, 2xCH20, Q-H), 3.67 C , 1H, OH)， 2.42 "， 2H, J=7 Hz, C7-H), 1.79 (《,2H, CH2CH3), 0.98 C諷CH3)。
ESI-MS: (m/z)=308 (M++H，基峰)。
實施例7氬氣保護下，將化合物4-乙基-6,6-(亞乙二氧基)-7,8-二氫-1/^比喃[3,4:/]口引
哚哩唆-3，10(4//>二酮(IV) (0.8g , 2.7mmol)和無水四氫呋喃(25ml)和六甲基膦三醯胺
(10ml)置反應瓶中，於-4(TC下攪拌30分鐘後，滴加六甲基二矽氨基鉀的四氫呋喃溶液
(0.88M , 7.7ml)。滴畢，繼續攪拌1小時後，滴加(+)-樟腦磺醯氮氧二雜環丙垸化合物(V)
(&=甲氧基，R產氫)(1.4g， 4.9mmol)的四氫呋喃溶液(25ml)， 1小時滴畢。繼續反應10小
時。於-40'C下滴加10%鹽酸溶液(61111)。減壓蒸除溶劑，加入二氯甲垸(50ml)，有機層分
別用水(30ralX2) 、 1(f/a碳酸氫鈉溶液(30mlX2)和飽和食鹽水(30ml)洗滌。無水硫酸鈉幹 燥，回收二氯甲垸後，乙醇重結晶得到粗品。再用乙醚兩次重結晶得到化合物(5)-4-乙基 -6,6-(亞乙二氧基)-7,8- 二氫-4-羥基吡喃[3,4-力吲哚哩啶-3,10(4//)- 二酮(I)O. 41g， mpl78. 4~179.2°C， ee=89%，收率49%。 1HNMR和MS均與實施例6—致。
實施例8氬氣保護下，將化合物4-乙基-6,6-(亞乙二氧基)-7,8-二氫-1界吡喃[3,4;/]口引 哚哩啶-3，10(4用-二酮(1￥) (0.5g , 1.7mmol)和無水四氫呋喃(15ml)、 二氯甲烷(7ml)和六 甲基膦三醯胺(7ml)置反應瓶中，於-78。C下攪拌30分鐘後，滴加六甲基二矽氨基鈉的四 氫呋喃溶液(0.88M,4.8ml)。滴畢，繼續攪拌1小時後，滴加(+)-樟腦磺醯氮氧二雜環丙垸 化合物(V) (R4-甲氧基，R廣氫)(0.9g, 3.1mmol)的四氫呋喃溶液(14ml)， 1小時滴畢。繼 續反應12小時。於-78'C下滴加10y。鹽酸溶液(4ml)。反應液中加入二氯甲垸(40ml)，有機 層分別用水(20nilX2)、 10。/。碳酸氫鈉溶液(20mlX2)和飽和食鹽水(20ml)洗滌。無水硫酸 鈉乾燥，回收二氯甲垸後，乙醇重結晶得到粗品。再用乙醚兩次重結晶得到化合物(5>4-乙基-6,6-(亞乙二氧基)-7,8-二氫-4-羥基-1//-吡喃[3，4:/]吲哚哩啶-3,10(49)-二酮(1)0. 20g, 卿178. 2~179.5°C, ee=84%,收率39%。 iHNMR和MS均與實施例6—致。
權利要求
1、 一種(5)-4-乙基-6,6-雙取代烷氧(硫)基-7,8-二氫-4-羥基-1//-吡喃[3,4:/]吲哚哩啶 10(4用-二酮類化合物(1)的製備方法，(I)式中，RbR2為相連或不相連的支鏈或直鏈Cl-C5烷基，X為氧或硫； 其特徵在於採取如下化學過程合成，具體步驟為(a)在催化劑作用下，由2-乙基-2-[6-氰基-1,1-雙取代垸氧(硫)基-5-氧-1, 2, 3, 5-四氫吲 哚哩啶]-乙酸垸基酯類化合物(II)與氫氣進行氫化反應生成2-乙基-2-[6-醛基-l,l-雙取代垸 氧(硫)基-5-氧-1, 2, 3, 5-四氫吲哚哩啶]-乙酸烷基酯類化合物(111):(II) (m)式中，Ri,R2為相連或不相連的支鏈或直鏈Cl-C5烷基，R3為d-Ct垸基，X為氧或硫； 其反應條件為化合物(II)與氫氣、催化劑在水、吡啶和醋酸的混合溶劑中，反應溫度為 0~80°C,反應時間為3~20小時;(b)由步驟a)所得化合物(III)經還原、關環反應一步生成4-乙基-6，6-雙取代垸氧(硫) 基-7，8-二氫-1//-吡喃[3，4:/]吲哚哩啶-3,10(4//)-二酮類化合物(1￥):(IV)式中，Ri,R2為相連或不相連的支鏈或直鏈Cl-C5垸基，X為氧或硫；其反應條件為: 化合物(III)與還原劑在有機溶劑中，反應溫度為-40~30°C，反應時間為1 8小時，再用有 機或無機酸處理；(C)由步驟b)所得化合物(IV)在有機強鹼作用下，與手性氧化劑經不對稱羥基化反應 生成化合物(I);反應溫度為-78—30。C，反應時間為5 40小時。
2、 如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(a)中所述催化劑為雷尼鎳或鈀-碳， 化合物(II)與催化劑的質量比為1: 0. 1~3，化合物(II)與混合溶劑的質量體積比為1: 5~30。
3、 如權利要求l所述的方法，其特徵在於步驟(a)中混合溶劑中，水、吡啶與醋酸 的體積比為0. 5 2:1:1。
4、 如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(a)中反應溫度為40~70°C，反應時 間為5 15小時。
5、 如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(b)中所述還原劑為硼氫化鉀、硼氫 化鈉和硼氫化鋰之一種，有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氯甲烷或二氯乙 烷之一種，有機酸為乙酸或三氟乙酸，無機酸為鹽酸或硫酸；化合物(III)與還原劑的摩爾 比為l: 0.3~3，化合物(III)與有機溶劑的質量體積比為1: 5~30，化合物(III)與有機活無 機酸的質量體積比為1: 3~15。
6、 如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(b)中反應溫度為-30 -10'C，反應 時間為2 4小時。
7、 如權利要求1或5所述的方法，其特徵有機或無機酸的重量濃度為5~37%。
8、 如權利要求l所述的方法，其特徵在於步驟(c)中所述有機強鹼為六甲基二矽氨 基鉀、六甲基二矽氨基鈉、六甲基二矽氨基鋰、氨基鉀、氨基鈉、正丁基鋰或二異丙氨基 鋰之一種，手性氧化劑為(+)-樟腦磺醯氮氧二雜環丙垸類化合物(V)，有機溶劑為四氫呋 喃、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、二甲苯、N， N-二甲基甲醯胺或六甲基膦三醯胺的一種 或幾種，see original document page 3式中R4為氫、氯、溴或C1-C4烷氧基，Rs為Cl-C4烷基，對甲基苄基，或各種樹脂 負載的節基；化合物(IV)與有機強鹼的摩爾比為1: 1.5 3，化合物(IV)與手性氧化劑的摩爾比為1: 1~3，化合物(IV)與有機溶劑的質量體積比為1: 20~60。
9、 如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(c)中反應溫度為-78~-40°C，反應 時間為8 20小時。
10、 如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(c)中由不對稱羥基化反應製得的固 體通過有機溶劑重結晶得到化合物(I)，有機溶劑為乙醚、四氫呋喃、苯、甲苯或異丙醇。
全文摘要
本發明提供了一種(S)-4-乙基-6，6-雙取代烷氧(硫)基-7，8-二氫-4-羥基-1H-吡喃[3，4-f]吲哚哩啶-3，10(4H)-二酮類化合物(I)的製備方法。此方法包括a)由2-乙基-2-[6-氰基-1，1-雙取代烷氧(硫)基-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶]-乙酸烷基酯化合物(II)經催化加氫製備2-乙基-2-[6-醛基-1，1-雙取代烷氧(硫)基-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶]-乙酸烷基酯化合物(III)。b)由化合物(III)經還原關環反應製備4-乙基-6，6-雙取代烷氧(硫)基-7，8-二氫-1H-吡喃[3，4-f]吲哚哩啶-3，10(4H)-二酮化合物(IV)。c)化合物(IV)在有機強鹼作用下，與手性氧化劑進行不對稱羥基化反應製得化合物(I)。本發明合成路線短、成本低，主體選擇性高。
文檔編號C07D491/14GK101121719SQ20071004565
公開日2008年2月13日 申請日期2007年9月6日 優先權日2007年9月6日
發明者張立鵬, 磊 趙, 陳芬兒 申請人:復旦大學