苯並咪唑,其製法及其作為藥物組合物的用途的製作方法

2023-10-09 07:06:14 2

專利名稱：苯並咪唑,其製法及其作為藥物組合物的用途的製作方法
技術領域：
本發明是有關通式(I)的苯並咪唑 其互變異構體，其立體異構體，其混合物，其前藥，其衍生物，它含有在生理條件下呈負電荷的基團以代替羧基，及其鹽類，特別是其與無機或有機酸或鹼形成的生理上可接受的鹽，具有有價值的特性。
上式I化合物，其中Rc表示氰基，為製備通式I的其他化合物及上述通式I化合物的重要的中間物，其中Rc表示以下脒基基團之一，以及其互變異構體，立體異構體，混合物，前藥，衍生物，其中含一個在生理條件下呈負電荷的基團以代替羧基，及其鹽類，特別是其與無機或有機酸所形成的生理上可接受的鹽，及其立體異構體，具有重要的藥理特性，特別是其抗血栓作用。
本發明因此是有關上述通式I的新穎化合物，以及其製法，含有藥理活性化合物的藥物組合物，其製法及其用途。
在上通式中Ar表示亞苯基或亞萘基，視需要可被氟，氯或溴原子所取代，被三氟甲基，C1-3-烷基或C1-3-烷氧基所取代，亞噻吩基，亞噻唑基，亞吡啶基，亞嘧啶基，亞吡嗪基或亞噠嗪基，視需要在碳骨架上被C1-3-烷基所取代，A表示C1-3-亞烷基，B表示氧或硫原子，亞甲基，羰基，亞磺醯基或磺醯基，視需要被C1-3-烷基取代的亞氨基，其中烷基部分可為羧基單-或二取代，Ra表示R1-CO-C3-5-環烷基，其中
R1表示C1-3-烷氧基，氨基，C1-4-烷氨基或二-(C1-4-烷基)-氨基，其中各烷基部分可為羧基所取代，4-至7-員亞環烷基亞氨基或亞環烯基亞氨基，它可為一或二個C1-3-烷基所取代，同時烷基取代基可同時為下列所取代羥基，C1-3-烷氧基，羧基，羧基-C1-3-烷氧基，羧基-C1-3-烷氨基，N-(C1-3-烷基)-N-(羧基-C1-3-烷基)-氨基，羧基-C1-3-烷基氨基羰基，N-(C1-3-烷基)-N-(羧基-C1-3-烷基)-氨基羰基，羧基-C1-3-烷氨基羰基氨基，1-(C1-3-烷基)-3-(羧基-C1-3-烷基)-氨基羰基氨基，3-(C1-3-烷基)-3-(羧基-C1-3-烷基)-氨基羰基氨基，或1，3-二-(C1-3-烷基)-3-(羧基-C1-3-烷基)-氨基羰基氨基，4-至7-員亞環烷基亞氨基，它為羥基所取代，5-至7-員亞環烷基亞氨基，視需要為C1-3-烷基所取代，在其上通過二個相鄰的碳原子而稠合一苯環，嗎啉基，哌嗪基，N-(C1-3-烷基)-哌嗪基，吡咯啉基，3，4-去氫-哌啶基或吡咯-1-基，R2-CX-C3-5-環烷基，其中R2表示視需要它為C1-3-烷基所取代的苯基，萘基，或單環5-或6-員雜芳基，其中6-員雜芳基含有一、二或三個氮原子，且5-員雜芳基含有一個，需要時為C1-3-烷基取代的亞氨基，氧或硫原子或必要時為C1-3-烷基所取代的亞氨基，和一氧或硫原子，或一或二個氮原子，且上述的烷基取代基可為羧基、羧基-C1-3-烷氧基、羧基-C1-3-烷氨基，或N-(C1-3-烷基)-羧基-C1-3-烷氨基所取代，且X表示氧原子，C1-3-烷基亞氨基，C1-3-烷氧基亞氨基，C1-3-烷基肼基，二-(C1-3-烷基)-肼基，C2-4-烷醯基-肼基，N-(C1-3-烷基)-C2-4-烷醯基肼基，或C1-3-亞烷基，其分別在烷基或烷醯基部分，或在烷基及烷醯基部分可為羧基所取代，為咪唑或咪唑酮基所取代的C1-3-烷基或C3-5-環烷基，其中咪唑環可為苯基或羧基，及一或二個C1-3-烷基或被一、二或三個C1-3-烷基所取代，其中取代基可相同或不同，且上述烷基取代基可同時為羧基所取代，或在2或3位置上為氨基，C2-4-烷醯基氨基，C1-3-烷氨基，N-(C2-4-烷醯基)-C1-3-烷氨基，或二-(C1-3-烷基)-氨基所取代，且咪唑啉酮環可為C1-3-烷基所取代，同時，烷基取代基可為羧基所取代，或在2或3位置上為氨基，C2-4-烷醯基-氨基，C1-3-烷氨基，N-(C2-4-烷醯基)-C1-3-烷氨基或二-(C1-3-烷基)-氨基所取代，且另外在上述的咪唑或咪唑啉酮環上可通過二個相鄰的碳原子稠合苯環或吡啶環，咪唑烷-2，4-二酮-5-基，它可為一或二個C1-3-烷基所取代，同時烷基取代基可為羧基所取代，C1-4-烷基，其可為下列所取代C1-3-烷基-Y1-C1-3-烷基，HOOC-C1-3-烷基-Y1-C1-3-烷基，四唑基-C1-3-烷基-Y2，R3NR4-或R3NR4-C1-3-烷基，必要時被C1-3-烷基取代的異噁唑烷基羰基，吡咯烷基-羰基，3，4-去氫-哌啶基羰基，吡咯-1-基-羰基，羧基，氨基羰基，C1-3-烷氨基羰基，二-(C1-3-烷基)-氨基羰基或4-至7-員亞環烷基亞氨基羰基取代，其中，在上述基團的亞環烷基亞氨基部分可為一或二個C1-3-烷基所取代，且同時在上述C1-3-烷基氨基羰基，二-(C1-3-烷基)-氨基羰基或亞環烷基亞氨基羰基中的各烷基部分或烷基取代基，可為羧基所取代，且C1-4-烷基上的其餘的氫原子可完全或部分為氟原子取代，其中R3表示氫原子或必要時為羧基所取代的C1-3-烷基，且R4表示氫原子，C1-3-烷基-Y1-C1-3-烷基-Y2，羧基-C1-3-烷基-Y1-C1-3-烷基-Y2，C1-3-烷基-Y2，或羧基-C1-3-烷基-Y2基，或R3及R4和其間的氮原子一起表示4-至7-員亞環烷基亞氨基，必要時它為羧基，C1-3-烷基或羧基-C1-3-烷基所取代，其中Y1表示碳-氮鍵，氧原子，亞磺醯基，亞硫醯基，磺醯基，-NH-，-NH-CO-或-NH-CO-NH-基，且Y2表示碳-氮鍵，或羰基，磺醯基，亞氨基或-NH-CO-基，其中-NH-CO-的羰基連結到R3NR4-基的氮原子上，且在Y1及Y2基定義中出現的亞氨基可另外分別為C1-3-烷基或羧基-C1-3-烷基所取代，為R5NR6-基所取代的C1-3-烷基或C3-5-環烷基，其中R5表示氫原子，C1-3-烷基，C5-7-環烷基，苯基羰基，苯基磺醯基或吡啶基，且R6表示C1-3-烷基，羧基-C1-3-烷基或羧基-C1-3-烷基羰基，C1-3-烷基，它可為C2-4-烷醯基或C5-7-環烷醯基所取代，並為有氯，溴或碘原子取代的C1-3-烷基所取代，Rb表示氫原子或C1-3-烷基，且Rc表示氰基或必要時為一或二個C1-3-烷基所取代的脒基。
在上述基團定義中所提及的羧基也可為在活體內可轉化成羧基的基團，或在生理條件下呈負電荷的基團所取代，或在上述基團定義中所提及的氨基及亞氨基，也可為在活體內可解離的基團所取代。此類基團報導於如WO 98/46576，和N.M.Nielson等人的International Journal of Pharmaceutics 39，75-85(1987)中。
可於活體內轉化成羧基的基團如羥甲基，為醇所酯化的羧基，其中醇部分優選是C1-6-烷醇，苯基-C1-3-烷醇，C3-9-環烷醇，同時C5-8-環烷醇可另外為一或二個C1-3-烷基所取代，C5-8-環烷醇基，其中在3-或4-位置中的亞甲基為氧原子取代，或為必要時被C1-3-烷基，苯基-C1-3-烷基，苯基-C1-3-烷氧羰基或C2-6-烷醯基取代的亞氨基取代，且環烷醇部分另外可為一或二個C1-3-烷基取代，C4-7-環烯醇，C3-5-烯醇，苯基-C3-5-烯醇，C3-5-炔醇或苯基-C3-5-炔醇，限制條件為碳原子至氧原子並無鍵的形成，該碳帶有有雙或三鍵，C3-8-環烷基-C1-3-烷醇，共8至10個碳原子的二環烷醇，在二環烷基部分另外可為一或二個C1-3-烷基取代，1，3-二氫-3-氧基-1-異苯並呋喃醇或下式的醇Rd-CO-O-(ReCRf)-OH，其中Rd表示C1-8-烷基，C5-7-環烷基，苯基或苯基-C1-3-烷基，Re表示氫原子，C1-3-烷基，C5-7-環烷基或苯基，且Rf表示氫原子或C1-3-烷基，在生理條件下呈負電荷的基團可為四唑-5-基，苯基羰基氨基-羰基，三氟甲基羰基氨基羰基，C1-6-烷基磺醯基氨基，苯基磺醯基氨基，苄基磺醯基氨基，三氟甲基磺醯基氨基，C1-6-烷基磺醯基氨基羰基，苯基磺醯基氨基-羰基，苄基磺醯基氨基羰基或全氟C1-6-烷基磺醯基氨基羰基且於活體內由亞氨基或氨基解離的基團，如羥基，醯基例如苄醯基，必要時為氟，氯，溴或碘原子單或二取代，為C1-3-烷基或C1-3-烷氧基所取代，其中取代基可相同或不同，吡啶醯基，或C1-16-烷醯基，如甲醯基，乙醯基，丙醯基，丁醯基，戊醯基或己醯基，3，3，3-三氟丙醯基或烯丙氧羰基，C1-16-烷氧羰基或C1-16-烷羰氧基，其中氫原子可完全或部分為氟或氯原子所取代，如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，叔丁氧羰基，戊氧羰基，己氧羰基，辛氧羰基，壬氧羰基，癸氧羰基，十一烷基氧羰基，十二烷基氧羰基，十六烷基氧羰基，甲基羰氧基，乙基羰氧基，2，2，2-三氯乙基羰氧基，丙基羰氧基，異丙基羰氧基，丁基羰氧基，叔丁基羰基氧基，戊基羰氧基，己基羰氧基，辛基羰氧基，壬基羰氧基，癸基羰氧基，十一烷基羰氧基，十二烷羰氧基，或十六烷羰氧基，苯基-C1-6-烷氧羰基，如苄氧羰基，苯基乙氧羰基，或苯基丙氧羰基，3-氨基-丙醯基，其中氨基可為C1-6-烷基或C3-7-環烷基所單-或二取代，且取代基可相同或不同，C1-3-烷基磺醯基-C2-4-烷氧羰基，C1-3-烷氧基-C2-4-烷氧基-C2-4-烷氧羰基，Rd-CO-O-(RdCRf)-O-CO-，C1-6-烷基-CO-NH-(RgCRh)-O-CO-或C1-6-烷基-CO-O-(RgCRh)-(RgCRh)-O-CO-，其中Rd至Rf如上文所定義，Rg及Rh，可相同或不同，表示氫原子或C1-3-烷基。
再者，在上述定義中所提及的含有2個以上碳原子的飽和的烷基及烷氧基部分，也包括其支鏈的異構物，如異丙基，叔丁基，異丁基等。
優選化合物為通式(Ia) 其中A表示C1-3-亞烷基，B表示氧或硫原子，亞甲基，羰基，亞硫醯基或磺醯基，必要時為C1-3-烷基所取代的亞氨基，其中烷基部分可為羧基單-或二取代，Ra表示R1-CO-C3-5-環烷基，其中R1表示C1-3-烷氧基，氨基，C1-4-烷氨基或二-(C1-4-烷基)-氨基，其中各烷基部分可為羧基所取代，4-至7-員亞環烷基亞氨基或亞環烯基亞氨基，可為一或二個C1-3-烷基所取代，同時烷基取代基可同時為下列所取代羥基，C1-3-烷氧基，羧基，羧基-C1-3-烷氧基，羧基-C1-3-烷氨基，N-(C1-3-烷基)-N-(羧基-C1-3-烷基)-氨基，羧基-C1-3-烷基氨基羰基，N-(C1-3-烷基)-N-(羧基-C1-3-烷基)-氨基羰基，羧基-C1-3-烷氨基羰氨基，1-(C1-3-烷基)-3-(羧基-C1-3-烷基)-氨羰氨基，3-(C1-3-烷基)-3-(羧基-C1-3-烷基)-氨羰氨基，或1，3-二-(C1-3-烷基)-3-(羧基-C1-3-烷基)-氨羰氨基，為羥基所取代的4-至7-員亞環烷基亞氨基，必要時為C1-3-烷基所取代的5-至7-員亞環烷基亞氨基，通過二個相鄰的碳原子在其上稠合一苯環，嗎啉基，哌嗪基，N-(C1-3-烷基)-哌嗪基，吡咯啉基，3，4-去氫-哌啶基或吡咯-1-基，R2-CX-C3-5-環烷基，其中R2表示必要時被C1-3-烷基取代的苯基，萘基，或單環的5-或6-員雜芳基，其中6-員雜芳基含有一、二或三個氮原子，且5-員雜芳基含有一個必要時為C1-3-烷基取代的亞氨基，氧或硫原子，或必要時為C1-3-烷基取代的亞氨基和一個氧或硫原子或一或二個氮原子，且上述的烷基取代基可為下列所取代羧基、羧基-C1-3-烷氧基、羧基-C1-3-烷氨基或N-(C1-3-烷基)-羧基-C1-3-烷氨基，且X表示氧原子，C1-3-烷基亞氨基，C1-3-烷氧基亞氨基，C1-3-烷基肼基，二-(C1-3-烷基)-肼基，C2-4-烷醯基-肼基，N-(C1-3-烷基)-C2-4-烷醯基肼基或C1-3-亞烷基，其在各烷基或烷醯基部分上，或在烷基及烷醯基部分上為羧基所取代，為咪唑或咪唑酮所取代的C1-3-烷基或C3-5-環烷基，其中咪唑環可為苯基或羧基所取代，及為一或二個C1-3-烷基或為一、二或三個C1-3-烷基所取代，其中取代基可相同或不同，且上述烷基取代基之一可同時為羧基所取代，或可在2或3位置上為下列取代氨基，C2-4-烷醯基氨基，C1-3-烷氨基，N-(C2-4-烷醯基)-C1-3-烷氨基或二-(C1-3-烷基)-氨基，且咪唑酮環可為C1-3-烷基所取代，同時烷基取代基可為羧基所取代，或在2或3位置上為下列所取代氨基，C2-4-烷醯基氨基，C1-3-烷氨基，N-(C2-4-烷醯基)-C1-3-烷氨基或二-(C1-3-烷基)-氨基，且另外在上述咪唑基或咪唑酮環上通過二個相鄰的碳原子稠合苯環或吡啶基環，咪唑啉-2，4-二酮-5-基，它可為一或二個C1-3-烷基所取代，同時烷基取代基可為羧基所取代，C1-4-烷基，其可為下列所取代
C1-3-烷基-Y1-C1-3-烷基，HOOC-C1-3-烷基-Y-C1-3-烷基，四唑基-C1-3-烷基-Y2，R3NR4-或R3NR4-C1-3-烷基，及必要時為C1-3-烷基取代的異噁唑烷-1-基羰基，吡咯烷羰基，2，3-去氫-哌啶基羰基，吡咯-1-基-羰基，羧基，氨基羰基，C1-3-烷氨基羰基，二-(C1-3-烷基)-氨基羰基或4-至7-員亞環烷基氨基羰基取代，同時在上述基團中亞環烷基亞氨基部分可為一或二個C1-3-烷基所取代，且在同時於上述C1-3-烷氨基羰基，二-(C1-3-烷基)-氨基羰基或亞環烷基亞氨基羰基中的各烷基部分或烷基取代基可為羧基取代，且C1-4-烷基上其餘的氫原子可為氟原子完全或部分地取代，其中R3表示氫原子或必要時為羧基所取代的C1-3-烷基，且R4表示氫原子，C1-3-烷基-Y1-C1-3-烷基-Y2，羧基-C1-3-烷基-Y1-C1-3-烷基-Y2，C1-3-烷基-Y2或羧基-C1-3-烷基-Y2基，或R3及R4和其間的氮原子一起表示4-至7-員亞環烷基亞氨基，必要時為羧基，C1-3-烷基或羧基-C1-3-烷基所取代，其中Y1表示碳-碳鍵，氧原子，亞磺醯基，亞硫醯基，磺醯基，-NH-，-NH-CO-或-NH-CO-NH-基，且Y2表示碳-氮鍵或羰基，磺醯基，亞氨基或-NH-CO-基，其中-NH-CO-基的羰基連結到R3NR4-基的氮原子上，且在Y1及Y2基定義中出現的亞氨基可各為C1-3-烷基或羧基-C1-3-烷基所取代，可為R5NR6-基所取代的C1-3-烷基或C3-5-環烷基，其中R5表示氫原子，C1-3-烷基，C5-7-環烷基，苯基羰基，苯基磺醯基或吡啶基，且R6表示C1-3-烷基，羧基-C1-3-烷基或羧基-C1-3-烷基羰基，C1-3-烷基，其可為C2-4-烷醯基或C5-7-環烷醯基所取代，並被有氯，溴或碘原子取代的C1-3-烷基所取代，Rb表示氫原子，或C1-3-烷基，且Rc表示氰基或脒基，它可為羥基所取代，為一或二個C1-3-烷基，或為一或二個C1-8烷氧羰基所取代，其中在上述基團定義中提及的羧基，氨基及亞氨基，也可以是在活體內可解離的基團所取代，其互變異構體，立體異構體及鹽類。
特佳的上通式Ia化合物為其中A表示C1-3-亞烷基，B表示氧原子，亞甲基，亞氨基或N-(C1-3-烷基)-亞氨基，其中烷基部分可為羧基所取代，Ra表示可在1位置上為R1-CO基所取代的C3-5-環烷基，其中R1表示C1-3-烷氧基，氨基，C1-4-烷氨基或二-(C1-4-烷基)-氨基，其中各烷基部分可為羧基所取代，4-至7-員亞環烷基亞氨基，它可為羥基取代，或為一或二個C1-3-烷基所取代，其中烷基取代基可同時為下列所取代羥基，C1-3-烷氧基，羧基，羧基-C1-3-烷氧基，羧基-C1-3-烷氨基，N-(C1-3-烷基)-N-(羧基-C1-3-烷基)-氨基，羧基-C1-3-烷氨基羰基，N-(C1-3-烷基)-N-(羧基-C1-3-烷基)-氨基羰基，羧基-C1-3-烷氨羰基氨基，1-(C1-3-烷基)-3-(羧基C1-3-烷基)-氨基羰基氨基，3-(C1-3-烷基)-3-(羧基-C1-3-烷基)-氨基羰氨基，或1，3-二-(C1-3-烷基)-3-(羧基-C1-3-烷基)-氨基羰氨基，必要時為C1-3-烷基所取代的5-至7-員亞環烷基亞氨基，在其上通過二個相鄰的碳原子稠合苯基環，嗎啉基，哌嗪基，N-(C1-3-烷基)-哌嗪基，吡咯啉基，3，4-去氫-哌啶基，或吡咯-1-基，在1位置上為R2-CX-基所取代的C3-5-環烷基，其中R2表示視所必要時為C1-3-烷基所取代的苯基，萘基或單環的5-或6-員雜芳基，其中6-員雜芳基含有一、二或三個氮原子，且5-員雜芳基含有一個，必要時為C1-3-烷基取代的亞氨基，氧或硫原子，或必要時為C1-3-烷基取代的亞氨基和氧或硫原子或一或二個氮原子，且上述的烷基取代基可為下列所取代羧基、羧基-C1-3-烷氧基、羧基-C1-3-烷氨基或N-(C1-3-烷基)-羧基-C1-3-烷氨基，且X表示氧原子，C1-3-烷基亞氨基，C1-3-烷氧基亞氨基或C1-3-亞烷基，其各在烷基或烷氧基部分上可為羧基所取代，在1位置上可為咪唑或咪唑酮基所取代的C1-3-烷基，其中咪唑環可為苯基或羧基所取代，或為一或二個C1-3-烷基，或為一、二或三個C1-3-烷基所取代，其中取代基可相同或不同，且上述烷基取代基之一可同時為羧基所取代，或在2或3位置上為下列所取代氨基，C2-4-烷醯基氨基，C1-3-烷氨基，N-(C2-4-烷醯基)-C1-3-烷氨基，或二-(C1-3-烷基)-氨基，且咪唑酮環可被C1-3-烷基所取代，同時烷基取代基可為羧基所取代，或在2或3位置上為下列所取代氨基，C2-4-烷醯基氨基，C1-3-烷氨基，N-(C2-4-烷醯基)-C1-3-烷氨基或二-(C1-3-烷基)-氨基，且可在上述咪唑或咪唑酮環上通過二個相鄰的碳原子稠合一苯基或吡啶環，咪唑啉-2，4-二酮-5-基，其可為一或二個C1-3-烷基所取代，同時烷基取代基可為羧基所取代，C1-4-烷基，其可在1位置上為R3NR4-或R3R4-C1-3-烷基所取代，且可為下列取代吡咯烷基羰基，2，3-去氫-哌啶基羰基，咪唑-1-基-羰基，羧基，氨基羰基，C1-3-烷氨基羰基，二-(C1-3-烷基)-氨基羰基，異噁唑烷-1-基-羰基，或4-至7-員亞環烷基亞氨基羰基，同時在上述基團中，亞環烷基亞氨基部分可為一或二個C1-3-烷基所取代，且同時，於上述C1-3-烷基氨基羰基，二-(C1-3-烷基)-氨基羰基或亞環烷基亞氨基羰基上的各烷基部分或烷基取代基可為羧基所取代，且C1-4-烷基其餘的氫原子可為氟原子完全或部分地取代，其中R3表示氫原子或必要時為羧基所取代的C1-3-烷基，且R4表示氫原子，C1-3-烷基-Y2或羧基-C1-3-烷基-Y2基團，或者R3及R4和其間的氮原子一起表示4-至7-員亞環烷基亞氨基，必要時在1位置上為羧基，C1-3-烷基或羧基-C1-3-烷基所取代，其中Y2表示碳-氮鍵或羰基，亞氨基或-NH-CO-基，其中-NH-CO-基的羰基連結到R3NR4-基的氮原子，且在Y2基團定義中出現的亞氨基必要時可為C1-3-烷基或羧基C1-3-烷基所取代，在1位置為R5NR6-基所取代的C1-3-烷基或C3-5-環烷基，其中R5表示氫原子，C1-3-烷基，C5-7-環烷基，苯基羰基，苯基磺醯基或吡啶基，且R6表示C1-3-烷基，羧基-C1-3-烷基或羧基-C1-3-烷基羰基，C1-3-烷基它可為C2-4-烷醯基或C5-7-環烷醯基取代，及為有氟，溴或碘原子取代的C1-3-烷基所取代，Rb表示C1-3-烷基，且Rc表示脒基，其必要時為下列所取代2，2，2-三氟乙氧羰基，C1-8-烷氧羰基，乙醯氧基甲氧羰基，苄氧羰基，或苄醯基，同時苄醯基部分可為氟，氯，溴或碘原子，C1-3-烷基或C1-3-烷氧基所單-或二取代，且取代基可相同或不同，C1-3-烷醇酯，其互變異構體，立體異構體及鹽類。
最佳的通式I化合物為其中A表示亞甲基，B表示氧原子或亞氨基，Ra表示環丙基，在1位置為R1-CO-基所取代，其中R1表示必要時為甲基或乙基取代的吡咯烷基或哌啶基，其中各甲基或乙基部分可為下列所取代羧基，羧基-C1-3-烷氧基，羧基-C1-3-烷氨基，或N-C1-3-烷基)-羧基-C1-3-烷氨基，在1位置上為R2-CX-基所取代的環丙基，其中R2表示必要時為C1-3-烷基所取代的苯基，吡啶基，吡唑基，且X表示氧原子，C1-3-烷氧基亞氨基或C1-3-亞烷基，其各自在烷基或烷氧基部分上為羧基所取代，C1-2-烷基，它在1位置上為咪唑基所取代，其中咪唑環可為苯基或羧基取代，及為一或二個C1-3-烷基，或為一、二或三個C1-3-烷基所取代，其中取代基可相同或不同，且上述烷基取代基之一可同時為羧基所取代，或在2或3位置上為下列所取代氨基，C2-4-烷醯氨基，C1-3-烷氨基，N-(C2-4-烷醯基)-C1-3-烷氨基或二-(C1-3-烷基)-氨基，同時另外在上述咪基上通過二個相鄰的碳原子稠合一個苯環或吡啶環，C1-2-烷基，它在1位置上為苯並咪唑酮-1-基所取代，同時咪唑酮環必要時可為羧基取代的甲基或乙基所取代，甲基或乙基，可在1位置上為下列所取代R3NR4-或R3NR4-C1-3-烷基，且為二-(C1-3-烷基)-氨基羰基，異噁唑烷-1-基羰基，(必要時為C1-3-烷基所取代的)吡咯烷-羰基或哌啶羰基所取代，同時在上述基團中，各烷基部分或烷基取代基可為羧基所取代，其中R3表示氫原子或必要時為羧基取代的C1-3-烷基，且R4表示氫原子，C1-3-烷基-Y2或羧基-C1-3-烷基-Y2基，或R3及R4和其間的氮原子一起表示4-至7-員亞環烷基亞氨基，必要時為羧基所取代，其中Y2表示碳-氮鍵，羰基或必要時為C1-3-烷基所取代的亞氨基，C1-2-烷基，在1位置為R5NR6-基所取代，其中R5表示吡啶基，苯基羰基或苯基磺醯基，且R6表示C1-3-烷基或羧基-C1-3-烷基，在3位置上為氯原子所取代的正丙基，其在1位置上為環戊基羰基所取代，在1位置上為環戊氨基所取代的環丙基，其在氮原子上為羧基-C1-3-烷羰基所取代，Rb表示甲基，且Rc表示脒基，必要時為下列所取代C1-8-烷氧羰基，乙醯氧基甲氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，苄氧羰基或苄醯基，特佳的化合物為通式Ia，其中A表示亞甲基，B表示亞氨基，Ra表示在1位置上為R1-CO-基取代的環丙基，其中R1表示必要時為甲基或乙基取代的吡咯烷基或哌啶基，其中各甲基或乙基部分可為下列所取代羧基，羧基-C1-3-烷氧基，羧基-C1-3-烷氨基或N-(C1-3-烷基)-羧基-C1-3-烷氨基，在1位置上為R2-CX基所取代的環丙基，其中R2表示必要時為C1-3-烷基所取代的苯基，吡啶基，吡唑基，且X表示氧原子，C1-3-烷氧基亞氨基或C1-3-亞烷基，其各自在烷基或烷氧基部分為羧基所取代，在1位置上為咪唑基所取代的C1-2-烷基，其中咪唑基環可為一至三個甲基或二個甲基及一個乙基所取代，並且上述甲基或乙基取代基可同時為羧基所同時取代，甲基或乙基，它在1位置上為下列所取代R3NR4-或R3NR4-CH2-基，且為二-(C1-3-烷基)-氨基羰基，必要時為C1-3-烷基所取代的吡咯烷基羰基或哌啶基羰基取代，同時在上述基團中各烷基部分或烷基取代基可為羧基所取代，其中
R3表示氫原子或必要時為羧基所取代的C1-3-烷基，且R4表示C1-3-烷基-Y2或羧基-C1-3-烷基-Y2基，其中Y2表示碳-氮鍵，羰基或必要時為C1-3-烷基所取代的亞氨基，Rb表示甲基，且Rc表示脒基，其必要時為下列所取代C1-8-烷氧羰基，乙醯氧甲氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，苄氧羰基或苄醯基，同時上述化合物以Ra在5位置的通式1化合物為特佳，其C1-3-烷醇酯，互變異構體，立體異構體及鹽類。
以下為特佳化合物的實例(a)2-(4-脒基苯基氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)-環丙基]-苯並咪唑，(b)(E/Z)-2-(4-脒基苯基氨基甲基)-1-甲基-5-[1-[(吡啶-2-基)-(羧基甲氧基亞氨基)亞甲基]-環丙基]-苯並咪唑，(c)2-(4-脒基苯基氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(2-羧基-乙基氨基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯並咪唑，(d)2-(4-脒基苯基氨基甲基)-1-甲基-5-[1-[2-(2-羧乙基)-吡咯烷-1-基-羰基]環丙基]-苯並咪唑，(e)2-(4-脒基苯基氨基甲基)-1-甲基-5-[2-(2-羧乙基)-4，5-二甲基-咪唑-1-基-甲基]-苯並咪唑，(f)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(羧甲氨基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯並咪唑，及(g)2-(4-脒基苯基氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(N-甲基羧基甲基羰基氨基甲基)-1-甲基-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯並咪唑及其C1-3-烷醇酯，其N-(C1-8-烷氧羰基)，N-苄氧羰基及N-苄醯基-脒，其互變異構體，立體異構體及鹽類。
依據本發明，通式I化合物可以本身已知的方法製備，如利用以下方法a)為了製備通式I化合物，其中Rc表示氰基環化通式II化合物 必要時在反應混合物中形成，其中Ra，Rb，Ar，A及B如上文般定義，Z1及Z2可相同或不同，表示必要時為帶有1至6個碳原子的烷基取代的氨基，或羥基或巰基，Z1及Z2一起代表氧或硫原子，必要時為1至3個碳原子的烷基所取代的亞氨基，有2或3個碳原子的烷二氧基或亞烷基二硫基。
環化作用可方便地在溶劑或溶劑的混合物中進行，如乙醇，異丙醇，冰醋酸，苯，氯苯，甲苯，二甲苯，甘醇，甘醇單甲基醚，二乙甘醇二甲醚，環丁碸，二甲基甲醯胺，四氫化萘，或在用來製備通式II化合物的過量的醯化劑中，如在相當的腈，酐，醯基滷，酯或醯胺，溫度在0及250℃之間，但優選在反應混合物的沸點溫度下，必要時有縮合劑存在下，如磷醯氯，亞硫醯二氯，磺醯氯，硫酸，對-甲苯磺酸，甲磺酸，鹽酸，磷酸，多磷酸，乙酸，醋酐，N，N-二環己基碳化二亞胺，或必要時有鹼存在下，如乙醇鉀或叔丁醇鉀。然而，環化作用也可在無溶劑和/或縮合劑下進行。
特別有利的是在反應進行中，於反應混合物中，其中必要時在下通式羧酸存在下還原相當的鄰位-硝基化合物而製備通式II化合物HO-CO-A-B-Ar-CN (III)，其中Ar，A及B如上文所定義，將必要時在反應混合物中形成的相當的氨基化合物進行醯化。
b)為製備通式I化合物，其中Ra表示R2-CX′-C3-5-亞環烷基，其中R2如上文所定義，且X′表示如上文X中所提及的亞氨基之一通式(IV)化合物和通式(V)的胺反應 式(IV)中Ra，Rb，Ar，A及B如上文中所定義，且Ra′表示R2-CO-C3-5-亞環烷基，其中R2如上文所定義，H2X′(V)，式(V)中X′表示上文對X所提及的亞胺基之一。
反應優選溶劑中進行，如甲醇/甲苯，乙醇，異丙醇或二甲苯，且優選在脫水劑存在下，如分子篩，硫酸鈉或氯化鈣，必要時在有鹼存在下，如三乙胺，溫度在50至100℃之間，優選在反應混合物的沸點下。
c)為了製備通式I化合物，其中Ra表示R2-CX″-C3-5-亞環烷基，其中R2如上文所定義，且X″表示上述對X所提及的亞烷基之一將下通式化合物和通式(VI)的膦(phosphone)反應 式(IV)中Rb，Rc，Ar，A及B如上文所定義，且Ra′表示R2-CO-C3-5-亞環烷基，其中R2是如上文所定義，Z3-HX″(VI)，式(VI)中X″表示上文對X所述的亞烷基之一，且Z3表示三苯膦醯基或二-(C1-3-烷氧基)膦醯基，如三乙氧基膦醯基。
反應優選在保護性氣體下於溶劑中進行，如四氫呋喃，二甲基甲醯胺，二噁烷，二乙醚或二甲亞碸，並在有鹼的存在如叔丁醇鉀，乙醇鈉或氫化鈉，溫度由-25至50℃間，較好在-15℃，及環境溫度之間。
d)為了製備通式I化合物，其中Rc表示脒基，其可為一或二個C1-3-烷基所取代將必要時在反應混合物中形成的通式(VII)化合物和通式(VIII)的胺反應 其中Ra，Rb，Ar，A及B如上文所定義，且Z4表示烷氧基或芳烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基或苄氧基，或烷基硫基或芳烷硫基，如甲硫基，乙硫基，正丙硫基或苄硫基，H-R7NR8′(VIII)式(VIII)中R7及R8，可相同或不同，各自表示氫原子或C1-3-烷基，或與其鹽類。
反應宜於在溶劑中進行，如甲醇，乙醇，正丙醇，四氫呋喃，或二噁烷，溫度在0及150℃之間，優選在0及80℃之間，與式VIII的胺或和相應的酸加成鹽，如碳酸銨或醋酸銨進行反應。
通式VII化合物的獲得，可用相當的氰基化合物和相當的醇反應，如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇或苄醇，並在酸的存在下，如鹽酸，或通過相當的醯胺與三烷基氧鎓鹽，如三乙基氧鎓-四氟硼酸鹽，在溶劑中如二氯甲烷，四氫呋喃或二噁烷，在0及50℃之間，優選在20℃下進行反應，或通過相當的腈與硫化氫，宜於在溶劑中如吡啶或二甲基甲醯胺，且有鹼的存在下，如三乙胺反應，接著以相應的烷基或芳烷基滷化物進行烷化所形成的硫醯胺。
e)為了製備通式I化合物，其中Ra表示咪唑啉-2，4-二酮-5-基，它可被一或二個C1-3-烷基所取代，在同時烷基取代基可為羧基或C1-3-烷氧羰基所取代環化通式(IX)化合物 必要時在反應混合物中形成其中Rb，Rr，A及B如上文所定義，且Ra″表示氨基羰氨基，在3位置上為C1-3-烷氧羰基-C1-3-烷基所取代。
反應在溶劑中進行，如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇或苄醇，並有酸存在下，如鹽酸，溫度在0及50℃之間，優選在20℃下。
f)為了製備通式I化合物，其中Rc表示羥脒基將通式(X)的腈和羥基胺或其鹽類反應 式(X)中Ra，Rb，Ar，A及B如上文所定義，反應宜於在溶劑中進行，如甲醇，乙醇，正丙醇，水，甲醇/水，四氫呋喃，四氫呋喃/水，二噁烷或二噁烷/水，溫度在0及150℃之間，優選在0及80℃之間。
g)為了製備通式I化合物，其中Ra含有一個羧基，且Rc如上文所定義，或Ra如上文所定義，且Rc表示，必要時為羥基或為一或二個C1-3-烷基所取代的脒基將下通式化合物轉化 其中，Rb，Ar， A及B如上文所定義，且Ra及Rc′具有如Ra及Rc所示的定義，其限制條件是Ra含有可通過水解，用酸或鹼處理，熱解或氫解，轉化成羧基的基團，且Rc如上文所定義，或Rc表示可通過水解，以酸或鹼處理，熱解或氫解，必要時轉化成脒基的基團，其可被羥基，或為一或二個C1-3-烷基所取代，且Ra如上文所定義，由水解作用，以酸或鹼處理，熱解作用或氫解作用，可轉化成通式I化合物，其中Ra含有一個羧基且Rc如上文般定義，或Ra如上文所定義而Rc表示脒基，必要時為羥基或為一或二個C1-3-烷基所取代。
可轉化成羧基的基團，可以有如為保護基所保護的羧基，如其官能性衍生物，如未取代的或經取代的醯胺，酯，硫酯，三甲基矽烷基酯，原酸酯，或其亞氨基酯，其可因水解而易於轉化成羧基，它與叔醇形成的酯，如叔丁基酯，其可由酸或熱解作用而易於轉化成羧基，及其與芳烷基醇形成的酯，如苄基酯，其可由氫解作用而易於轉化成羧基。
水解作用宜於在酸存在下進行，如鹽酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氯乙酸，三氟乙酸或其混合物，或在鹼存在下進行，如氫氧化鋰，氫氧化鈉或氫氧化鉀，在適合的溶劑中如水，水/甲醇，水/乙醇，水/異丙醇，甲醇，乙醇，水/四氫呋喃或水/二噁烷，溫度在-10及120℃之間，如環境溫度及反應混合物的沸點之間。
若式XI化合物，如含有叔丁基或叔丁氧羰基，這些也可由酸處理而裂解，如三氟乙酸，甲酸，對-甲苯磺酸，硫酸，鹽酸，磷酸或多磷酸，必要時，在惰性溶劑中，如二氯甲烷，氯仿，苯，甲苯，二乙醚，四氫呋喃或二噁烷，溫度優選在-10及120℃之間，如在0及60℃之間，或在加熱的情況下，必要時，在惰性溶劑中，如二氯甲烷，氯仿，苯，甲苯，四氫呋喃或二噁烷，且優選在催化劑量的酸存在下，如對-甲苯磺酸，硫酸，磷酸或多磷酸，優選在所使用溶劑的沸點溫度下，如在40及120℃之間。
若式XI化合物含有，如苄氧基或苄氧羰基，這些也可在氫化催化劑存在下氫解地裂解，催化劑如Pd/C，在適宜的溶劑中如甲醇，乙醇，乙醇/水，冰醋酸，乙酸乙酯，二噁烷或二甲基甲醯胺，溫度優選在0及50℃之間，如在環境溫度下，及在1至5巴的氫壓下。
h)為了製備通式I化合物，其中Rc表示脒基，該脒基可為一或二個C1-8-烷氧羰基取代，或為可於活體內可裂解的基團所取代將下通式XII化合物和通式XIII化合物反應 式XII中Ra，Rb，Ar，A及B如上文所定義，且Rc″表示脒基，Z5-R9(XIII)，式XIII中R9表示C1-8-烷氧羰基或如上述可於活體內裂解的基團之一的醯基，且Z5表示離核的離去基，如滷原子，如氯，溴或碘原子，或對-硝基苯基。
反應優選在溶劑中進行，如甲醇，乙醇，二氯甲烷，四氫呋喃，甲苯，二噁烷，二甲亞碸或二甲基甲醯胺，必要時在無機或叔有機鹼存在下，溫度在20℃至所使用溶劑的沸點溫度之間。
與其中Z5表示離核的離去基的通式XIII化合物的反應優選在溶劑中進行，如二氯甲烷，乙腈，四氫呋喃，甲苯，丙酮/水，二甲基甲醯胺或二甲亞碸，必要時有鹼的存在，如氫化鈉，碳酸鉀，叔丁醇鉀或N-乙基-二異丙胺，溫度在0及60℃之間。
根據本發明，如獲得的通式I化合物，它含有一個(R3NR4)-C1-3-烷基，其中R3或R4中至少一個基團是氫原子，則接著可用相當的異氰酸鹽或氨基甲醯基滷化物轉化成通式I的相當的脲化合物和/或若獲得的通式I化合物，它含有一個NH2-C1-3-烷基，則接著可用相當的丙烯酸酯轉化成通式I的相當的2-(C1-3-烷氧羰基)-乙基化合物，和/或若獲得的通式I化合物，它含有一個(R3NR4)-C1-3-烷基，其中R3及R4各自表示氫原子，則接著可以相當的二滷烷轉化成通式I相當的化合物，其中R3及R4和其間的氮原子一起表示相當的4-至7-員亞環烷基亞氨基，和/或若獲得的通式I化合物，其中Rc表示脒基，則可以和滷醋酸衍生物反應再進行水解及去羧作用而轉化成有一或二個甲基取代的相當的脒基化合物，及/或若獲得的式I化合物，其中Rc表示羥脒基，則可由催化氫化而轉化成相當的脒基化合物，和/或若獲得的式I化合物，其中Ra含有一個羧基，則可由酯化作用而轉化成相當的酯。
接著通式I相當的脲化合物的製備，可合宜地以相當的異氰酸鹽或氨甲醯基氯進行，優選是在如二甲基甲醯胺的溶劑中，並視需要有叔有機鹼存在下，如三乙胺，溫度介於0及50℃之間，優選在環境溫度下進行。
接著製備相當的2-(C1-3-烷氧基羰基)-乙基化合物，是以相當的丙烯酸酯來進行，優選在如甲醇，乙醇或異丙醇的溶劑中，溫度介於50及100℃之間，優選是在反應混合物的沸點溫度下。
接著通式I的相當的4-至7-員亞環烷基亞氨基化合物，其製備是以相當的二滷烷適宜地進行，優選在如甲醇，乙醇或異丙醇的溶劑中，並在有鹼如碳酸鈉存在下，溫度介於50及100℃之間，優選在反應混合物的沸點溫度下。
接著的烷化作用可適宜地在以下溶劑中進行，如二氯甲烷，四氫呋喃，二噁烷，二甲亞碸，二甲基甲醯胺或丙酮，必要時在反應促進劑的存在下，如碘化鈉或鉀，並有鹼如碳酸鈉或碳酸鉀的存在下，或在叔有機鹼的存在下，如N-乙基-二異丙胺或N-甲基-嗎啉，它同時可用作溶劑，或視需要在碳酸銀或氧化銀的存在下，溫度在-30及100℃之間，但優選在-10及80℃之間。
接著的水解作用可適宜地在酸的存在下進行，如鹽酸，硫酸，磷酸，醋酸，三氯醋酸，三氟醋酸或其混合物，或在鹼的存在下，如氫氧化鋰，氫氧化鈉，或氫氧化鉀，在適合的溶劑中，如水，水/甲醇，水/乙醇，水/異丙醇，甲醇，乙醇，水/四氫呋喃或水/二噁烷，且接著在酸存在下進行去羧化作用，如上文所述，溫度在-10及120℃之間，如在環境溫度及反應混合物的沸點溫度之間。
接著的酯化作用是以相當的醇來進行，方便地在溶劑或溶劑混合物中，如二氯甲烷，苯，甲苯，氯苯，四氫呋喃，苯/四氫呋喃或二噁烷，但優選是使用的醇要過量，視需要在酸的存在下，如鹽酸，或在脫水劑的存在下，如氯甲酸異丁酯，亞硫醯二氯，三甲基氯矽烷，鹽酸，硫酸，甲磺酸，對-甲苯磺酸，三氯化磷，五氧化磷，N，N′-二環己基碳化二亞胺，N，N′-二環己基碳化二亞胺/N-羥基琥珀醯亞胺，N，N′-羰基二咪唑，或N，N′-亞硫醯基二咪唑，三苯基膦/四氯化碳或三苯基膦/偶氮二羧酸二乙酯，視需要在鹼的存在下，如碳酸鉀，N-乙基-二異丙胺或N，N-二甲基氨基-吡啶，適宜的溫度在0及150℃之間，優選在0及80℃之間，或是和相當的滷化物來進行，在溶劑中如二氯甲烷，四氫呋喃，二噁烷，二甲亞碸，二甲基甲醯胺，或丙酮，視需要在反應促進劑的存在下，如碘化鈉或鉀，且優選有鹼的存在下，如碳酸鈉或鉀，或在叔有機鹼的存在下，如N-乙基-二異丙胺或N-甲基-嗎啉，它可同時作為溶劑，或視需要在碳酸銀或氧化銀的存在下，溫度在-30及100℃之間，但優選是-10及80℃之間。
於上文所述的反應中，任何反應基團如羥基，羧基，氨基，烷氨基或亞氨基，在反應中都可以傳統的保護基保護，在反應後可再次裂解。
例如，對羥基的保護基可有三甲基矽烷基，乙醯基，苄醯基，叔丁基，三苯甲基，苄基或四氫吡喃基，對羧基的保護基可有三甲基矽烷基，甲基，乙基，叔丁基，苄基或四氫吡喃基，且對氨基，烷氨基或亞氨基的保護基可有乙醯基，三氟乙醯基，苄醯基，乙氧羰基，叔丁氧羰基，苄氧羰基，苄基，甲氧苄基或2，4-二甲氧苄基，且另外對氨基而言，可有鄰苯二甲醯基。
所使用的任何保護基可視需要在其後進行裂解，如在水性溶劑中行水解作用，如在水中，異丙醇/水，四氫呋喃/水或二噁烷/水，在有酸存在下如三氟醋酸，鹽酸或硫酸，或在鹼金屬鹼存在下，如氫氧化鋰，氫氧化鈉或氫氧化鉀，或利用醚的分裂，如在碘三甲基矽烷存在下，溫度在0及100℃之間，優選在10及50℃之間。
然而，苄基，甲氧苄基或苄氧羰基可利用如氫解方法裂解，如以氫在催化劑如Pd/C的存在下，在溶劑如甲醇，乙醇，乙酸乙酯，二甲基甲醯胺，二甲基甲醯胺/丙酮，或冰醋酸中，視需要可加入酸，如鹽酸，溫度在0及50℃之間，但優選在環境溫度下，且在1至7巴的氫壓下，但優選是3至5巴。
甲氧苄基也可在氧化劑存在下進行裂解，如硝酸銫(IV)銨，在溶劑中如二氯甲烷，乙腈或乙腈/水，溫度在0及50℃之間，但優選在環境溫度下。
然而，2，4-二甲氧苄基優選在茴香醚存在下在三氟乙酸中裂解。
叔丁基或叔丁氧羰基優選以酸處理而裂解，如三氟醋酸或鹽酸，視需要使用如二氯甲烷，二噁烷或乙醚的溶劑。
鄰苯二甲醯基優選在肼或伯胺存在下進行裂解，如甲胺，乙胺或正丁胺，於溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，甲苯/水或二噁烷中，溫度在20及50℃之間。
烯丙氧羰基的裂解可以催化劑量的四-(三苯基膦)-鈀(O)處理，優選在如四氫呋喃的溶劑中，且優選有過量鹼的存在，如嗎啉或1，3-雙甲酮，在溫度在0及100℃之間，優選在環境溫度下，及在惰性氣體下，或以催化劑量的三-(三苯基膦)-氯化銠(I)處理，於如乙醇水溶液的溶劑中，並視需要有鹼的存在，如1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷，溫度在20及70℃之間。
通式II至XIII化合物可用作起始物，其中某些可由文獻知道，可由文獻中已知方法而製得，且此外其製法描述於實施例中。
通式III化合物的化學描述於如Jack Robinson J.Chem.Soc.1941，744，其中苯並咪唑類由Katritzky及Rees描述於Comprehensive HeterocyclicChemistry Oxford，Pergamon Press，1984，及Schaumann於Hetarene III，Methoden der organischen Chemie(Houben-Weyl)，4th edition，Verlag Thieme，Stuttgart 1993。
因此，例如通式II化合物可由具有相當通式(III)化合物的反應性衍生物的化相當的o-二胺化合物醯化而製得，通式IV，VII，IX，X，XI及XII的化合物可依步驟a)環化相當的經取代的化合物而得，且必要時可將存在於苯基部分上的任何硝基基團還原，接著進行醯化作用，醯胺化作用及/或滷化作用。
再者，所得的通式I化合物可如上所述解析成為其對映體和/或非對映體。
因此，例如所得的通式I化合物，是外消旋物，則可用本身已知方法分離(參見，Allinger N.L.and Eliel E.L.在「Topics in Stereochemistry」，Vol.6，Wiley Interscience，1971)成為其旋光對映體，且有至少2個不對稱碳原子的通式I化合物，可基於其物理-化學的差異用本身已知的方法，如層析和/或分級結晶而解析成為其非對映體，而且若所得的這些化合物呈外消旋型，則其後可如上述解析成為對映體。
對映體優選是在手性相上進行柱分離，或由旋光性溶劑中再結晶，或與旋光性物質反應，其可形成鹽或衍生物，如與外消旋化合物形成酯或醯胺，特別是其酸及其活化的衍生物或醇類，並將如此獲得的鹽或衍生物的非對映異構混合物分離，例如，基於其溶解度的差異，同時通過適合製劑的作用而由純的非對映體鹽或衍生物中放出自由態對映體。通常使用的旋光性酸如，酒石酸或二苄醯基酒石酸，二-鄰-甲苯醯基酒石酸，蘋果酸，扁桃酸，樟腦磺酸，穀氨酸，天冬氨酸或奎尼酸的D-及L-型。旋光性的醇可有如(+)或(-)-醇，和在醯氨基中的旋光性醯基，如可為(+)或(-)-基氧基羰基。
再者，式I化合物可轉化成其鹽類，特別是藥用時，可轉化成與無機或有機酸形成的生理上可接受的鹽類。可用於此目的的酸包括有如鹽酸，氫溴酸，硫酸，甲磺酸，磷酸，富馬酸，琥珀酸，乳酸，檸檬酸，酒石酸或馬來酸。
再者，若式I新化合物含有一個羧基，其後必要時可與無機或有機鹼轉化成其鹽類，特別是在藥用上可轉化成生理上可接受的鹽。用於此目的的適合的鹼包括如氫氧化鈉，氫氧化鉀，環己胺，乙醇胺，二乙醇胺及三乙醇胺。
如上所述，通式I的新化合物及其鹽類具有重要的特性。因此，通式I化合物，其中Rc表示氰基，為製備通式I其他化合物的重要的中間產物，且通式I化合物，其中Rc表示上述脒基之一，其互變異構物，立體異構物及生理上可接受的鹽類具有重要的藥理特性，特別是抗血栓活性，其優選是基於可影響凝血酶或Xa因子的活性，例如基於凝血酶-抑制作用或Xa因子-抑制活性，基於延長aPTT時間的活性及對相關的絲氨酸蛋白酶具有抑制作用，例如胰蛋白酶，脲激酶VIIa因子，IX因子，XI因子及XII因子。例如，對化合物A＝2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)環丙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽，B＝(E/Z)-2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-[(吡啶-2-基)-(羧基甲氧基亞氨基)亞甲基]-環丙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽，C＝2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(2-羧基乙氨基)-1-(吡咯烷-1-基羰基)-乙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽，
D＝2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-[2-(2-羧基乙基)-吡咯烷-1-基-羰基]-環丙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽，E＝2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[2-(2-羧基乙基)-4，5-二甲基-咪唑-1-基-甲基]-苯並咪唑-鹽酸鹽，F＝2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(羧基甲氨基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽，及G＝2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(N-甲基-羧基甲基羰基氨甲基)-1-甲基-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯並咪唑-二鹽酸鹽唑研究其在延長aPTT時間上的作用如下材料-血漿，來自人類經檸檬酸化的血液，-PTT試劑，Boehringer Mannheim(524298)，-鈣溶液(0.025mole/l)，Behring Werke，Marburg(ORH 056/57)，-二乙基巴比妥酸醋酸鹽緩衝溶液，Behring Werke，Marburg(ORWH60/61)，-Biomatic B10血凝度計，Desaga，Wiesloch。方法利用由Messrs.Desaga生產的Biomatic B10-血凝度計測定aPTT時間。
將受試物質加至製造商規定的試驗容器中，其中加有0.1毫升經檸檬酸化的人類血漿及0.1毫升PTT試劑。混合物在37℃下培育3分鐘。由加入0.1毫升鈣溶液開始凝塊反應。按設備的條件，以加入鈣溶液起測量混合物凝塊的時間。以加入0.1毫升DBA緩衝溶液的混合物作為對照組。
依據定義，aPTT時間為對照組兩倍時，物質的有效濃度可用劑量/活性曲線來測定。
下表含有所測得的數值
本發明製成的化合物極具耐受性，因為在治療劑量下沒有檢測到毒性副作用。
基於其藥理特性，新化合物及其生理上可接受的鹽類，適於預防及治療靜脈及動脈血栓疾病，如可治療深部腿靜脈血栓的形成，可預防分流術手術或血管成形術(PT(C)A)後的再阻塞，及周邊動脈疾病的阻塞，如肺栓塞，瀰漫性血管內凝血，可預防冠狀血栓形成，中風及支路的阻塞。此外，本發明的化合物適用於溶血治療中的抗血栓支持，例如用rt-PA或鏈激酶，預防PT(C)A後的長期再狹窄，可預防與凝塊有關的腫瘤及與血纖維蛋白有關的炎症過程的轉移及生長，如治療肺纖維化。
達到這作用所需的劑量大約是0.1至30毫克/公斤，以靜脈內給藥優選是0.3-10毫克/公斤，以口服給藥是0.1-50毫克/公斤，優選是0.3-30毫克/公斤，於各例中均每天給藥1至4次。為此，本發明所製備的式I化合物可進行配製，視需要加入其他活性物質，一種或多種惰性的通用載體和/或稀釋劑，如加入玉米澱粉，乳糖，葡萄糖，微晶纖維素，硬脂酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，檸檬酸，酒石酸，水，水/乙醇，水/甘油，水/山梨醇，水/聚乙二醇，丙二醇，鯨蠟基硬脂醯基醇，羧甲基纖維素或含脂質物質，如硬脂或其適合的混合物，製成通常的蓋侖劑，如片劑或包衣片，膠囊劑，粉劑，懸液劑或栓劑。
以下實施例用以說明本發明實例12-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)環丙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽a.1-(4-氯-3-硝基-苯基)-1-環丙烷羧酸在350毫升發煙硝酸中，分批地在-25℃下加入50.0克(0.21Mol)的1-(4-氯苯基)-1-環丙烷羧酸。溶液在-25℃下攪拌15分鐘，再倒入冰水中。吸濾所沉澱的產物，以水洗滌再乾燥。產率58.5克(理論值的95％)，Rf值0.45(矽膠；二氯甲烷/甲醇＝9.5∶0.5)b.1-(4-甲氨基-3-硝基-苯基)-1-環丙烷羧酸20.0克(0.083Mol)的1-(4-氯-3-硝基-苯基)-1-環丙烷羧酸及100毫升甲胺溶液(40％在H2O中)在壓力容器中加熱至80℃經5小時。內含物蒸發至幹，溶於水中並以冰醋酸酸化。吸濾所沉澱的產物，以水洗滌再乾燥。產率16.9克(理論值的93％)，Rf值0.58(矽膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)c.4-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)環丙基]-2-硝基-N-甲基-苯胺2.4克(0.01Mol)的1-(4-甲氨基-3-硝基-苯基)-1-環丙烷羧酸溶於50毫升二甲基甲醯胺中，在加入3.2克(0.01Mol)O-(苯並三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基尿鎓四氟硼酸鹽，0.7克(0.01Mol)吡咯烷及1.1克(0.01Mol)N-甲基-嗎啉後，在環境溫度下攪拌20小時。蒸去溶劑，且殘留物在矽膠上層析，以二氯甲烷淋洗。將所要的餾份蒸發濃縮，以乙醚研製，吸濾並乾燥。產率1.8克(理論值的61％)，Rf值0.51(矽膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)d.4-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)環丙基]-2-氨基-N-甲基-苯胺1.8克(6.2mMol)4-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)環丙基]-2-硝基-N-甲基-苯胺溶於40毫升甲醇及40毫升二氯甲烷中，在加入0.4克Pd/C(10％)後，在環境溫度下氫化4小時。之後濾去催化劑，且殘留物蒸發濃縮。產率1.6克(理論值的100％)，Rf值0.26(矽膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)e.4-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)環丙基]-2-(4-氰基苯基)氨基甲羰基氨基-N-甲基-苯胺由4-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)環丙基]-2-氨基-N-甲基-苯胺，O-(苯並三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基尿鎓四氟硼酸鹽，4-氰基-苯基甘氨酸及三乙胺在二甲基甲醯胺以類似實例1c方法製備。產率理論值的66％，Rf值0.51(矽膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)f.2-(4-氰基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)環丙基]苯並咪唑1.7克(0.004Mol)4-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)環丙基]-2-(4-氰苯基)-氨基甲基羰基氨基-N-甲基-苯胺在冰醋酸中(7毫升)加熱回流2小時。溶劑蒸餾掉，殘留物溶於水中，再以二氯甲烷萃取。有機相干燥，蒸發濃縮再於矽膠上層析，以二氯甲烷加2至3％甲醇淋洗。產率1.0克(理論值的62％)，Rf值0.49(矽膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)g.2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)環丙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽1.0克(2.5mMol)2-(4-氰基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)環丙基]-苯並咪唑溶於50毫升飽和的乙醇化鹽酸中，並在環境溫度下攪拌5小時。溶劑蒸去，殘留物溶於50毫升無水乙醇中再與2.3克(25mMol)碳酸銨混合。在環境溫度下放置60小時後，混合物蒸發至幹。殘留物在矽膠上層析，以二氯甲烷/甲醇(7∶1)淋洗。產率700毫克(理論值的62％)，Rf值0.61(矽膠；二氯甲烷/甲醇＝4∶1)C24H28N6O×HCl(416.54/453.0)質譜(M+H)+＝417類似於實施例1製得以下化合物(1)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(3-甲基哌啶-1-基-羰基)環丙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的45％，Rf值0.25(矽膠；二氯甲烷/甲醇＝4∶1)C26H32N6O×HCl(444.59/481.05)質譜(M+H)+＝445(2)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(哌啶-1-基-羰基)環丙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的57％，Rf值0.23(矽膠；二氯甲烷/甲醇＝4∶1)C25H30N6O×HCl(430.56/467.93)質譜(M+H)+＝431(3)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(4-甲基哌嗪-1-基-羰基)環丙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的32％，Rf值0.26(矽膠；二氯甲烷/甲醇/氨＝2∶1∶0.25)C25H31N7O×HCl(445.58/482.04)質譜(M+H)+＝446(4)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(2，3-二氫吲哚-1-基-羰基)環丙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的60％，Rf值0.34(矽膠；二氯甲烷/甲醇＝4∶1)C28H28N6O×HCl(464.58/501.04)質譜(M+H)+＝465(5)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-((2-乙氧羰基乙基)-哌啶-1-基-羰基)環丙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的85％，Rf值0.57(矽膠；二氯甲烷/甲醇＝4∶1)C30H38N6O3×HCl(530.67/567.13)質譜(M+H)+＝531(6)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-((2-乙氧基羰基乙基)-吡咯烷-1-基-羰基)環丙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的60％，C29H36N6O3×HCl(516.64/553.10)質譜(M+H)+＝517(M+2H)++＝259(7)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-[(N-(2-乙氧羰基乙基)-N-甲基-氨甲基)-吡咯烷-1-基-羰基)環丙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的65％，C31H41N7O3×HCl(559.72/596.18)質譜(M+H)+＝560(M+2H)++＝280.6(8)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-[(2-乙氧基羰基甲氧甲基)-吡咯烷-1-基-羰基]環丙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的61％，Rf值0.20(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝8∶2+1％冰醋酸)C29H36N6O4×HCl(532.66/569.11)質譜(M+H)+＝533(M+2H)++＝267實施例22-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-(1-環戊基羰基-3-氯-正丙基)-苯並咪唑-鹽酸鹽a.4-[1-(環戊基羰基)環丙基]-氯苯2.4克(0.1Mol)鎂屑懸浮在10毫升乙醚。加入一藥刀尖碘後，將14.9克(0.1Mol)溴代環戊烷逐滴緩緩加到40毫升乙醚中，反應由緩緩加熱開始。在停止加入後，混合物回流30分鐘。再加入14.0克(0.08Mol)1-(4-氯苯基)-1-環丙烷腈在75毫升乙醚中的溶液，再回流3小時。反應溶液倒入冰水中，以鹽酸調至pH3，再以乙醚萃取。有機萃取物乾燥再蒸發濃縮。殘留物在矽膠上層析，並以石油醚/乙酸乙酯(19∶1及15∶1)淋洗。產率3.0克(理論值的12％)，Rf值0.58(矽膠；石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)b.4-[1-(環戊基羰基)環丙基]-2-硝基-氯苯類似實施例1a由4-[1-(環戊基羰基)環丙基]-氯苯，及發煙硝酸製備。產率理論值的87％，Rf值0.60(矽膠；石油醚/乙酸乙酯＝9∶1)c.4-[1-(環戊基羰基)環丙基]-2-硝基-N-甲基-苯胺類似實施例1b由4-[1-(環戊基羰基)環丙基]-2-硝基-氯苯及甲胺水溶液製備。產率理論值的18％，Rf值0.54(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)d.4-[1-(環戊基羰基)環丙基]-2-氨基-N-甲基-苯胺2.3克(7.9mMol)4-[1-(環戊基羰基)環丙基]-2-硝基-N-甲基-苯胺溶於125毫升乙酸乙酯及25毫升乙醇中，在加入1.0克阮內鎳後，在環境溫度下氫化1.5小時。再濾出催化劑，且蒸發濃縮殘留物。產率2.0克(理論值的98％)，Rf值0.15(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)e.4-[1-(環戊基羰基)環丙基]-2-(4-氰苯基氨甲基羰氨基)-N-甲基-苯胺類似實例1c由4-[1-(環戊基羰基)環丙基]-2-氨基-N-甲基-苯胺，O-(苯並三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基尿鎓四氟硼酸鹽，4-氰基苯基甘氨酸及三乙胺於二甲基甲醯胺中製備。產率理論值的96％，Rf值0.54(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)f.2-(4-氰苯基氨甲基)-1-甲基-5-[1-(環戊基羰基)-環丙基]-苯並咪唑類似實例1f由4-[1-(環戊基羰基)環丙基]-2-(4-氰基苯基-氨甲基羰基氨基)-N-甲基-苯胺於冰醋酸製備。產率理論值的53％，Rf值0.46(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)g.2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-(1-環戊基羰基-3-氯-正丙基)-苯並咪唑鹽酸鹽類似實例1g由2-(4-氰苯基氨基甲基)-1-甲基-5-(1-環戊基羰基-3-氯-正丙基)-苯並咪唑及鹽酸/碳酸銨在乙醇中製備。產率理論值的61％，C25H30ClN5O×HCl(452.00/488.56)質譜(M+H)+＝452/4(Cl)實施例3(E/Z)-2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-[(吡啶-3-基)-(乙氧基甲氧基亞氨基)亞甲基]環丙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽a.1-[(吡啶-3-基)-羰基]環丙基-苯21.4克(0.135Mol)3-溴吡啶在125毫升乙醚中的溶液，在-40至-50℃下滴加到100毫升丁基鋰(1.6M在己烷)中，再在-40℃下攪拌20分鐘。混合物再冷卻至-60℃，並滴加在125毫升乙醚中的20.1克(0.14Mol)1-苯基-環丙烷-腈。都加入後，反應混合物加熱至環境溫度，再攪拌5小時。懸浮液與20％鹽酸混合，再加熱至100℃30分鐘。於冷卻後，混合物用20％氫氧化鈉溶液調至pH8，再以乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物乾燥並蒸發濃縮。殘留物在氧化鋁上層析，以石油醚/乙酸乙酯(9∶1)淋洗。產率14.0克(理論值的46％)，Rf值0.27(氧化鋁；石油醚/乙酸乙酯＝9∶1)b.4-[1-[(吡啶-3-基)-羰基]環丙基]-硝基苯類似實施例1a，由1-[(吡啶-3-基)-羰基]環丙基-苯及發煙硝酸製備。產率理論值的53.7％，Rf值0.29(氧化鋁；石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)c.4-[1-[(吡啶-3-基)-羰基]環丙基]-苯胺類似實施例2d由4-[1-[(吡啶-3-基)-羰基]環丙基]-硝基苯及阮內鎳在乙酸乙酯/乙醇中製備。產率理論值的94％，Rf值0.51(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)d.4＝[1-[(吡啶-3-基)-羰基]環丙基]-三氟乙醯基]苯胺8.0克(33.5mMol)4-[1-[(吡啶-3-基)-羰基]環丙基]-苯胺溶於100毫升氯苯中，在加入15毫升三氟醋酐後，混合物在110℃下攪拌2小時。溶劑蒸餾除去，殘留物與石油醚/乙醚(9∶1)共攪拌，吸濾再乾燥。產率10.0克(理論值的88％)，Rf值0.54(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)e.4-[1-[(吡啶-3-基)-羰基]環丙基]-2-硝基-三氟乙醯基苯胺1.7克(5mMol)4-[1-[(吡啶-3-基)-羰基]環丙基]-三氟乙醯基苯胺，分批加到13毫升濃硫酸及16毫升65％硝酸在-5℃下的溶液中。混合物在未冷卻下再攪拌30分鐘，倒入冰水中並以乙酸乙酯萃取。有機萃取物乾燥並蒸發濃縮。殘留物在矽膠上層析並以二氯甲烷/乙醇淋洗(50∶1及25∶1)。蒸發濃縮所要的餾份，以乙醚/石油醚研製，吸濾再乾燥。產率1.2克(理論值的75％)，Rf值0.70(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)f.4-[1-[(吡啶-3-基)-羰基]環丙基]-2-硝基-N-三氟乙醯基-N-甲基-苯胺1.15克(3.0mMol)的4-[1-[(吡啶-3-基)-羰基]環丙基]-2-硝基-三氟乙醯基苯胺，溶於50毫升丙酮中，在加入2.0克碳酸鉀及0.8毫升甲基碘後，回流2小時。濾出不溶物，且蒸乾溶液。殘留物在矽膠上層析，以石油醚/乙酸乙酯(1∶1及1∶4)淋洗。產率0.88克(理論值的75％)，Rf值0.38(矽膠；石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)g.4[1-[(吡啶-3-基)-羰基]環丙基]-2-硝基-N-甲基-苯胺7.4克(18.8mMol)4-[1-[(吡啶-3-基)-羰基]環丙基]-2-硝基-N-三氟乙醯基-N-甲基苯胺在200毫升20％氫氧化鉀溶液中，於30℃下攪拌1小時。混合物再以異丙醇稀釋，且有機相蒸乾，加入10.0克氧化鋁並將生成的混合物蒸發至幹。殘留物在氧化鋁上層析，以石油醚/乙酸乙酯(4∶1及1∶1)淋洗。產率2.6克(理論值的47％)，Rf值0.50(矽膠；石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)h.4-[1-[(吡啶-3-基)-羰基]環丙基]-2-氨基-N-甲基-苯胺類似實施例2d由4-[1-[(吡啶-3-基)-羰基]環丙基]-2-硝基-N-甲基苯胺及朊內鎳在乙酸乙酯/乙醇中製備。產率理論值的98％，Rf值0.51(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)i.4-[1-[(吡啶-3-基)-羰基]環丙基]-2-(4-氰基苯基)-氨基甲基羰基氨基-N-甲基-苯胺類似實施例1c由4-[1-[(吡啶-3-基)-羰基]環丙基]-2-氨基-N-甲基-苯胺，O-(苯並三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基尿鎓四氟硼酸鹽，4-氰基-苯基甘氨酸及三乙胺於二甲基甲醯胺中製備。產率理論值的97％，Rf值0.48(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)k.2-(4-氰基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-[(吡啶-3-基)-羰基]環丙基]-苯並咪唑類似實施例1f由4-(吡啶-3-基-羰基)環丙基-2-(4-氰苯基)-氨甲基羰基氨基-N-甲基-苯胺於冰醋酸中製備。產率理論值的76％，Rf值0.52(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)l.(E-Z)-2-(4-氰基苯基氨甲基)-1-甲基-5-[1-[(吡啶-3-基)-(羧甲氧基亞氨基)亞甲基]-環丙基]苯並咪唑1.6克(4.0mMol)2-(4-氰苯基氨甲基)-1-甲基-5-[1-[(吡啶-3-基)-羰基]環丙基]-苯並咪唑，3.0克(12mMol)羧基-甲氧基胺-半水合物，0.84毫升的三乙胺，12克分子篩3A及12克分子篩4A，在80毫升甲醇及40毫升甲苯中回流12小時。濾出分子篩，並蒸發濃縮濾液。殘留物與水攪拌，吸濾並乾燥。粗製產物在矽膠上層析，以二氯甲烷/乙醇/冰醋酸(25∶1∶0及8∶2∶0.2)淋洗。產率0.9克(理論值的48％)，Rf值0.34(矽膠；二氯甲烷/乙醇/冰醋酸＝8∶2∶0.2)m.(E/Z)-2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-[(吡啶-3-基)-(乙氧羰基甲氧基亞氨基)-亞甲基]環丙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽類似實施例1g由(E/Z)-2-(4-氰苯基氨甲基)-1-甲基-5-[1-[(吡啶-3-基)-(乙氧羰基甲氧基亞氨基)亞甲基]環丙基]-苯並咪唑及鹽酸/碳酸銨在乙醇中製備。產率理論值的60％，Rf值0.28(矽膠；二氯甲烷/乙醇/冰醋酸＝8∶2∶0.2)C29H31N7O3×HCl(525.62/562.09)質譜(M+H)+＝526以類似於實施例3的方式獲得以下化合物(1)(E/Z)-2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-[(吡啶-2-基)-(乙氧羰基甲氧基亞氨基)-亞甲基]環丙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的52％，Rf值0.21(矽膠；二氯甲烷/乙醇/冰醋酸＝8∶2∶0.2)C29H31N7O3×HCl(525.62/562.09)質譜(M+H)+＝526(2)(E/Z)-2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-[苯基-(乙氧羰基甲氧基亞氨基)-亞甲基]環丙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的18％，C30H32N6O3×HCl(524.63/561.09)質譜(M+H)+＝525(M-H+HCl)-＝559/61(Cl)(3)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(1-甲基-吡唑-5-基-羰基)環丙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的10％，C24H25N7O×HCl(427.51/463.97)質譜(M+H)+＝428
(M+H+HCl)-＝464/6(Cl)(4)(E/Z)-2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-[(1-甲基-吡唑-5-基)-(乙氧羰基甲氧基亞氨基)-亞甲基]環丙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的80％，Rf值0.20(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝8∶2+1％冰醋酸)C28H32]N8O3×HCl(528.63/565.08)質譜(M+H)+＝529(5)(E/Z)-2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-[苯基(3-乙氧羰基-正丙氧基亞氨基)亞甲基]-環丙基]-苯並咪唑-二鹽酸鹽產率理論值的47％，Rf值0.06(矽膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)C32H36N6O3×2HCl(552.69/625.60)質譜(M+H)+＝553實施例4(E/Z)-2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-[(吡啶-2-基)-(羧甲氧亞氨基)亞甲基]-環丙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽150毫克(E/Z)-2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-[(吡啶-2-基)-(乙氧羰基甲氧基亞氨基)-亞甲基]環丙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽及2.5毫升2N氫氧化鈉溶液，在10毫升乙醇中在環境溫度下攪拌5小時。將醇蒸餾除去，且殘留物以鹽酸調至pH5。吸濾晶狀產物，以水洗再乾燥。產率理論值的46％，Rf值0.10(矽膠；二氯甲烷/乙醇/冰醋酸＝8∶2∶0.1)C27H27N7O3×HCl(497.58/543.05)質譜(M+H)+＝498(M+Na)+＝520以類似於實施例4方法製得以下化合物(1)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-[2-(2-羧乙基)-哌啶-1-基-羰基]環丙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的94％，Rf值0.57(反相RP18；甲醇/5％氯化鈉溶液＝3∶2)C28H34N6O3×HCl(502.62/539.08)質譜(M+H)+＝503(M+Na)+＝525(2)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(2-羧乙氨基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的98％，Rf值0.73(反相RP18；甲醇/5％氯化鈉溶液＝1∶2)C26H33N7O3×HCl(491.60/564.54)質譜(M+H)+＝492(M+2H)++＝247(3)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(3-羧基丙醯氨基)-1-(乙氧羰基)-乙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的98％，Rf值0.70(RP8；甲醇/5％氯化鈉溶液＝1∶2)C25H30N6O3×HCl(494.55/531.05)質譜(M+H)+＝495(2M+H)+＝989(4)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(羧甲氨基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-甲基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的87％，C24H29N7O3×HCl(463.54/500.04)質譜(M+H)+＝464(M+2H)+＝232.6(5)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-[2-(2-羧乙基)-吡咯烷-1-基-羰基]環丙基-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的94％，C27H32N6O3×HCl(488.59/525.05)質譜(M+H)+＝489(M+Na)+＝511(6)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(羧甲基羰氨基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-甲基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的49％，C25H29N7O4×HCl(491.55/528.01)質譜(M+H)+＝492(M+H+Na)++＝257.7(7)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(羧甲基羰氨基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的92％，C26H31N7O4×HCl(505.58/542.04)質譜(M+H)+＝506(M+H+Na)++＝264.7(8)2-(4-脒基苯基氨甲基)-1-甲基-5-(5-甲基-3-羧甲基-咪唑-2，4-二酮-5-基)-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的88％，C22H23N7O4×HCl(449.47/485.94)質譜(M+H)+＝450(M+2Na)++＝247.7(9)(E/Z)-2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-[(吡啶-3-基)-(羧甲氧基亞氨基)亞甲基]-環丙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的54％，C27H27N7O3×HCl(497.56/534.09)質譜(M+H)+＝498(M+Na)+＝520(10)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-[2-(N-(2-羧乙基)-N-甲基-氨甲基)-吡咯烷-1-基-羰基]-環丙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的100％，C29H37N7O3×HCl(531.66/568.12)質譜(M+H)+＝532(M-H)-＝530(11)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[N-(2-羧乙基)-N-(2-吡啶基)-氨甲基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的91％，C25H27N7O2×HCl(457.54/493.96)質譜(M+H)+＝458(12)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-(N-苯磺醯基-N-羧甲基-氨甲基)-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的84％，C25H26N6O4S×HCl(506.59/543.06)質譜(M+H)+＝507(13)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[2-(2-羧乙基)-苯並咪唑-1-基-甲基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的76％，C27H27N7O2×HCl(481.56/518.05)質譜(M+H)+＝482(M+2H)2+＝242(M+Na)+＝504(M+H+Na)2+＝253(M-H+2Na)+＝526(M+2Na)2+＝264(14)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-(2-甲基-4-羧基-咪唑-1-基-甲基)-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的61％，C22H23N7O2×HCl(417.47/453.92)質譜(M+H)+＝418(15)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[3-(3-羧基-正丙基)-苯並咪唑-2-酮-1-基-甲基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的86％，C28H29N7O3×HCl(511.59/548.04)質譜(M+H)+＝512(M+Na)+＝534(M+H+Na)2+＝267.7(M+2Na)2+＝278.8(16)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[3-(2-羧基乙基)-咪唑[4，5-b]吡啶-2-酮-1-基-甲基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的83％，C26H26N8O3×HCl(498.55/535)質譜(M+H)+＝499(M+Na)+＝521(M-H)-＝497(2M-H)-＝995(17)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[2-(2-羧乙基)-4，5-二甲基-咪唑-1-基-甲基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的68％，Rf值0.70(反相RP8；甲醇/5％氯化鈉溶液＝6∶4)C25H29N7O2×HCl(459.56/496.01)質譜(M+H)+＝460(M+Na)+＝482(M+H+Na)2+＝241(18)(E/Z)-2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-[苯基-(羧甲氧基亞氨基)亞甲基]環丙基]-苯並咪唑-二鹽酸鹽產率理論值的70％，C28H28N6O3×2HCl(496.57/569.5)質譜(M+H)+＝497(M-H)+＝495(19)(E/Z)-2-(4-脒基苯基氨基甲基)-1-甲基-5-[1-[(吡啶-3-基)-(羧基亞甲基)-亞甲基]環丙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的37％，Rf值0.45(反相RP8；甲醇/5％氯化鈉溶液＝6∶4)C27H26N6O2×HCl(466.55/503.0)質譜(M+H)+＝467(20)(E/Z)-2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-[(1-甲基-吡唑-5-基)-(羧甲氧基亞氨基)-亞甲基]環丙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的30％，Rf值0.25(反相RP8；(5％食鹽水溶液/甲醇＝1∶1)C26H28N8O3×HCl(500.58/537.03)質譜(M+H)+＝501(M-H)-＝499(M+Cl)+＝535/537(Cl)(21)(E/Z)-2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-[苯基-(3-羧基-正-丙氧基亞氨基)亞甲基]-環丙基]-苯並咪唑-二鹽酸鹽產率理論值的37％，Rf值0.35(反相RP8；5％食鹽水溶液/甲醇＝3∶2)C30H32N6O3×2HCl(524.64/597.55)質譜(M+H)+＝525實施例52-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)-氨甲基]-苯並咪唑-鹽酸鹽a.5-(4-氯苯基)-咪唑啉-2，4-二酮15.0克(0.11Mol)4-氯苄醛，51.3克(0.53Mol)碳酸銨及7.6克(0.12Mo1)氰酸鉀在150毫升水及150毫升甲醇中，於55℃下攪拌18小時。溶劑蒸餾除去，殘留物溶於水中，再以乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物乾燥再蒸發濃縮。產率8.6克(理論值的38％)，熔點215℃b.5-(4-氯-3-硝基-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮類似於實例1a由5-(4-氯苯基)-咪唑啉-2，4-二酮及發煙硝酸製備。產率理論值的52％，Rf值0.63(矽膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)c.4-氯-3-硝基-苯基苯胺-鹽酸鹽560毫克(2.2mMol)5-(4-氯-3-硝基-苯基)-咪唑啉-2，4-二酮在20毫升半濃縮鹽酸中回流24小時。溶劑蒸發除去，殘留物溶於水中，過濾除去不溶物，再蒸發濃縮。殘留物三次溶解在乙醇中，蒸發至幹，以乙醚研製，吸濾再乾燥。產率380毫克(理論值的65％)，熔點186℃d.4-氯-3-硝基-N-叔丁氧羰基-苯基丙氨酸
5.7克(17.8mMol)4-氯-3-硝基-苯基丙氨酸-鹽酸鹽溶於50毫升二噁烷及25毫升水中，在加入5.5毫升(39.1mMol)三乙胺及4.8克(21.3mMol)二碳酸二叔丁酯後，在環境溫度下攪拌18小時。之後混合物以0.5M硫酸氫鉀溶液稀釋，再以乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取物乾燥及蒸發濃縮。產率6.3克(理論值的100％)，Rf值0.20(矽膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)e.2-(4-氯-3-硝基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-1-(吡咯烷-1-基)-乙酮類似實施例1c由4-氯-3-硝基-N-叔丁氧羰基-苯基丙氨酸，O-(苯並三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基尿鎓四氟硼酸鹽，吡咯烷及N-乙基-二異丙胺在四氫呋喃中製備。產率理論值的68％，熔點203℃f.2-(4-甲氨基-3-硝基-苯基)-2-叔丁氧羰基-氨基-1-(吡咯烷-1-基)-乙酮類似實施例1b由2-(4-氯-3-硝基-苯基)-2-叔丁氧羰基-氨基-1-(吡咯烷-1-基)-乙酮及甲胺溶液製備。產率理論值的76％，Rf值0.33(矽膠；環己烷/乙酸乙酯＝1∶1)g.2-(4-甲氨基-3-氨基-苯基)-2-叔丁氧羰基-氨基-1-吡咯烷-1-基-乙酮類似實施例1d由2-(4-甲氨基-3-硝基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-1-(吡咯烷-1-基)-乙酮及Pd/C在二氯甲烷/乙醇中製備。產率理論值的100％，Rf值0.12(矽膠；環己烷/乙酸乙酯＝1∶1)h.2-[4-甲氨基-3-(4-氰基苯氨甲基碳基氨基)-苯基]-2-叔丁氧羰基氨基-1-(吡咯烷-1-基)-乙酮類似實施例1c由2-(4-甲氨基-3-氨苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-1-(吡咯烷-1-基)-乙酮，O-(苯並三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基尿鎓四氟硼酸鹽，4-氰基-苯基甘氨酸及三乙胺於四氫呋喃中製備。產率理論值的100％，Rf值0.50(矽膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)i.2-(4-氰基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)-氨甲基]-苯並咪唑類似實施例1f由2-[4-甲氨基-3-(4-氰基苯氨甲基羰基氨基)-苯基]-2-叔丁氧羰基氨基-1-(吡咯烷-1-基)-乙酮在冰醋酸中製備。產率理論值的30％，Rf值0.19(矽膠；二氯甲烷/甲醇＝9.5∶0.5)k.2-(4-脒基苯胺基甲基)-1-甲基-5-[1-(吡咯啶-1-基-羰基)-氨甲基]-苯並咪唑-鹽酸鹽類似實例1g由2-(4-氰基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)-氨甲基]-苯並咪唑及鹽酸/碳酸銨在乙醇中製備。產率理論值的27％，C22H27N7O×HCl(405.50/441.96)質譜(M+H)+＝406類似實施例5製得以下化合物(1)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)-N-乙醯基-氨甲基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的29％，C24H29N7O2×HCl(447.54/484.54)質譜(M+H)+＝448(2)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-N-甲基-氨基甲基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的74％，C28H37N7O3×HCl(519.65/556.1)質譜(M+H)+＝520(3)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)-N-(乙氧羰基甲基)-氨甲基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的76％，C26H33N7O3×HCl(491.59/528.05)質譜(M+H)+＝492(M+2H)++＝246.7(4)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)-N，N-二-(乙氧羰基甲基)-氨甲基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的51％，C30H39N7O5×HCl(577.68/614.14)質譜(M+H)+＝578(M+Na)+＝600(5)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)-N-(乙氧羰基甲基羰基)-氨甲基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的29％，C27H33N7O4×HCl(519.60/556.06)質譜(M+H)+＝520(M+2H)++＝260.7(6)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-氨甲基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的84％，C27H35N7O3×HCl(505.62/542.62)質譜(M+H)+＝506(M+2H)++＝253.7實施例62-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-[N-(2-乙氧羰基乙基)-氨基]-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽a.5-(4-氯-3-硝基-苯基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮在50毫升發煙硝酸中，在-25℃至-35℃下分批加入10.0克(4.45mMol)5-(4-氯-苯基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮。在-25至-20℃下放置45分鐘後，反應混合物倒入冰水中，吸濾晶狀產物，以水洗再乾燥。產率10.5克(理論值的100％)，熔點173-178℃Rf值0.30(矽膠；環己烷/乙酸乙酯＝1∶1)b.2-氨基-2-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸10.5克(0.044Mol)5-(4-氯-3-硝基-苯基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮在200毫升二噁烷及700毫升6N鹽酸中回流5天。溶液蒸發濃縮，殘留物以水溶解，再以乙酸乙酯萃取。水相蒸發濃縮，與甲苯混合再蒸發至幹。殘留物以乙醚研製，吸濾再乾燥。產率6.8克(理論值的63％)，Rf值0.24(反相RP8，5％食鹽水溶液/甲醇＝1∶1)c.2-叔丁氧羰基氨基-2-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸類似實施例5d由2-氨基-2-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸，焦碳酸二叔丁酯及三乙胺於二噁烷中製備。產率9.6克(理論值的100％)，Rf值0.31(反相RP8，5％食鹽水溶液/甲醇＝1∶2)d.2-(4-氯-3-硝基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-1-(吡咯烷-1-基)-丙酮類似實施例1c由2-叔丁氧羰基氨基-2-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸，O-(苯並三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基尿鎓四氟硼酸鹽，吡咯烷及N-甲基嗎啉在二甲基甲醯胺中製備。產率理論值的94％，Rf值0.11(矽膠；環己烷/乙酸乙酯＝1∶1)e.2-(4-甲氨基-3-硝基-苯基)-2-叔丁氧羰基-氨基-1-(吡咯烷-1-基)-丙酮類似實施例1b由2-(4-氯-3-硝基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-1-(吡咯烷-1-基)-丙酮及甲胺溶液於二甲基甲醯胺中，在160℃下製備。Rf值0.79(矽膠；乙酸乙酯/乙醇＝9∶1)f.2-(4-甲氨基-3-氨基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-1-吡咯烷-1-基-丙酮類似實施例1d由2-(4-甲氨基-3-硝基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-1-(吡咯烷-1-基)-丙酮及Pd/C/氫下在甲醇中製備。產率理論值的100％，Rf值0.63(矽膠；乙酸乙酯/乙醇＝9∶1)g.2-[4-甲氨基-3-(4-氰苯基氨基甲基羰基氨基)-苯基]-2-叔丁氧羰基氨基-1-(吡咯烷-1-基)-丙酮類似實施例1c由2-(4-甲氨基-3-氨基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-1-(吡咯烷-1-基)-丙酮，O-(苯並三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基尿鎓四氟硼酸鹽，4-氰基-苯基甘氨酸及N-甲基嗎啉在二甲基甲醯胺中製備。產率理論值的37％，Rf值0.47(矽膠；乙酸乙酯)h.2-(4-氰基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(N-叔丁基氧羰氨基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯並咪唑類似實施例1f由2-[4-甲氨基-3-(4-氰苯基氨基甲基羰氨基)-苯基]-2-叔丁氧羰基氨基-1-(吡咯烷-1-基)-丙酮及冰醋酸製備。產率理論值的60％，Rf值0.37(矽膠；乙酸乙酯)i.2-(4-氰苯基氨甲基)-1-甲基-5-[1-氨基-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯並咪唑1.3克(2.3mMol)2-(4-氰苯基氨甲基)-1-甲基-5-(1-(N-叔丁氧羰基氨基))-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯並咪唑溶於20毫升二噁烷中，且於加入40毫升半濃縮鹽酸後，在環境溫度下攪拌2小時。溶液與冰混合，加氨水使之鹼化，再以乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取物乾燥再蒸發濃縮。產率0.9克(理論值的98％)，Rf值0.14(矽膠；乙酸乙酯/乙醇＝9∶1)k.2-(4-氰苯基氨甲基)-1-甲基-5-[1-[N-(2-乙氧羰基乙基)-氨基]-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯並咪唑0.4克(1.04mMol)的2-(4-氰苯氨甲基-1-甲基-5-[1-氨基-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯並咪唑溶於10毫升乙醇中，於加入0.3毫升(2.7mMol)丙烯酸乙酯後，在95℃下攪拌24小時。溶劑蒸餾除去，殘留物在矽膠上層析，以二氯甲烷/乙醇(20∶1及4∶1)淋洗。產率0.16克(理論值的31％)，Rf值0.26(矽膠；乙酸乙酯/乙醇＝9∶1)l.2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-[N-(2-乙氧羰基乙基)-氨基]-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽類似實施例1g由2-(4-氰苯基氨-甲基)-1-甲基-5-[1-[N-(2-乙氧羰基乙基)-氨基]-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯並咪唑及鹽酸/碳酸銨在乙醇中製備。產率理論值的96％，C28H37N7O3×HCl(519.65/556.11)質譜(M+H)+＝520(M+Na)++＝542類似實施例6方法製得以下化合物(1)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(3-乙氧羰基丙醯氨基)-1-乙氧羰基-乙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的69％，C27H34N6O5×HCl(522.62/555.08)質譜(M+H)+＝523(M+H+Na)++＝273(2)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲基羰基氨基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的95％，C28H35N7O4×HCl(533.64/570.10)質譜(M+H)+＝534(M+Na)+＝556(3)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(3-乙氧羰基丙醯氨基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的20％，C29H37N7O4×HCl(547.66/584.12)質譜(M+H)+＝548(M+H+Na)++＝285.7(4)2-[4-脒基苯基-N-(2-乙氧羰基乙基)-氨甲基]-1-甲基-5-[1-二甲氨基-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的91％，C30H41N7O3×HCl(547.71/584.17)質譜(M+H)+＝548(M-H)-＝546(5)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(2-乙氧羰基乙氨基)-1-(二甲氨基羰基)-乙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的40％，Rf值0.60(反相RP8；5％食鹽水溶液/甲醇＝1/1)C26H35N7O3×HCl(493.63/503.08)質譜(M+H)+＝494(M+H+2HCl)-＝564/566/568(Cl2)(6)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的77％，Rf值0.40(矽膠；二氯甲烷/甲醇＝4∶1+1％冰醋酸)C27H35N7O3×HCl(505.63/542.08)質譜(M+H)+＝506(7)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(2-乙氧羰基乙基-氨基)-1-(N-乙基-N-甲氨基羰基)-乙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的85％，Rf值0.44(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)C27H37N7O3×HCl(507.64/544.14)質譜(M+H)+＝508(M-Cl)-＝542/4(Cl)(8)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(甲氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷羰基)-乙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的99％，Rf值0.21(矽膠；二氯甲烷/甲醇＝4∶1+1％冰醋酸)C26H33N7O3×HCl(491.60/528.05)質譜(M+H)+＝492(M-H+HCl)-＝526/8(Cl)(M-H+2HCl)-＝562/4/8(Cl2)(9)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(N，N-雙(乙氧羰基甲基)氨基)-1-(吡咯烷羰基)-乙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的65％，Rf值0.35(矽膠；二氯甲烷/甲醇＝4∶1+1％冰醋酸)C31H41N7O5×HCl(591.72/628.17)質譜(M+H)+＝592(M-H+HCl)-＝626/8(Cl)(M-H+2HCl)-＝662/4/6(Cl2)(10)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(異噁唑烷-1-基-羰基)-乙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的9％，Rf值0.50(反相RP8；甲醇/5％食鹽水溶液＝3∶2)C26H33N7O4×HCl(507.60/544.05)質譜(M+H)+＝508(11)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(2-乙氧羰基-乙氨基)-1-(異噁唑烷-1-基-羰基)-乙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽(12)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(N-甲基-N-乙氨基羰基)-乙基]-苯並咪唑-二鹽酸鹽產率理論值的58％，Rf值0.70(反相RP8；甲醇/5％食鹽水溶液＝3∶2)C26H35N7O3×2HCl(493.62/566.52)質譜(M+H)+＝494(M+HCl-H)-＝528/30(Cl)(13)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(N，N-二(乙氧羰基甲基)-氨基)-1-(N-甲基-N-乙氨基羰基)-乙基]-苯並咪唑-二鹽酸鹽產率理論值的30％，Rf值0.40(反相RP8；甲醇/50％食鹽水溶液＝3∶2)C30H41N7O5×2HCl(579.71/652.62)質譜(M+H)+＝580(M-H)-＝578(14)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(哌啶羰基)-乙基]-苯並咪唑-二鹽酸鹽產率理論值的82％，Rf值0.60(反相RP8；甲醇/5％食鹽水溶液＝3∶2)C28H37N7O3×2HCl(519.65/592.75)質譜(M+H)+＝520(M-H+HCl)-＝534/6(Cl)(M-H+2HCl)-＝590/2/4(Cl)(15)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(二乙氨基羰基)-乙基]-苯並咪唑-二鹽酸鹽產率理論值的88％，Rf值0.60(反相RP8；甲醇/5％食鹽水溶液＝3∶2)C27H37N7O3×2HCl(507.64/580.56)質譜(M+H)+＝508
(M-H+2HCl)-＝578/580/582(Cl2)(16)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯並咪唑-二鹽酸鹽產率理論值的46％，Rf值0.43(矽膠；二氯甲烷/甲醇＝4∶1+1 ％非醋酸)C28H37N7O3×HCl(519.65/592.56)質譜(M+H)+＝520(M+Cl)＝554/6(Cl)(17)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(四唑-5-基-甲氨基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯並咪唑-二鹽酸鹽(18)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(3-乙氧羰基-丙氨基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯並咪唑-二鹽酸鹽產率理論值的95％，Rf值0.50(反相RP8；甲醇/5％食鹽水溶液＝1∶1)C29H39N7O3×2HCl(533.68/606.58)質譜(M+H)+＝534實施例72-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(N-環戊基-N-(3-乙氧羰基丙醯基)-氨基]環丙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽a.4-((1-叔丁氧羰基氨基)環丙基)-2-硝基-N-甲基苯胺15.0克(63.5mMol)4-(1-羧基)環丙基)-2-硝基-N-甲基-苯胺及17.6毫升(127mMol)三乙胺，溶於250毫升二氯甲烷中，再在0℃下加入8.3克(76mMol)的氯甲酸乙酯。在環境溫度下放置1小時，加入0.75克溴化四丁銨。再滴加6.3克(96mMol)疊氮化鈉在20毫升水的溶液。在0℃下放置1小時後，溶液以水稀釋，再以乙酸乙酯萃取。有機萃取物乾燥及蒸發濃縮。殘留物溶於200毫升叔丁醇中，再回流2小時。溶劑蒸發濃縮，殘留物在矽膠上層析，再以二氯甲烷淋洗。產率15.5克(理論值的77％)，Rf值0.83(矽膠；二氯甲烷/甲醇＝9.5∶0.5)b.4-((1-氨基)環丙基)-2-硝基-N-甲基-苯胺-鹽酸鹽15.5克(0.05Mol)的4-[(1-叔丁氧羰基氨基)-環丙基]-2-硝基-N-甲基-苯胺，溶於50毫升乙醇及50毫升乙醇化鹽酸中，再於環境溫度下攪拌7小時。溶劑蒸餾除去，殘留物以乙醚研製，吸濾再乾燥。產率理論值的98％，Rf值0.44(矽膠；二氯甲烷/甲醇＝9.5∶0.5)c.4-[N-(1-環戊氨基)環丙基]-2-硝基-N-甲基-苯胺12.0克(0.05Mo1)4-[(1-氨基)環丙基]-2-硝基-N-甲基-苯胺-鹽酸鹽溶於500毫升四氫呋喃中，在加入4.1克(0.05Mol)環戊酮及3.2毫升冰醋酸後，在氮氣氛下分批加入13.6克(0.064Mol)三乙醯氧基硼氫化鈉。在環境溫度下放置16小時後，混合物以碳酸氫鈉溶液稀釋，再以乙酸乙酯萃取。乾燥有機萃取物並蒸發濃縮。殘留物在矽膠上層析，再以乙酸乙酯/環己烷(1∶1)淋洗。產率10.8克(理論值的80％)，Rf值0.56(矽膠，二氯甲烷/甲醇＝9.5∶0.5)d.4-[1-(N-(3-乙氧羰基丙醯基)-N-環戊基-氨基)-環丙基]-2-硝基-N-甲基-苯胺1.0克(3.6mMol)4-[(1-環戊氨基)環丙基]-2-硝基-N-甲基-苯胺溶於30毫升四氫呋喃中，在加入0.45克(4.4mMol)三乙胺和0.65克(4.4mMol)丁二酸乙酯氯化物，將所生成的混合物在環境溫度下攪拌4小時。其後再以乙酸乙酯及碳酸氫鈉水溶液稀釋，有機萃取物乾燥，再蒸發濃縮。殘留物在矽膠上層析，以乙酸乙酯/環己烷(1∶1)淋洗。產率1.3克(理論值的90％)，Rf值0.46(矽膠，乙酸乙酯/環己烷＝1∶1)e.4-[1-(N-(3-乙氧羰基丙醯基)-N-環戊基-氨基)-環丙基]-2-氨基-N-甲基-苯胺類似實施例1d由4-[1-(N-(3-乙氧羰基-丙醯基)-N-環戊基-氨基)-環丙基]-2-硝基-N-甲基-苯胺及Pd/C/氫，在二氯甲烷/乙醇中製備。產率理論值的100％，Rf值0.18(矽膠；乙酸乙酯/環己烷＝1∶1)f.4-[1-(N-(3-乙氧羰基丙醯基)-N-環戊基-氨基)-環丙基]-2-(4-氰苯基)-氨甲基羰氨基-N-甲基-苯胺類似實施例1c由4-[1-(N-(3-乙氧羰基-丙醯基)-N-環戊基-氨基)-環丙基]-2-氨基-N-甲基-苯胺，O-(苯並三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基尿鎓四氟硼酸鹽，4-氰基-苯基甘氨酸及三乙胺在二甲基甲醯胺中製備。產率理論值的96％，Rf值0.54(矽膠，二氯甲烷/甲醇＝9.5∶0.5)g.2-(4-氰基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-[N-環戊基-N-(3-乙氧羰基丙醯基)-氨基)-環丙基]-苯並咪唑類似實施例1f由4-[1-(N-(3-乙氧羰基丙醯基)-N-環戊基-氨基)環丙基]-2-(4-氰基苯基)-氨甲基羰基氨基-N-甲基-苯胺在冰醋酸中製備。產率理論值的52％，Rf值0.81(矽膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)h.2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-[N-環戊基-N-(3-乙氧羰基丙醯基)-氨基]-環丙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽類似實施例1g由2-(4-氰基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-[N-環戊基-N-(3-乙氧羰基丙醯基)-氨基]-環丙基]-苯並咪唑及鹽酸/碳酸銨在乙醇中製備。產率理論值的36％，C30H38N6O3×HCl(530.68/567.14)質譜(M+H)+＝531實施例82-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-(5-甲基-3-乙氧羰基甲基-咪唑啉-2，4-二酮-5-基)苯並咪唑-鹽酸鹽a.2-(4-氰基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基-甲氨羰基氨基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯並咪唑1.0克(2.5mMol)2-(4-氰基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-氨基-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯並咪唑溶於10毫升二甲基甲醯胺，且於加入0.9毫升(7.9mMol)異氰酸基醋酸乙酯後，在環境溫度下攪拌45分鐘。溶液倒入冰水中，吸濾晶狀產物再乾燥。殘留物在矽膠上層析，以二氯甲烷/乙醇/氨(20∶1∶0.01及10∶1∶0.01)淋洗。Rf值0.77(矽膠；二氯甲烷/乙醇/氨＝9∶1∶0.01)b.2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-(5-甲基-3-乙氧羰基甲基-咪唑啉-2，4-二酮-5-基)-苯並咪唑-鹽酸鹽類似實施例1g由2-(4-氰基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基羰基氨基)-1-(吡咯啶-1-基-羰基)-乙基]-苯並咪唑及鹽酸/碳酸銨在乙醇中製備。產率理論值的68％，C24H27N7O4×HCl(477.52/513.99)質譜(M+H)+＝478實施例92-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-氨甲基]-苯並咪唑-鹽酸鹽a.4-(2-叔丁氧羰基乙基)-2-(吡啶氨基甲基)-2-硝基-氯苯13.4克(0.053Mol)4-氯-3-硝基-苄基溴及11.8克(0.053Mol)2-叔丁氧羰基乙氨基-吡啶在80毫升N-乙基-二異丙胺中在90℃下攪拌3小時。溶液蒸發濃縮，殘留物在矽膠上層析，以石油醚/乙酸乙酯淋洗(8∶2及7∶3)。產率8.2克(理論值的40％)，Rf值0.64(矽膠；石油醚/乙酸乙酯＝8∶2)b.4-(2-叔丁氧羰基乙基)-2-(吡啶氨基甲基)-2-硝基-N-甲基-苯胺類似實例1b由4-(2-叔丁氧羰基乙基)-2-(吡啶基氨甲基)-2-硝基-氯苯及甲胺溶液製備。產率理論值的20％，Rf值0.65(矽膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)c.4-(2-叔丁氧羰基乙基)-2-(吡啶氨基甲基)-2-氨基-N-甲基-苯胺1.6克(4mMol)4-(2-叔丁氧羰基乙基)-2-(吡啶基-氨基甲基)-2-硝基-N-甲基-苯胺溶於200毫升甲醇中，在加入2克阮內鎳後，與1毫升水合肼混合。溶液在環境溫度下攪拌30分鐘，再蒸發濃縮。殘留物在矽膠上層析，並以二氯甲烷/乙醇(95∶5)淋洗。產率1.2克(理論值的82％)，Rf值0.33(矽膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)d.2-(4-氰基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-氨甲基]-苯並咪唑類似實例1c由4-(2-叔丁氧羰基乙基)-2-(吡啶基氨甲基)-2-氨基-N-甲基-苯胺，O-(苯並三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基尿鎓四氟硼酸鹽，4-氰基-苯基甘氨酸在四氫呋喃及冰醋酸中製備。產率理論值的72％，Rf值0.36(矽膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)e.2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-氨甲基]-苯並咪唑-鹽酸鹽類似實施例1g由4-[(5-(2-叔丁氧羰基乙基)-2-吡啶基氨甲基-1-甲基-苯並咪唑-2-基)-甲氨基]苄腈及鹽酸/碳酸銨在乙醇中製備。產率理論值的59％，C27H31N7O2×HCl(485.59/522.1)質譜(M+H)+＝486類似實施例9製得以下化合物(1)2-(4-脒基苯基氨甲基)-1-甲基-5-[N-(乙氧羰基甲基)-苯磺醯基氨甲基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的53％，C27H30N6O4S×HCl(534.64/571.1)質譜(M+H)+＝535(2)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-(N-甲基-苯羰基氨基甲基)-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的42％，C25H26N6O×HCl(426.53/462.96)質譜(M+H)+＝427實施例102-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[(2-甲基苯並咪唑-1-基)甲基]-苯並咪唑-鹽酸鹽a.1-(4-氯-3-硝苄基)-2-甲基-苯並咪唑類似實施例9a由2-甲基-苯並咪唑及4-氯-3-硝基苄基氯在二甲亞碸中製備。產率理論值的78％，C15H12ClN3O2(301.7)質譜M+＝301/303b.1-(4-甲氨基-3-硝基苄基)-2-甲基-苯並咪唑類似實施例1b由1-(4-氯-3-硝基-苄基)-2-甲基-苯並咪唑及甲胺製備。產率理論值的96％，Rf值0.56(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)c.1-(4-甲氨基-3-氨苄基)-2-甲基-苯並咪唑類似實施例1c由1-(4-甲氨基-3-硝苄基)-2-甲基-苯並咪唑及氫/阮內鎳製備。產率理論值的100％，Rf值0.34(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)d.2-(4-氰基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[(2-甲基-苯並咪唑-1-基)甲基]-苯並咪唑1.94克(11.0mMol)N-(4-氰苯基)-甘氨酸及1.78克(11.0mMol)羰基二咪唑的混合物，在80毫升無水四氫呋喃中回流15分鐘。在加入2.7克(10.46mMol)1-(4-甲氨基-3-氨基苄基)-2-甲基-苯並咪唑後，混合物再回流16小時。之後，溶液蒸發至幹，殘留物與80毫升冰醋酸混合，再回流1小時。之後重複蒸發至幹，這樣獲得的殘留物與50毫升水混合，再以濃氨水使成鹼性(約pH10)。吸濾結晶出的產物，以少量水洗滌再乾燥。產率4.1克(理論值的96％)，Rf值0.30(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)C25H22N6(406.5)質譜M+＝406e.2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[(2-甲基-苯並咪唑-1-基)甲基]-苯並咪唑-鹽酸鹽類似實施例1g由2-(4-氰苯基氨甲基)-1-甲基-5-[(2-甲基-苯並咪唑-1-基)甲基]-苯並咪唑鹽酸/碳酸銨製備。產率理論值的59％，C25H25N7×HCl(423.5/459.9)質譜(M+H)+＝424(M+2H)2+＝217.7類似於實施例10製得以下化合物(1)2-(4-脒基苯氧甲基)-1-甲基-5-[(咪唑-1-基)甲基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的30％，C20H20N6O×HCl(360.4/396.9)質譜(M+H)+＝361(M+2H)2+＝181(2)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[(咪唑-1-基)-乙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的70％，C21H23N7×HCl(373.4/410)質譜(M+H)+＝374
(M+2H)2+＝187.6(3)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(2-乙基-4-甲基-咪唑-1-基)-乙基]-苯並咪唑-二鹽酸鹽產率理論值的18％，C24H29N7×2HCl(415.55/488.46)質譜(M+H)+＝461(M+2H)2+＝208.7(4)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[(2-乙基-4-甲基-咪唑-1-基)-甲基]-苯並咪唑-二鹽酸鹽產率理論值的36％，C23H27N7×2HCl(401.52/439.97)質譜(M+H)+＝402(M+2H)2+＝201.7(5)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[N-(吡啶-2-基)-N-甲基氨甲基]-苯並咪唑-二鹽酸鹽產率理論值的78％，C23H25N7×2HCl(399.5/435.95)質譜(M+H)+＝400(M+2H)2+＝200.6(6)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[(2-(2-乙氧羰基-乙基)-苯並咪唑-1-基)甲基]-苯並咪唑-二鹽酸鹽產率理論值的61％，C29H31N7O2×HCl(509.62/546.07)質譜(M+H)+＝510(M+2H)2+＝255.7(M+H+Na)2+＝266.7(7)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[(咪唑-1-基)-甲基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的35％，C20H21N7×HCl(359.44/395.89)質譜(M+H)+＝360(M+2H)2+＝180.6(8)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[(2-(2-乙醯基-氨基-乙基)-4，5-二甲基-咪唑-1-基)-甲基]-苯並咪唑-二鹽酸鹽產率理論值的42％，C26H32N8O×2HCl(472.6/545.51)質譜(M+H)+＝473(M+2H)2+＝237(M+H+Na)2+＝248(9)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[(2-(2-氨羰基-乙基)-4，5-二甲基-咪唑-1-基)-甲基]-苯並咪唑-二鹽酸鹽產率理論值的68％，C25H30N8O×2HCl(458.6/531.51)質譜(M+H)+＝459(M+2H)2+＝230(10)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[(2-甲基-4-乙氧羰基-咪唑-1-基)-甲基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的34％，C24H27N7O2×HCl(445.53/481.98)質譜(M+H)+＝446(M+2H)2+＝223.5(M+H+Na)2+＝234.5(11)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[(3-(3-乙氧羰基-正丙基)-苯並咪唑-2-酮-1-基)-甲基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的58％，C30H33N7O3×HCl(539.64/576.09)質譜(M+H)+＝540(M+H+Na)2+＝281.7(12)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[(3-(2-乙氧羰基-乙基)-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-酮-1-基)-甲基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的29 ％，C28H30N8O3×HCl(526.6/563.05)質譜(M+H)+＝527
(M+2H)2+＝264(M+H+Na)2+＝275(13)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[(2-苯基-咪唑-1-基)-甲基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的58％，C26H25N7×HCl(435.54/472)質譜(M+H)+＝436(M+Na)+＝218.6(14)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[(4，5-二甲基-2-(2-乙氧羰基乙基)-咪唑-1-基)-甲基]-苯並咪唑-二鹽酸鹽產率理論值的52％，C27H33N7O2×2HCl(487.61/560.52)質譜(M+H)+＝488(M+2H)2+＝244.6實施例112-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(2-乙氧羰基-氮雜環丁烷-1-基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)乙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽a.2-(4-氰基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(2-叔丁氧羰基-氮雜環丁烷-1-基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯並咪唑0.8克(1.86mMol)2-(4-氰基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-氨基-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯並咪唑及1.65克(5.5mMol)2，4-二溴丁酸叔丁酯溶於5毫升乙醇中，與0.2克(1.86mMol)碳酸鈉混合，再在氮氛並55℃下攪拌30小時。冷卻後，濾出白色沉澱物再以乙醇洗滌。濾液蒸發濃縮，殘留物在矽膠上層析，以乙酸乙酯和乙酸乙酯/乙醇/氨(20∶1∶0.01)淋洗。混合所需的餾份並蒸發濃縮。產率0.44克(理論值的44％)，呈非對映異構體的混合物C31H38N6O3(542.69)質譜(M+H)+＝543b.2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(2-乙氧羰基-氮雜環丁烷-1-基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽(非對映異構體的混合物)類似實施例1g由2-(4-氰基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(2-叔丁氧羰基-氮雜環丁烷-1-基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯並咪唑及鹽酸/碳酸銨在乙醇中製備。產率理論值的12％，C29H37N7O3×HCl(531.66/568.12)質譜(M+H)+＝532(M+H+HCl)2+＝568/70(Cl)實施例12(E/Z)-2-(4-脒基苯基氨基甲基)-1-甲基-5-[1-[(吡啶-3-基)-乙氧羰基亞甲基]-亞甲基]環丙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽a.(E/Z)-2-(4-氰基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-[(吡啶-3-基)-乙氧羰基亞甲基)-亞甲基]環丙基]-苯並咪唑897毫克(4.0mMol)膦基醋酸三乙酯於氬氣下溶於30毫升四氫呋喃中，在-15℃下，加入449毫克(4.0mMol)叔丁醇鉀。30分鐘後，分批加入815毫克(2.0mMol)2-(4-氰苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(吡啶-3-基-羰基)環丙基]-苯並咪唑，且混合物在環境溫度下攪拌過夜。之後，混合物再回流6小時，並蒸發濃縮。殘留物與氯化鈉溶液混合，再以乙酸乙酯萃取3次。合併的有機相於硫酸鈉上乾燥，並蒸發濃縮。殘留物溶於二氯甲烷中，再於矽膠上層析，以二氯甲烷(含有5％乙醇)淋洗。蒸發濃縮所要的餾份，殘留物以乙醚研製，吸濾再乾燥。產率365毫克(理論值的38％)。b.(E/Z)-2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-[(吡啶-3-基)-乙氧羰基亞甲基)-亞甲基]環丙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽類似實施例1g由(E/Z)-2-(4-氰苯基氨甲基)-1-甲基-5-[1-[(吡啶-3-基)-乙氧羰基亞甲基)-亞甲基]環丙基]-苯並咪唑及鹽酸鹽/碳酸銨在乙醇中製備。產率理論值的58％，C29H30N6O2×HCl(494.60/531.05)質譜(M+H)+＝495類似實施例12方法製得以下化合物(1)(E/Z)-2-(4-脒基苯基亞甲基)-1-甲基-5-[1-[(吡啶-2-基)-乙氧羰基亞甲基)-亞甲基]-環丙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的72％，C29H30N6O2×HCl(494.60/531.05)質譜(M+H)+＝495實施例132-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(2-羧基-氮雜環丁烷-1-基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽(非對映異構體的混合物)200毫克(0.35mMol)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(2-乙氧羰基-氮雜環丁烷-1-基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽溶於30毫升6N鹽酸，並在環境溫度下攪拌13小時。反應混合物加入甲苯後蒸發濃縮，殘留物以丙酮/乙醚研製，吸濾，以乙醚洗滌並乾燥。產率200毫克(理論值的100％以上，含有氯化銨)，C27H33N7O3×HCl(503.62/540.07)質譜(M+H)+＝504類似實施例13方法製得以下化合物(1)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(2-羧基乙氨基)-1-(二甲氨羰基)-乙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的91％，Rf值0.75(反相；5％食鹽水溶液/甲醇＝1∶1)C24H31N7O3×HCl(465.56/502.01)質譜(M+H)+＝466(M+H+2HCl)-＝537/539(Cl2)(2)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(羧甲氨基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯並咪唑-二鹽酸鹽產率理論值的70％，Rf值0.51(反相；5％食鹽水溶液/甲醇＝3∶2)C25H31N7O3×2HCl(477.57/550.48)質譜(M+H)+＝478(3)(E/Z)-2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-[(吡啶-2-基)-羧基亞甲基]-亞甲基]-環丙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的65％，C27H26N6O2×HCl(466.55/503.0)質譜(M+H)+＝467
(M+Cl)+＝501/503(Cl)(4)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(N-甲基羧基甲基羰基氨基)-2-(吡咯烷羰基)-丙-2-基]-苯並咪唑-二鹽酸鹽產率理論值的99％，Rf值0.55(反相RP8；甲醇/5％食鹽水溶液＝1∶1)C28H35N7O4×2HCl(533.64/606.64)質譜(M+H)+＝534(M-H)-＝532(M-H+HCl)-＝568/70(Cl)(5)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(2-羧乙基-氨基)-1-(N-乙基-N-甲氨基羰基)-乙基]-苯並咪唑-二鹽酸鹽產率理論值的75％，Rf值0.54(反相RP8；甲醇/5％食鹽水溶液＝1∶1)C25H33N7O3×2HCl(479.59/552.59)質譜(M+H)+＝480實施例142-[4-(N-己氧羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(2-乙氧羰基乙氨基)-1-(二甲氨羰基)-乙基]-苯並咪唑1.5克(2.8mMol)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(2-乙氧羰基乙氨基)-1-(二甲氨羰基)-乙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽溶於14毫升水及55毫升四氫呋喃中，與2.0克碳酸鉀及1.0毫升(6mMol)氯甲酸己酯混合，並在環境溫度下攪拌4小時。在溶劑去除後(真空下)，殘留物與食鹽水溶液混合併以二氯甲烷萃取3次。合併的有機相以少量水洗滌，在硫酸鎂上乾燥，再蒸發濃縮。粗製產物在矽膠上純化，以二氯甲烷加2％-7.5％乙醇淋洗。合併同一餾份，蒸發濃縮，溶於少量乙酸乙酯中，再與石油醚混合。所形成的固體吸濾，以石油醚洗滌並乾燥。產率0.8克(理論值的43％)，C33H47N7O3(621.79)Rf值0.50(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)質譜(M+H)+＝622(M+Na)+＝644實施例152-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(N-乙氧羰基甲基羰基-甲氨基)-2-(吡咯烷基羰基)-丙-2-基]-苯並咪唑-鹽酸鹽a.2-(4-氯-苯基)-3-羥基-2-甲基-丙酸甲酯35毫升的1.6Mol的正丁基鋰在己烷(61mMol)的溶液，在-78℃下滴加到8.1毫升二異丙胺(85mMol)在20毫升四氫呋喃的溶液中。再於-78℃下滴加入10.0克(50mMol)2-(4-氯-苯基)丙酸甲酯在30毫升四氫呋喃中的溶液。再將甲醛氣體於-20℃下導入反應混合物中30分鐘。於加入5％檸檬酸及冰醋酸後，混合物以乙酸乙酯萃取。有機相以1N硫酸、水、飽和的碳酸氫鈉溶液及食鹽水溶液洗滌，並在硫酸鎂上乾燥。粗製產物在矽膠上純化，以環己烷/乙酸乙酯(19∶1，9∶1，4∶1，1∶1及0∶1)淋洗。合併同一餾份，並蒸發濃縮。產率9.7克(理論值的84％)黃色油，Rf值0.25(矽膠；石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)b.2-(4-氯-苯基)-3-羥基-2-甲基-丙酸類似實施例4由2-(4-氯-苯基)-3-羥基-2-甲基-丙酸甲酯及氫氧化鈉溶液在乙醇中製備。產率理論值的83％，Rf值0.55(矽膠；乙酸乙酯/環己烷＝2∶1+冰醋酸)c.2-(4-氯-硝基-苯基)-2-甲基-3-硝氧基-丙酸類似實施例1a由2-(4-氯-苯基)-3-羥基-2-甲基-丙酸及硝酸製備。產率理論值的90％，熔點129-132℃C10H9ClN2O7(304.64)d.2-(4-氯-3-硝基-苯基)-2-甲基-3-羥基-丙酸類似實施例6由2-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-硝氧基-2-甲基-丙酸及6N鹽酸在二噁烷中製備。產率理論值的98％，C10H10ClNO5(259.65)質譜(M-H)-＝258/60(Cl)(2M-H)-＝517/9(Cl2)e.2-[4-(N-苄基-甲氨基)-3-硝基-苯基]-2-甲基-3-羥基-丙酸類似實施例1b由2-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-羥基-2-甲基-丙酸及N-甲基-苄胺製備。產率理論值的81％，C18H20ClN2O5(344.37)質譜M+＝344f.2-[4-(N-苄基-甲氨基)-3-硝基-苯基]-2-甲基-3-羥基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮類似實施例1c由2-[4-(N-苄基-甲氨基)-3-硝基-苯基]-3-羥基-2-甲基-丙酸及N-甲基-苄胺製備。產率理論值的96％，C22H27N3O4(397.48)質譜M+＝398(M+Na)+＝420g.2-[4-(N-苄基-甲氨基)-3-硝基-苯基]-2-甲基-3-甲磺醯氧基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮1.2克(3.0mMol)2-[4-(N-苄基-甲氨基)-3-硝基-苯基]-2-甲基-3-羥基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮在20毫升四氫呋喃的溶液，和1.3毫升(9.3mMol)三乙胺在環境溫度下混合。再在2-5℃下滴加0.27毫升(3.5mMol)甲磺醯氯。在環境溫度下放置2小時後，吸濾所形成的沉澱，且蒸發濃縮濾液。粗製產物進一步反應毋需再純化。產率1.4克(理論值的98％)h.2-[4-(N-苄基-甲氨基)-3-硝基-苯基]-2-甲基-3-甲氨基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮1.4克(2.9mMol)2-[4-(N-苄基-甲氨基)-3-硝基-苯基]-2-甲基-3-甲磺醯氧基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮在10毫升二甲基甲醯胺的溶液，與20毫升40％甲胺水溶液混合，再加熱至100℃70分鐘。於反應混合物冷卻後，與冰水混合再以乙酸乙酯萃取。有機相以水及食鹽水洗滌，於硫酸鎂上乾燥並蒸發濃縮。粗製產物在矽膠上純化，以乙酸乙酯/乙醇(10∶1，9∶1，4∶1+1％濃氨水)淋洗。合併同一餾份，並蒸發濃縮。產率740毫克(理論值的61％)，Rf值0.45(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝9∶1+1％濃氨水)i.2-[4-(苄基-甲氨基)-3-硝基-苯基]-2-甲基-3-(N-甲氧羰基甲基羰基-甲氨基)-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮類似實施例7d由2-[4-(N-苄基-甲氨基)-3-硝基-苯基]-2-甲基-3-甲氨基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮及丙二酸甲酯氯化物製備。產率理論值的84％，Rf值0.65(矽膠；乙酸乙酯/乙醇＝9∶1+氨)C27H34N4O6(510.60)質譜(M-H)-＝509(M+Na)+＝533j.2-(4-甲氨基-3-氨基-苯基)-2-甲基-3-(N-甲氧羰基甲基羰基-甲氨基)-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮類似實施例1d由2-[4-(N-苄基-甲氨基)-3-硝基-苯基]-2-甲基-3-(N-甲氧羰基甲羰基-甲氨基)-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮及氫/Pd/C製備。產率理論值的100％，Rf值0.40(矽膠；乙酸乙酯/乙醇＝9∶1+1％濃氨水)C20H30N4O4(390.49)質譜M+＝390k.4-[2-(3-(N-甲氧羰基甲基羰基-甲氨基))-2-甲基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮-2-基]-4-(4-氰苯基)-氨甲基羰基氨基-N-甲基-苯胺類似實施例1e由2-(4-甲氨基-3-氨基-苯基)-2-甲基-3-(N-甲氧羰基甲基羰基-甲氨基)-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮及O-(苯並三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基尿鎓四氟硼酸鹽，4-氰基-苯基甘氨酸及三乙胺在二甲基甲醯胺中製備。產率理論值的95％，Rf值0.35(矽膠；乙酸乙酯/乙醇＝9∶1+1％濃氨水)l.2-(4-氰苯基氨甲基)-1-甲基-5-[1-(N-乙氧羰基甲基羰基-甲氨基)-2-(吡咯烷羰基)-丙-2-基]-苯並咪唑類似實施例1f由4-[2-(3-(N-甲氧羰基甲基羰基-甲氨基))-2-甲基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮-2-基]-2-(4-氰苯基)-氨基甲基羰基氨基-N-甲基-苯胺於冰醋酸中製備。產率理論值的47％，Rf值0.20(矽膠；乙酸乙酯/乙醇＝9∶1)C29H34N6O4(530.63)質譜(M+H)+＝531(M+Na)+＝533m.2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(N-乙氧羰基甲基羰基-甲氨基)-2-(吡咯烷羰基)-丙-2-基]-苯並咪唑-鹽酸鹽類似實施例1g由2-(4-氰基苯氨基-甲基)-1-甲基-5-[1-(N-乙氧羰基甲基羰基-甲基氨基)-2-(吡咯烷羰基)-丙-2-基]-苯並咪唑及鹽酸/碳酸銨在乙醇中製備。產率理論值的65％，Rf值0.30(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝4∶1+冰醋酸)C30H39N7O4×HCl(561.69/598.19)質譜(M+H)+＝562(M+Cl)-＝596/8(Cl)類似實施例15製得以下化合物(1)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(N-甲氧羰基甲基-甲氨基)-2-(吡咯烷羰基)-丙-2-基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的89％，Rf值0.35(反相RP8；甲醇/5％食鹽水溶液＝3∶2)C28H37N7O3×HCl(519.66/556.11)質譜(M+H)+＝520(M-H-HCl)-＝554/6(Cl)(2)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(N-乙氧羰基甲基羰氨基)-2-(吡咯烷羰基)-丙-2-基]-苯並咪唑-醋酸鹽產率理論值的45％，Rf值0.20(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝8∶2+1％乙酸乙酯)C29H37N7O4×CH3COOH(547.66/607.71)質譜(M+H)+＝548(M-H)-＝546(M-H+CH3COOH)-＝606(3)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(N-乙氧羰基甲基羰基-甲氨基)-2-(N-甲基-乙氨基羰基)-丙-2-基]-苯並咪唑-鹽酸鹽(4)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(N-乙氧羰基甲基-甲氨基)-2-(N-甲基-N-乙氨羰基)-丙-2-基]-苯並咪唑-鹽酸鹽(5)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(N-乙氧羰基甲基羰基-甲氨基)-2-(哌啶基羰基)-丙-2-基]-苯並咪唑-鹽酸鹽(6)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(N-乙氧羰基甲基磺醯基-甲氨基)-2-(哌啶基羰基)-丙-2-基]-苯並咪唑-鹽酸鹽(7)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(N-甲氧羰基甲基羰基-甲氨基)-2-(吡咯烷基羰基)-丙-2-基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的72％，Rf值0.20(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝8∶2+1％冰醋酸)C29H37N7O4×CH3COOH(547.66/607.71)質譜(M+H)+＝548(M-H)-＝546(8)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(2-乙氧羰基-乙基羰基氨基)-2-(吡咯烷基羰基)-丙-2-基]-苯並咪唑-鹽酸鹽(9)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲基磺醯基氨基)-2-(吡咯烷基羰基)-丙-2-基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的14％，Rf值0.20(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝8∶2)C28H37N7O5S×HCl(583.65/620.17)質譜(M+H)+＝584(M+Na)+＝606(10)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(1H-四唑-5-基)-甲基羰基氨基)-2-(吡咯烷羰基)-丙-2-基]-苯並咪唑-鹽酸鹽(11)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(2-乙氧羰基甲氨基)-2-(吡咯烷羰基)-丙-2-基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的40％，C28H37N7O3×2HCl(519.65/592.65)質譜(M+H)+＝520(M+Na)+＝542(M+HCOO)-＝564
(M+Cl)-＝554實施例162-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(羧甲氨基)-1-(異噁唑烷-1-基-羰基)-乙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽由2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(2-乙氧羰基甲氨基)-1-(異噁唑烷-1-基-羰基)-乙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽和氫氧化鈉在乙醇中水解而製備。產率理論值的90％，Rf值0.65(反相RP8；甲醇/5％食鹽水溶液＝3∶2)C24H29N7O4×HCl(479.54/515.99)質譜(M+H)+＝480類似實施例16方法製備以下化合物(1)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(2-羧基乙氨基)-1-(異噁唑烷-1-基-羰基)-乙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽(2)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(羧基甲氨基)-1-(N-甲基-N-乙氨基羰基)-乙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的93％，Rf值0.40(反相RP8；甲醇/5％食鹽水溶液＝1∶1)C24H31N7O3×HCl(465.57/502.02)質譜(M+H)+＝466(M+Cl-H)-＝500/2(Cl)(3)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(N-羧基甲基-甲氨基)-2-(吡咯烷羰基)-丙-2-基]-苯並咪唑-二鹽酸鹽產率理論值的89％，Rf值0.57(反相RP8；甲醇/5％食鹽水溶液＝4∶3)C27H35N7O3×HCl(505.63/578.54)質譜(M+H)+＝506(M+2H)++＝253(M+H+Na)++＝264.5(4)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(羧基甲基羰基氨基)-2-(吡咯烷羰基)-丙-2-基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的90％，Rf值0.55(反相RP8；甲醇/5％食鹽水溶液＝4∶6)C27H33N7O3×HCl(519.61/556.06)質譜(M+H)+＝520(M-H)-＝518(5)2-(4-脒基苯基氨甲基)-1-甲基-5-[1-(N-羧基甲氨基)-2-(N-乙基-甲氨基羰基)-丙-2-基]-苯並咪唑-鹽酸鹽(6)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(N-羧基甲基羰基-甲氨基)-2-(N-乙基-甲氨羰基)-丙-2-基]-苯並咪唑-鹽酸鹽(7)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(N-羧基甲基羰基-甲氨基)-2-(哌啶基羰基)-丙-2-基]-苯並咪唑-鹽酸鹽(8)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(N-羧基-甲基磺醯基-甲氨基)-2-(哌啶基羰基)-丙-2-基]-苯並咪唑-鹽酸鹽(9)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(羧基甲氨基)-1-(哌啶基羰基)-乙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的81％，Rf值0.40(反相RP8；甲醇/5％食鹽水溶液＝1∶1)C26H33N7O3(491.60/528.05)質譜(M+H)+＝492(M-H)-＝490(10)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(2-羧基乙基羰基氨基)-2-(吡咯烷羰基)-丙-2-基]-苯並咪唑-鹽酸鹽(11)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(羧基甲基磺醯基氨基)-2-(吡咯烷羰基)-丙-2-基]-苯並咪唑-鹽酸鹽(12)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(羧甲氨基)-1-(二乙氨基羰基)-乙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的70％，Rf值0.50(反相RP8；甲醇/5％食鹽水溶液＝1∶1)C25H33N7O3×HCl(479.59/516.05)質譜(M+H)+＝480(M-H)-＝478(M-H+HCl)-＝514/516(Cl)(13)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(羧甲氨基)-2-(吡咯烷羰基)-丙-2-基]-苯並咪唑-鹽酸鹽產率理論值的22％，Rf值0.50(反相RP8；5％食鹽水溶液/甲醇＝1∶1)C26H33N7O3×2HCl(491.60/564.51)質譜(M+H)+＝492(M-H)-＝490(14)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(N-羧甲基-甲氨基)-1-(吡咯烷羰基)-乙基]-苯並咪唑-二鹽酸鹽Rf值0.48(反相RP8；5％食鹽水溶液/甲醇＝3∶2)C26H33N7O3×2HCl(491.60/564.51)質譜(M+H)+＝492(M-H)-＝490(15)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(3-羧基丙氨基)-1-(吡咯烷羰基)-乙基]-苯並咪唑-二鹽酸鹽產率理論值的82％，Rf值0.73；(反相；5％食鹽水溶液/甲醇＝1∶1)C27H35N7O3×2HCl(505.63/578.54)質譜(M+H)+＝506實例172-[4-(N-苯基羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷羰基)-乙基]-苯並咪唑1.4克(2.4mMol)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷羰基)-乙基]-苯並咪唑-二鹽酸鹽在5毫升N-乙基-二異丙胺及2毫升二甲基甲醯胺的懸浮液，與1.5克(6mMol)苯甲酸4-硝基苯基酯混合，在加熱下可形成澄清的溶液。在120℃下2小時後，溶液在真空蒸發濃縮，冷卻後殘留物溶於二氯甲烷中，再於矽膠上純化，先以二氯甲烷淋洗，再以二氯甲烷/乙醇(50∶1，25∶1，18∶1)淋洗。合併同一餾份，蒸發濃縮，以水研製，吸濾及乾燥。產率0.7克(理論值的49％)，Rf值0.40(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)C34H39N7O4(609.73)質譜(M+H)+＝610(M+Na)+＝632(M-H)-＝608類似實施例14及17製得以下化合物(1)2-[4-(N-正-己氧羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯並咪唑產率理論值的53％，Rf值0.35(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)C34H47N7O5(633.79)質譜(M+Na)+＝656(M-H)-＝632(2)2-[4-(N-正-辛氧羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷羰基)-乙基]-苯並咪唑產率理論值的46％，Rf值0.43(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)C36H51N7O5(661.84)質譜(M+Na)+＝684(M-H)-＝660(3)2-[4-(N-正-己氧羰基-脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(甲氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷羰基)-乙基]-苯並咪唑(4)2-[4-(N-正-辛基氧羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(甲氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷羰基)-乙基]-苯並咪唑產率理論值的32％，Rf值0.27(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)C35H49N7O5(647.82)質譜(M+Na)+＝670(M-H)-＝646(5)2-[4-(N-正-己氧羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(N-乙氧羰基甲羰基-甲氨基)-2-(吡咯烷基羰基)-丙-2-基]-苯並咪唑產率理論值的52％，Rf值0.60(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)C37H51N7O6(689.85)質譜(M+H)+＝690(M-H)-＝688(M+Na)+＝712(M+HCl-H)-＝742/26(Cl)(6)2-[4-(N-正-辛氧羰基-脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(N-乙氧羰基甲基羰基-甲氨基)-2-(吡咯烷羰基)-丙-2-基]-苯並咪唑(7)2-[4-(N-正-乙氧羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(N-甲氧羰基甲羰基-甲氨基)-2-(吡咯烷羰基)-丙-2-基]-苯並咪唑產率理論值的21％，Rf值0.55(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)C36H49N7O6(675.83)質譜(M+H)+＝676(M+Na)+＝698(M+HCl-H)-＝724/26(Cl)(8)2-[4-(N-正-辛氧羰基-脒基)-苯基氨基甲基]-1-甲基-5-[1-(N-甲氧羰基甲羰基-甲氨基)-2-(吡咯烷羰基)-丙-2-基]-苯並咪唑(9)2-[4-(N-苯羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(甲氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷羰基)-乙基]-苯並咪唑產率理論值的34％，Rf值0.55(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝9∶1+1％氨水)C33H37N7O4(595.70)質譜(M-H)-＝594(M+Na)+＝618(10)2-[4-(N-異丙氧羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(N-乙氧羰基甲羰基-甲氨基)-2-(吡咯烷羰基)-丙-2-基]-苯並咪唑產率理論值的66％，Rf值0.45(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)C34H45N7O6(647.77)質譜(M+H)+＝648
(M-H)-＝644(M+Na)+＝670(11)2-[4-(N-苯羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(N-乙氧羰基甲羰基-甲氨基)-2-(吡咯烷基羰基)-丙-2-基]-苯並咪唑產率理論值的23％，Rf值0.45(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)C37H43N7O5(665.79)質譜(M+H)+＝666(M-H)-＝664(M+Na)+＝688(M+H+Cl)+＝700/2(Cl)(12)2-[4-(N-苯羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(N-甲氧羰基甲羰基-甲氨基)-2-(吡咯烷基羰基)-丙-2-基]-苯並咪唑產率理論值的67％，Rf值0.60(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)C36H41N7O5(651.76)質譜(M+H)+＝652(M-H)-＝650(M+Na)+＝674(13)2-[4-(N-正丁氧羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(N-甲氧羰基甲羰基-甲氨基)-2-(吡咯烷羰基)-丙-2-基]-苯並咪唑產率理論值的45％，Rf值0.50(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)C34H45N7O6(646.77)質譜(M+H)+＝648(M-H)-＝646(M+Na)+＝670(M-H+HCl)-＝682/4(Cl)(14)2-[4-(N-乙氧羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(N-乙氧羰基甲基羰基-甲氨基)-2-(吡咯烷基羰基)-丙-2-基]-苯並咪唑產率理論值的54％，Rf值0.40(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)C33H43N7O6(633.75)質譜(M+H)+＝634(M-H)-＝632(M+Na)+＝656(15)2-[4-(N-乙氧羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(N-甲氧羰基甲基羰基-甲氨基)-2-(吡咯烷羰基)-丙-2-基]-苯並咪唑產率理論值的53％，Rf值0.45(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)C32H41N7O6(619.72)質譜(M+H)+＝620(M-H)-＝618(M+Na)+＝642(16)2-[4-(N-吡啶-3-基-羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(N-乙氧羰基甲基羰基-甲氨基)-2-(吡咯烷羰基)-丙-2-基]-苯並咪唑產率理論值的16％，Rf值0.45(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)C36H42N8O5(666.78)質譜(M-H)-＝665(M+Na)+＝689(17)2-[4-(N-正丁氧羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯並咪唑產率理論值的52％，Rf值0.42(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)C32H43N7O5(605.74)質譜(M+H)+＝606(M+Na)+＝628(M-H)-＝604(18)2-[4-(N-乙氧羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯並咪唑產率理論值的30％，Rf值0.44(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)C30H39N7O5(577.68)質譜(M+H)+＝578(M+Na)+＝600(M-H)-＝576(19)2-[4-(N-苄氧羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯並咪唑產率理論值的51％，Rf值0.50(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)C35H41N7O5(639.75)質譜(M+Na)+＝662(M-H)-＝638(20)2-[4-(N-吡啶-3-基-羰基甲脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯並咪唑產率理論值的84％，Rf值0.20(矽膠；乙酸乙酯/乙醇＝4∶1)C33H38N8O4(610.72)質譜(M+H)+＝611(M-H)-＝609(M-HCOO)-＝611(21)2-[4-(N-乙醯氧基甲氧羰基脒基)-苯氨基甲基]-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷羰基)-乙基]-苯並咪唑產率理論值的42％，Rf值0.44(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)C31H39N7O5(621.09)質譜(M+Na)+＝644(M-H)-＝620(22)2-[4-(N-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-脒基)-苯基氨甲基]-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯並咪唑產率理論值的73％，Rf值0.54(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)C30H36Cl3N7O5(681)質譜M+＝679/81/3(Cl3)(M+Na)+＝702/4/6(Cl3)(M-H)-＝678/80/2(Cl3)實施例182-[4-(N-正-辛氧羰基脒基)-苯氨基甲基]-1-甲基-5-[1-(羧甲氨基)-1-(吡咯烷羰基)-乙基]-苯並咪唑0.2克(0.3mMol)2-[4-(N-正辛氧羰基-脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷羰基)-乙基]-苯並咪唑在3毫升四氫呋喃及2.5毫升乙醇的溶液，與1.1毫升1N氫氧化鈉溶液混合，再在環境溫度下攪拌4小時。反應混合物蒸發濃縮，再和1毫升的1N鹽酸混合。在環境溫度下放置12小時後(pH4)，加入2滴氨水(33％)，此時可形成亮黃色沉澱。吸濾所形成的固體，濾液與1毫升1N鹽酸混合，再加甲苯蒸發濃縮。殘留物用丙酮研製，吸濾，以二乙醚洗滌後乾燥。產率0.1克(理論值的50％)，Rf值0.35(反相RP8；甲醇/5％食鹽水溶液＝2∶1)C34H47N7O5(633.79)質譜(M+H)+＝634(M+H+Na)++＝328.5實施例192-[4-(N-羥基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷羰基)-乙基]-苯並咪唑0.6克(1.2mMol)2-(4-氰基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯並咪唑在50毫升乙醇的懸浮液，與0.47克(7.8mMol)羥胺鹽酸及0.35克(3.5mMol)碳酸鈉混合，再回流17小時。冷卻後，殘留物濾出，濾液蒸發濃縮再以水溶解。經二氯甲烷萃取二次後，合併的有機相干燥再蒸發濃縮。粗製產物在矽膠上純化，以二氯甲烷/乙醇(19/1及7/1)淋洗。合併同一餾份，蒸發濃縮，以二異丙基醚研製並乾燥。產率0.025克(理論值的4％)，Rf值0.68(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝4∶1)C27H35N7O4(521.62)質譜(M-H)-＝520(M+Na)+＝544實施例202-[4-(N-苯基羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(異丙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯並咪唑a.4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-苯氨基-乙酸乙酯類似實例9a由4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-苯胺及溴乙酸乙酯在N-乙基-二異丙胺中製備。產率理論值的78％，Rf值0.60(矽膠；乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)b.4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-苯氨基-乙酸類似實施例4由4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-苯基氨基-乙酸乙酯及氫氧化鈉溶液在乙醇中製備。產率理論值的75％，Rf值0.15(矽膠；二氯乙烷/乙醇＝9∶1)c.2-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-氨基-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯並咪唑類似實施例1e/f由2-(4-甲氨基-3-氨基-苯基)-2-叔丁氧羰基-氨基-1-吡咯烷-1-基-丙酮，4-(5-甲基-1，2，4，-噁二唑-3-基)-苯氨基乙酸及羰基二咪唑在四氫呋喃中製備及再以冰醋酸處理。產率理論值的34％，Rf值0.10(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)d.2-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(異丙氧羰基甲氨基)-1-吡咯烷基羰基)-乙基]-苯並咪唑類似實施例11由2-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-氨基-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯並咪唑，溴乙酸異丙酯及碳酸鉀在異丙醇/二氯甲烷中製備。產率理論值的42％，Rf值0.60(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)e.2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(異丙氧基羰基甲氨基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯並咪唑-乙酸鹽類似實例1d由2-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-苯基氨甲基]-1-甲基-5-[1-(異丙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷羰基)-乙基]-苯並咪唑及氫/鈀(10％在活性炭上)在乙醇/冰醋酸中製備。產率理論值的69％，Rf值0.30(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝7∶3f.2-[4-(N-苯基羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(異丙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯並咪唑類似實施例17由2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(異丙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷羰基)-乙基]-苯並咪唑-乙酸鹽及苯甲酸4-硝基苯酯在N-乙基-二異丙胺/二甲基甲醯胺中製備。產率理論值的26％，Rf值0.50(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)C35H41N7O4(623.75)質譜(M+Na)+＝646(M-H)-＝622類似實施例20方法製備以下化合物(1)2-[4-(N-苯基羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(正-丁氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯並咪唑(2)2-[4-(N-苯基羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(2-苯基乙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯並咪唑(3)2-[4-(N-正-己氧羰基脒基)-苯氨基甲基]-1-甲基-5-[1-(異丙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯並咪唑產率理論值的40％C35H49N7O5(647.82)質譜(M+H)+＝648(M-H)-＝646(M+Na)+＝670(4)2-[4-(N-正-辛氧羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(異丙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯並咪唑產率理論值的31％，Rf值0.48(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)C37H53N7O5(675.88)質譜(M+H)+＝674(M+Na)+＝698(5)2-[4-(N-(2，2，2-三氟乙氧羰基)-脒基)-苯氨基甲基]-1-甲基-5-[1-(異丙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷羰基)-乙基]-苯並咪唑產率理論值的43％，Rf值0.50(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)C31H38Cl3N7O5(695.05)質譜(M-H)-＝692/694/696/698(Cl3)(6)2-[4-(N-苯羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(正-丙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷羰基)-乙基]-苯並咪唑產率理論值的79％，Rf值0.35(矽膠；乙酸乙酯/乙醇＝9∶1)C35H41N7O4(623.76)質譜(M+H)+＝624(M-H)-＝622(M+HCOO)-＝668(7)2-[4-(N-正辛氧羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(正丙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯並咪唑產率理論值的53％，Rf值0.39(矽膠；乙酸乙酯/乙醇＝9∶1)C37H53N7O5(675.88)質譜(M+H)+＝676(M+Na)+＝698(M-H)-＝674實施例21(R)-2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(羧甲氨基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽a.2-氨基-2-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸乙酯28克(0.11Mol)2-氨基-2-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸在200毫升5.6N乙醇化鹽酸的混合物，回流36小時。溶劑蒸發後，殘留物懸浮在300毫升乙酸乙酯中，再與300毫升飽和的碳酸氫鈉溶液混合。有機相以飽和的碳酸氫鈉溶液洗二次，以水洗一次。所得的有機相在硫酸鈉上乾燥並蒸發。產率21.1克(理論值的68％)淺棕色油。b.(R)-(+)-2-氨基-2-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸乙酯17.33克(63.3mMol)2-氨基-2-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸乙酯溶於247毫升異丙醇及207毫升甲醇中，再與9.54克(63.6mM)L-(+)-酒石酸混合。反應混合物加熱至100℃，從而可得澄清溶液。溶液在3小時內冷卻至27℃，吸濾所得的沉澱物，以乙醇洗滌並進行乾燥。所形成的沉澱物(21.5克)懸浮在400毫升乙酸乙酯中，再與400毫升飽和的碳酸氫鈉溶液混合。經萃取及分相後，有機相以水洗，乾燥再蒸發。產率7.68克(理論值的44.4％)淺黃色油，[α]20＝+4.38°(乙酸乙酯)HPLC-分析ee值＞98.6％c.(R)-(-)-2-氨基-2-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸類似實施例4由(R)-(+)-2-氨基-2-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸乙酯及氫氧化鈉溶液在四氫呋喃中製備。產率理論值的63％，[α]20＝-59.6°(甲醇/水＝1∶1)d.(R)-2-叔丁氧羰基氨基-2-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸類似實施例5d由(R)-(-)-2-氨基-2-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸及焦碳酸二-叔丁基酯及三乙胺在二噁烷中製備。產率理論值的100％。e.(R)-2-叔丁氧羰基氨基-2-(4-甲氨基-3-硝基-苯基)-丙酸類似實例1b由(R)-2-叔丁氧羰基氨基-2-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸及甲胺製備。產率理論值的69％。f.(R)-2-(4-甲氨基-3-硝基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-1-吡咯烷基-丙酮類似實例1c由(R)-2-叔丁氧羰基氨基-2-(4-甲氨基-3-硝基-苯基)-丙酸，吡咯烷及羰基二咪唑在四氫呋喃中製備。產率理論值的96％。g.(R)-2-(4-甲氨基-3-氨基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-1-吡咯烷基-丙酮類似實施例1c由(R)-2-(4-甲氨基-3-硝基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-1-吡咯烷基-丙酮及氫/鈀/炭在甲醇中製備。產率理論值的99％。h.(R)-2-(4-氰基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(N-叔丁氧羰基氨基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯並咪唑類似1c/1f自(R)-2-(4-甲氨基-3-氨基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-1-吡咯烷基-丙酮，4-氰基苯基甘氨酸，羰基二咪唑在四氫呋喃中反應並接著在冰醋酸中環化而製備。產率理論值的100％。i.(R)-2-(4-氰基氨基甲基)-1-甲基-5-[1-脒基-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯並咪唑類似實施例6i由(R)-2-(4-氰基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(N-叔丁氧羰基氨基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯並咪唑及6N鹽酸在二噁烷中製備。產率理論值的76％。k.(R)-2-(氰基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯並咪唑類似實施例6k由(R)-2-(4-氰苯基氨基甲基)-1-甲基-5-[1-氨基-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯並咪唑及碘乙酸乙酯/碳酸鉀在丙酮中製備。產率理論值的75％。l.(R)-2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽類似實施例1g由(R)-2-(4-氰基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯並咪唑及鹽酸/碳酸銨在乙醇中製備。產率理論值的95％。m.(R)-2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(羧基甲氨)-1-(吡咯烷基羰基)乙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽類似實例4由(R)-2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯並咪唑和氫氧化鈉在乙醇中製備。產率理論值的100％。C25H31N7O3×2HCl(477.57/550.5)質譜(M+H)+＝478(M+H+HCl)-＝512/514(Cl)(M-H+2HCl)-＝448/550/552(Cl2)實施例22每10毫升含有75毫克活性物質的幹安瓿劑組成活性物質 75.0毫克甘露醇 50.0毫克注射用水 加至10.0毫升製備活性物質及甘露醇溶於水中。溶液充填後予以冷凍乾燥。為製備即可使用的溶液，產物溶於注射用水中。實施例23每2毫升含有35毫克活性物質的無水安瓿劑組成活性物質 35.0毫克甘露醇 100.0毫克注射用水 加至2.0毫升製備活性物質及甘露醇溶於水中。於充填後，溶液予以乾燥。
為製備即可使用的溶液，產物溶於注射用水中。實施例24含有50毫克活性物質的片劑組成(1)活性物質 50.0毫克(2)乳糖 98.0毫克(3)玉米澱粉 50.0毫克(4)聚乙烯吡咯烷酮15.0毫克(5)硬脂酸鎂20毫克215.0毫克製備(1)，(2)及(3)一起混合，再加(4)的水溶液以制粒。加(5)至乾燥的制粒物質中。由此可壓制混合的片劑，雙平面，二面均有刻印且在一側有分割刻痕。片劑的直徑9毫米。實施例25含有350毫克活性物質的片劑組成(1)活性物質 350.0毫克(2)乳糖 136.0毫克(3)玉米澱粉 80.0毫克(4)聚乙烯吡咯烷酮 30.0毫克(5)硬脂酸鎂4.0毫克600.0毫克(1)，(2)及(3)混合在一起，並以(4)的水溶液制粒。加(5)至幹的制粒物質中。由此混合的可壓製成片，二平面，二側均有刻印且在一側有分割刻痕。片劑的直徑12毫米。實施例26含有50毫克活性物質的膠囊劑組成(1)活性物質 50.0毫克(2)幹的玉米澱粉 58.0毫克(3)粉末狀乳糖 50.0毫克(4)硬脂酸鎂2.0毫克160.0毫克製備(1)和(3)研製。將此研製物加至(2)及(4)的混合物中，並進行劇烈混合。
將此粉末混合物，利用膠囊充填機充填入3號硬質明膠膠囊中。實施例27含有350毫克活性物質的膠囊組成(1)活性物質 350.0毫克(2)幹的玉米澱粉 46.0毫克(3)粉末狀乳糖 30.0毫克(4)硬脂酸鎂4.0毫克430.0毫克製備(1)和(3)研製。將此研製物加入到至(2)及(4)的混合物中，並劇烈混合。
將此粉末混合物用囊膠充填機充填至0號硬質明膠膠囊中。實施例28含有100毫克活性物質的栓劑栓劑中含有活性物質 100.0毫克聚乙二醇(M.W.1500)600.0毫克聚乙二醇(M.W.6000)460.0毫克聚乙烯山梨糖醇單硬脂酸酯840.0毫克2,000.0毫克方法聚乙二醇與聚乙烯山梨糖醇單硬脂酸酯一起熔化。40℃下，磨碎的活性物質均勻地分散在熔化物中。將其冷卻至38℃，再倒入略冷卻的栓劑模型中。
權利要求
1.一種具有下通式的苯並咪唑類，其互變異構體，立體異構體，其混合物、前藥，其衍生物，它含有在生理條件下呈負電荷的基團以代替羧基，及其鹽類， 其中Ar表示亞苯基或亞萘基，視需要可為氟，氯或溴原子取代，為三氟甲基，C1-3-烷基或C1-3-烷氧基所取代，亞噻吩基，亞噻唑基，亞吡啶基，亞嘧啶基，亞哌嗪基或亞噠嗪基，視需要，它在碳骨架上為C1-3-烷基所取代，A表示C1-3-亞烷基，B表示氧或硫原子，亞甲基，羰基，亞磺醯基或磺硫醯基，視需要為C1-3-烷基所取代的亞氨基，其中烷基部分可為羧基單-或二取代，Ra表示R1-CO-C3-5-環烷基，其中R1表示C1-3-烷氧基，氨基，C1-4-烷氨基或二-(C1-4-烷基)-氨基，其中各烷基部分可為羧基所取代，4-至7-員亞環烷基亞氨基或亞環烯基亞氨基，它可為一或二個C1-3-烷基所取代，其中烷基取代基可同時為下列基團所取代羥基，C1-3-烷氧基，羧基，羧基-C1-3-烷氧基，羧基-C1-3-烷氨基，N-(C1-3-烷基)-N-(羧基-C1-3-烷基)-氨基，羧基-C1-3-烷基氨基羰基，N-(C1-3-烷基)-N-(羧基-C1-3-烷基)-氨基羰基，羧基-C1-3-烷氨基羰基氨基，1-(C1-3-烷基)-3-(羧基-C1-3-烷基)-氨基羰基氨基，3-(C1-3-烷基)-3-(羧基-C1-3-烷基)-氨基羰基氨基或1，3-二-(C1-3-烷基)-3-(羧基-C1-3-烷基)-氨基羰基氨基，為羥基所取代的4-至7-員亞環烷基亞氨基，視需要為C1-3-烷基所取代的5-至7-員亞環烷基亞氨基，在其上通過二個相鄰的碳原子而稠合一苯環，嗎啉基，哌嗪基，N-(C1-3-烷基)-哌嗪基，吡咯烷基，3，4-去氫-哌啶基或吡咯-1-基，R2-CX-C3-5-環烷基，其中R2表示視需要為C1-3-烷基所取代的苯基，萘基，或單環5-或6-員雜芳基，其中6-員雜芳基含有一、二或三個氮原子，而5-員雜芳基含有視需要為C1-3-烷基取代的亞氨基，氧或硫原子或一個視需要為C1-3烷基取代的亞氨基和一氧原子或硫原子或一或二個氮原子，且上述的烷基取代基可為下列所取代羧基、羧基-C1-3-烷氧基、羧基-C1-3-烷氨基，或N-(C1-3-烷基)-羧基-C1-3-烷氨基，且X表示氧原子，C1-3-烷基亞氨基，C1-3-烷氧基亞氨基，C1-3-烷基肼基，二-(C1-3-烷基)-肼基，C2-4-烷醯基-肼基，N-(C1-3-烷基)-C2-4-烷醯基肼基或C1-3-亞烷基，其各自可在烷基或烷醯基或在烷基及烷醯基部分可為羧基所取代，為咪唑或咪唑酮基所取代的C1-3-烷基或C3-5-環烷基，其中咪唑環可為苯基或羧基所取代，或為一或二個C1-3-烷基或為一、二或三個C1-3-烷基所取代，其中取代基可相同或不同，且上述烷基取代基之一可同時為羧基所取代，或在2或3位置上為下列所取代氨基，C2-4-烷醯基氨基，C1-3-烷氨基，N-(C2-4-烷醯基)-C1-3-烷氨基，或二-(C1-3-烷基)-氨基，且咪唑酮環可為C1-3-烷基所取代，其中，烷基取代基可為羧基所取代，或在2或3位置上為下列所取代氨基，C2-4-烷醯基-氨基，C1-3-烷氨基，N-(C2-4-烷醯基)-C1-3-烷氨基或二-(C1-3-烷基)-氨基，且另外上述的咪唑或咪唑酮環，可通過二個相鄰的碳原子稠合一個苯環或吡啶環，咪唑啶-2，4-二酮-5-基，它可為一或二個C1-3-烷基所取代，其中，烷基取代基可為羧基所取代，C1-4-烷基，可為下列所取代C1-3-烷基-Y1-C1-3-烷基，HOOC-C1-3-烷基-Y1-C1-3-烷基，四唑基-C1-3-烷基-Y2，R3NR4-或R3NR4-C1-3-烷基，及視所需要可為C1-3-烷基取代的異噁唑烷基羰基，吡咯烷基-羰基，3，4-去氫-哌啶基羰基，吡咯-1-基-羰基，羧基，氨基羰基，C1-3-烷氨基羰基，二-(C1-3-烷基)-氨基羰基或4-至7-員亞環烷基亞氨基羰基取代，其中在上述基團的亞環烷基亞氨基部分可為一或二個C1-3-烷基所取代，且在同時於上述C1-3-烷基氨基羰基，二-(C1-3-烷基)-氨基羰基或亞環烷基亞氨基羰基中的各烷基部分或烷基取代基可為羧基所取代，且C1-4-烷基的其餘的氫原子可完全或部分地為氟原子取代，其中R3表示氫原子或視需要為羧基所取代的C1-3-烷基，且R4表示氫原子，C1-3-烷基-Y1-C1-3-烷基-Y2，羧基-C1-3-烷基-Y1-C1-3-烷基-Y2，C1-3-烷基-Y2或羧基-C1-3-烷基-Y2基，或R3及R4和其間的氮原子一起表示視需要為羧基，C1-3-烷基或羧基-C1-3-烷基取代的4-至7-員亞環烷基亞氨基，其中Y1表示碳-碳鍵，氧原子，亞磺醯基，亞硫醯基，磺醯基，-NH-，-NH-CO-或-NH-CO-NH-基，且Y2表示碳-氮鍵或羰基，磺醯基，亞氨基或-NH-CO-基，其中-NH-CO-基的羰基連結至R3NR4-基的氮原子，且在Y1及Y2基的定義中所出現的亞氨基可各自另外為C1-3-烷基或羧基-C1-3-烷基所取代，可為R5NR6-基所取代的C1-3-烷基或C3-5-環烷基，其中R5表示氫原子，C1-3-烷基，C5-7-環烷基，苯基羰基，苯基磺醯基或吡啶基，且R6表示C1-3-烷基，羧基-C1-3-烷基或羧基-C1-3-烷基羰基，C1-3-烷基，它可為C2-4-烷醯基或C5-7-環烷醯基所取代，且為有氯，溴或碘原子取代的C1-3-烷基所取代，Rb表示氫原子或C1-3-烷基，且Rc表示氰基或視需要為一或二個C1-3-烷基所取代的脒基。
2.一種具有下通式Ia的苯並咪唑類，其互變異構物，立體異構物，及其鹽類， 其中A表示C1-3-亞烷基，B表示氧或硫原子，亞甲基，羰基，亞磺醯基或磺醯基，視需要為C1-3-烷基所取代的亞氨基，其中烷基部分可為羧基單-或二取代，Ra表示R1-CO-C3-5-環烷基，其中R1表示C1-3-烷氧基，氨基，C1-4-烷氨基或二-(C1-4-烷基)-氨基，其中各烷基部分可為羧基所取代，4-至7-員亞環烷基亞氨基或亞環烯基亞氨基，它可為一或二個C1-3-烷基所取代，其中烷基取代基可同時為下列所取代羥基，C1-3-烷氧基，羧基，羧基-C1-3-烷氧基，羧基-C1-3-烷氨基，N-(C1-3-烷基)-N-(羧基-C1-3-烷基)-氨基，羧基-C1-3-烷基氨基羰基，N-(C1-3-烷基)-N-(羧基-C1-3-烷基)-氨基羰基，羧基-C1-3-烷氨羰氨基，1-(C1-3-烷基)-3-(羧基-C1-3-烷基)-氨羰氨基，3-(C1-3-烷基)-3-(羧基-C1-3-烷基)-氨基羰氨基，或1，3-二-(C1-3-烷基)-3-(羧基-C1-3-烷基)-氨基羰基氨基，為羥基取代的4-至7-員亞環烷基亞氨基，視需要為C1-3-烷基取代的5-至7-員亞環烷基亞氨基，在其上通過二個相鄰的碳原子稠合一苯環，嗎啉基，哌嗪基，N-(C1-3-烷基)-哌嗪基，吡咯烷基，3，4-去氫-哌啶基或吡咯-1-基，R2-CX-C3-5-環烷基，其中R2表示視需要為C1-3-烷基所取代的苯基，萘基或單環的5-或6-員雜芳基，其中6-員雜芳基含有一、二或三個氮原子，且5-員雜芳基含有一個視所需為C1-3-烷基取代的亞氨基，氧或硫原子，或一個必要時為C1-3烷基取代的亞氨基和一個氧或硫原子或一或二個氮原子，且上述的烷基取代基可為下列所取代羧基、羧基-C1-3-烷氧基、羧基-C1-3-烷氨基或N-(C1-3-烷基)-羧基-C1-3-烷氨基，且X表示氧原子，C1-3-烷基亞氨基，C1-3-烷氧亞氨基，C1-3-烷基肼基，二-(C1-3-烷基)-肼基，C2-4-烷醯基肼基，N-(C1-3-烷基)-C2-4-烷醯基肼基或C1-3-亞烷基，其各自在烷基或烷醯基部分或在烷基及烷醯基部分為羧基所取代，為咪唑或咪唑酮所取代的C1-3-烷基或C3-5-環烷基，其中咪唑環可為苯基或羧基及一或二個C1-3-烷基或為一、二或三個C1-3-烷基所取代，其中取代基可相同或不同，且上述烷基取代基可同時為羧基所取代或在2或3位置上為下列取代氨基，C2-4-烷醯基氨基，C1-3-烷氨基，N-(C2-4-烷醯基)-C1-3-烷氨基或二-(C1-3-烷基)-氨基，且咪唑酮環可為C1-3-烷基所取代，其中，烷基取代基可為羧基所取代或在2或3位置上為下列所取代氨基，C2-4-烷醯基-氨基，C1-3-烷氨基，N-(C2-4-烷醯基)-C1-3-烷氨基或二-(C1-3-烷基)-氨基，且另外在上述的咪唑基或咪唑酮環可通過二個相鄰的碳原子稠合一個苯環或吡啶環，咪唑啉-2，4-二酮-5-基，它可為一或二個C1-3-烷基所取代，其中烷基取代基同時可為羧基取代，C1-4-烷基，可為下列所取代為C1-3-烷基-Y1-C1-3-烷基，HOOC-C1-3-烷基-Y1-C1-3-烷基，四唑基-C1-3-烷基-Y2，R3NR4-或R3NR4-C1-3-烷基取代，及為視需要為C1-3-烷基取代的異噁唑烷-1-基羰基，為吡咯烷基羰基，2，3-去氫-哌啶基羰基，吡咯-1-基-羰基，羧基，氨羰基，C1-3-烷基氨羰基，二-(C1-3-烷基)-氨羰基或4-至7-員亞環烷基亞氨基羰基取代，其中在上述基團中亞環烷基亞氨基部分可為一或二個C1-3-烷基所取代，且同時於上述C1-3-烷氨羰基，二-(C1-3-烷基)-氨羰基或亞環烷基亞氨基羰基中的各烷基部分或烷基取代基可為羧基所取代，且C1-4-烷基的其餘的氫原子可完全或部分為氟原子所取代，其中R3表示氫原子或視需要為羧基所取代的C1-3-烷基，且R4表示氫原子，C1-3-烷基-Y1-C1-3-烷基-Y2，羧基-C1-3-烷基-Y1-C1-3-烷基-Y2，C1-3-烷基-Y2或羧基-C1-3-烷基-Y2基團，或R3及R4和其間的氮原子表示4-至7-員亞環烷基亞氨基，它視需要為下列所取代羧基，C1-3-烷基或羧基-C1-3-烷基，其中Y1表示碳-碳鍵，氧原子，亞磺醯基，亞硫醯基，磺醯基，-NH-，-NH-CO-或-NH-CO-NH-基，且Y2表示碳-氮鍵或羰基，磺醯基，亞氨基或-NH-CO-基，其中-NH-CO-基的羰基鍵結到R3NR4-基的氮原子上，且在Y1及Y2基團定義中所出現的亞氨基可另外為C1-3-烷基或羧基-C1-3-烷基所取代，為R5NR6-基所取代的C1-3-烷基或C3-5-環烷基，其中R5表示氫原子，C1-3-烷基，C5-7-環烷基，苯基羰基，苯基磺醯基或吡啶基，且R6表示C1-3-烷基，羧基-C1-3-烷基或羧基-C1-3-烷基羰基，C1-3-烷基，其可為C2-4-烷醯基或C5-7-環烷醯基所取代，且為有氯，溴或碘原子取代的C1-3-烷基所取代，Rb表示氫原子或C1-3-烷基，且Rc表示氰基或脒基，它可為羥基，一或二個C1-3-烷基或一或二個C1-8-烷氧羰基所取代，其中於上述基團定義中提及的羧基，氨基及亞氨基也可為可於活體內裂解的基團所取代。
3.根據權利要求2的通式Ia的苯並咪唑類其C1-3烷醇酯類，其互變異構物，立體異構物及鹽類，其中A表示C1-3-亞烷基，B表示氧原子，亞甲基，亞氨基或N-(C1-3-烷基)-亞氨基，其中烷基部分可為羧基所取代，Ra表示可在1位置上為R1-CO基取代的C3-5-環烷基，其中R1表示C1-3-烷氧基，氨基，C1-4-烷氨基或二-(C1-4-烷基)-氨基，其中各烷基部分可為羧基取代，4-至7-員亞環烷基亞氨基，它可為羥基或為一或二個C1-3-烷基所取代，其中，烷基取代基可同時為下列所取代羥基，C1-3-烷氧基，羧基，羧基-C1-3-烷氧基，羧基-C1-3-烷氨基，N-(C1-3-烷基)-N-(羧基-C1-3-烷基)-氨基，羧基-C1-3-烷氨羰基，N-(C1-3-烷基)-N-(羧基-C1-3-烷基)-氨基羰基，羧基-C1-3-烷基氨羰基氨基，1-(C1-3-烷基)-3-(羧基-C1-3-烷基)-氨羰基氨基，3-(C1-3-烷基)-3-(羧基-C1-3-烷基)-氨羰基氨基或1，3-二-(C1-3-烷基)-3-(羧基-C1-3-烷基)-氨基羰氨基，視需要為C1-3-烷基取代的5-至7-員亞環烷基亞氨基，在其上通過二個相鄰的碳原子稠合一苯環，嗎啉基，哌嗪基，N-(C1-3-烷基)-哌嗪基，吡咯烷基，3，4-去氫-哌啶基或吡咯-1-基，在1位置上為R2-CX-基所取代的C3-5-環烷基，其中R2表示視需要為C1-3-烷基所取代的苯基，萘基，或單環的5-或6-員雜芳基，其中6-員雜芳基含有一、二或三個氮原子，且5-員雜芳基含有，視需要為C1-3-烷基取代的亞氨基，氧或硫原子或必要時為C1-3烷基所取代的亞氨基，及氧或硫原子或一或二個氮原子，且上述的烷基取代基可為下列所取代羧基、羧基-C1-3-烷氧基、羧基-C1-3-烷氨基或N-(C1-3-烷基)-羧基-C1-3-烷氨基，且X表示氧原子，C1-3-烷基亞氨基，C1-3-烷氧基亞氨基或C1-3-亞烷基，其各自可在烷基或烷氧基部分為羧基所取代，在1位置上為咪唑或咪唑酮基所取代的C1-3-烷基，其中咪唑環可為苯基或羧基及為一或二個C1-3-烷基或為一、二或三個C1-3-烷基所取代，其中取代基可相同或不同，且上述烷基取代基之一可同時為羧基所取代，或在2或3位置上為下列取代氨基，C2-4-烷醯基氨基，C1-3-烷氨基，N-(C2-4-烷醯基)-C1-3-烷氨基或二-(C1-3-烷基)-氨基，且咪唑酮環可為C1-3-烷基所取代，其中烷基取代基可為羧基取代，或在2或3位置上為下列所取代氨基，C2-4-烷醯基-氨基，C1-3-烷氨基，N-(C2-4-烷醯基)-C1-3-烷氨基或二-(C1-3-烷基)-氨基，且另外，在上述咪唑或咪唑酮環通過二個相鄰的碳原子稠合一個苯基或吡啶環，咪唑啉-2，4-二酮-5-基，其可為一或二個C1-3-烷基所取代，其中，烷基取代基同時可為羧基所取代，C1-4-烷基，可在1位置上為R3NR4-或R3NR4-C1-3-烷基所取代，且為下列取代吡咯烷基羰基，2，3-去氫-哌啶基羰基，咪唑-1-基-羰基，羧基，氨基羰基，C1-3-烷氨基羰基，二-(C1-3-烷基)-氨基羰基，異噁唑烷-1-基-羰基，或4-至7-員亞環烷基亞氨基羰基，同時在上述基團中的亞環烷基亞氨基部分可為一或二個C1-3-烷基所取代，且在同時於上述C1-3-烷氨基羰基，二-(C1-3-烷基)-氨基羰基或亞環烷基亞氨基羰基中的各烷基部分或烷基取代基可為羧基所取代，且C1-4烷基中其餘的氫原子可完全或部分為氟原子取代，其中R3表示氫原子或視需要為羧基所取代的C1-3-烷基，且R4表示氫原子，C1-3-烷基-Y2或羧基-C1-3-烷基-Y2基，或R3及R4和其間的氮原子表示4-至7-員亞環烷基亞氨基，視需要在1位置上可為下列所取代羧基，C1-3-烷基或羧基-C1-3-烷基，其中Y2表示碳-氮鍵或羰基，亞氨基或-NH-CO-基，其中-NH-CO-基的羰基連結到R3NR4-基的氮原子，且在Y2基定義中所出現的亞氨基必要時可另外為C1-3-烷基或羧基C1-3-烷基所取代，在1位置上為R5NR6-基所取代的C1-3-烷基或C3-5-環烷基，其中R5表示氫原子，C1-3-烷基，C5-7-環烷基，苯基羰基，苯基磺醯基或吡啶基，且R6表示C1-3-烷基，羧基-C1-3-烷基或羧基-C1-3-烷基羰基，C1-3-烷基，其可為C2-4-烷醯基或C5-7-環烷醯基及為氯，溴或碘原子取代的C1-3-烷基所取代，Rb表示C1-3-烷基，且Rc表示視需要為2，2，2-三氟乙氧羰基，C1-8-烷氧脒基羰基，乙醯氧基甲氧羰基，苄氧羰基，或苄醯基取代的脒基所取代，其中，苄醯基部分可為氟，氯，溴或碘原子，為C1-3-烷基或C1-3-烷氧基所單-或二取代，且取代基可相同或不同，
4.根據權利要求2的通式Ia苯並咪唑類，其C1-3-烷醇酯類，互變異構物，立體異構物及鹽類，其中A表示亞甲基，B表示氧原子或亞氨基，Ra表示在1位置上為R1-CO-基取代的環丙基，其中R1表示視需要為甲基或乙基所取代的吡咯烷基或哌啶基，其中各甲基或乙基部分可為下列所取代羧基，羧基-C1-3-烷氧基，羧基-C1-3-烷氨基或N-C1-3-烷基)-羧基-C1-3-烷氨基，在1位置上為R2-CX-基所取代的環丙基，其中R2表示視需要為C1-3-烷基所取代的苯基，吡啶基，吡唑基，且X表示氧原子，C1-3-烷氧基亞氨基或C1-3-亞烷基，其各自在烷基或烷氧基部分為羧基所取代，在1位置上為咪唑基所取代的C1-2-烷基，其中咪唑環可為苯基或羧基及一或二個C1-3-烷基或一、二或三個C1-3-烷基所取代，其中取代基可相同或不同，且上述烷基取代基之一可同時為羧基所取代，或可在2或3位置上為氨基，C2-4-烷醯氨基，C1-3-烷氨基，N-(C2-4-烷醯基)-C1-3-烷氨基或二-(C1-3-烷基)-氨基所取代，其中，在上述咪唑環上通過二個相鄰的碳原子稠合一個苯環或吡啶環，在1位置上為苯並咪唑酮-1-基所取代的C1-2-烷基，其中咪唑酮環可為必要時為羧基所取代的甲基或乙基所取代，甲基或乙基，其在1位置上可為下列所取代R3NR4-或R3NR4-C1-3-烷基，及為下列取代二-(C1-3-烷基)-氨基羰基，異噁唑烷-1-基-羰基，必要時為C1-3-烷基所取代的吡咯啶基-羰基或哌啶基-羰基，其中，在上述基團中的各烷基部分或烷基取代基可為羧基所取代，其中R3表示氫原子或視需要為羧基所取代的C1-3-烷基，且R4表示氫原子，C1-3-烷基-Y2或羧基-C1-3-烷基-Y2基，或R3及R4和其間的氮原子表示4-至7-員亞環烷基亞氨基，視需要為羧基所取代，其中Y2表示碳-氮鍵，羰基或視需要為C1-3-烷基所取代的亞氨基，在1位置上為R5NR6-基所取代的C1-2-烷基，其中R5表示吡啶基，苯基羰基或苯基磺醯基，且R6表示C1-3-烷基或羧基-C1-3-烷基，在3位置上為氯原子所取代的正-丙基，其在1位置上為環戊基羰基所取代，在1位置上為環戊基氨基所取代的環丙基，其在氮原子上為羧基-C1-3-烷基羰基所取代，Rb表示甲基，且Rc表示脒基，其視需要為下列所取代C1-8-烷氧羰基，乙醯氧甲氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，苄氧羰基或苄醯基。
5.根據權利要求2的通式Ia苯並咪唑類，其C1-3-烷醇酯類，互變異構物，立體異構物及鹽類，其中A表示亞甲基，B表示亞氨基，Ra表示環丙基，在1位置上且為R1-CO-基所取代，其中R1表示視需要為甲基或乙基所取代的吡咯烷基或哌啶基，其中各甲基或乙基部分可為下列所取代羧基，羧基-C1-3-烷氧基，羧基-C1-3-烷氨基或N-(C1-3-烷基)-羧基-C1-3-烷氨基，在1位置上為R2-CX基所取代的環丙基，其中R2表示視需要為C1-3-烷基所取代的苯基，吡啶基，吡唑基，且X表示氧原子，C1-3-烷氧基亞氨基或C1-3-亞烷基，其各自在烷基或烷氧基部分為羧基所取代，在1位置上為咪唑基所取代的C1-2-烷基，其中咪唑環可為一至三個甲基或為二個甲基及一個乙基所取代，又，上述甲基或乙基取代基之一可同時為羧基所取代，甲基或乙基，在1位置上且為下列所取代R3NR4-或R3NR4-CH2-基，及二-(C1-3-烷基)-氨基羰基，視需要為C1-3-烷基所取代的吡咯烷基羰基或哌啶基羰基，同時在上述基團中各烷基部分或烷基取代基可為羧基所取代，其中R3表示氫原子或視需要為羧基所取代的C1-3-烷基，且R4表示C1-3-烷基-Y2或羧基-C1-3-烷基-Y2基，其中Y2表示碳-氮鍵，羰基或視需要為C1-3-烷基所取代的亞氨基，Rb表示甲基，且Rc表示脒基，視需要可為下列所取代C1-8-烷氧羰基，乙醯氧基甲氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，苄氧羰基或苄醯基，
6.根據權利要求1至5中至少一項的通式I的苯並咪唑類，其中的Ra基是在5位置上，其互變異構體，立體異構體及鹽類。
7.下列的通式Ia化合物(a)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)環丙基]-苯並咪唑，(b)(E/Z)-2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-[(吡啶-2-基)-(羧基甲氧基亞氨基)亞甲基]-環丙基]-苯並咪唑，(c)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(2-羧基-乙氨基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯並咪唑，(d)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-[2-(2-羧基-乙基)-吡咯烷-1-基-羰基]環丙基]-苯並咪唑，(e)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[2-(2-羧基乙基)-4，5-二甲基-咪唑-1-基-甲基]-苯並咪唑，(f)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(羧基甲氨基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯並咪唑，及(g)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(N-甲基-羧基甲基羰基氨基甲基)-1-甲基-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯並咪唑及其C1-3-烷醇酯，N-(C1-8-烷氧羰基)基脒，N-苄氧羰基脒及N-苄醯基-脒，其互變異構體，立體異構體及鹽類。
8.2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(羧甲氨基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯並咪唑，其C1-3-烷醇酯類，及其N-(C1-8-烷氧基羰基)脒，N-苄氧羰基脒及N-苄醯基-脒類，其互變異構體，立體異構體及鹽類。
9.根據權利要求1至8中任一項的化合物的生理上可接受的鹽類，其中Rc表示權利要求1至8中所提及的脒基。
10.一種含有權利要求1至8項中至少一項的化合物的藥物組合物，其中Rc表示權利要求1至8項中所提及的脒基或權利要求9的一種鹽，視需要加入一種或多種的惰性載劑及/或稀釋劑。
11.根據權利要求1至8項中至少一項的化合物，其中Rc表示權利要求1至8中所提及的脒基，或權利要求9的鹽，可用於製成藥物組合物而具有凝血酶時間延長作用，凝血酶-抑制作用並對相關的絲氨酸蛋白酶有抑制作用。
12.一種製備根據權利要求10的藥物組合物的方法，其特徵在於，將權利要求1至8中至少一項的化合物，其中Rc表示權利要求1至8項中所提及的脒，或權利要求9的鹽，以非化學方法摻入一種或多種的惰性載劑和/或稀釋劑。
13.一種製備權利要求1至9中的化合物的方法，其特徵在於a)為了製備其中Rc表示氰基的通式I化合物將下通式的化合物 視需要在反應混合物中形成，並進行環化，其中Ra，Rb，Ar，A及B如權利要求1至8中所定義，Z1及Z2可相同或不同，表示視需要為有1至6個碳原子的烷基所取代的氨基，羥基或巰基，或Z1及Z2一起代表氧或硫原子，視需要為1至3個碳原子的烷基所取代的亞氨基，具有2或3個碳原子的亞烷基二氧基或亞烷基二硫基，或b)為了製備通式I化合物，其中Ra表示R2-CX′-C3-5-亞環烷基，其中R2如權利要求1-8中所定義，且X′表示為權利要求1-8中為X所提及的亞氨基之一將通式IV化合物和通式(V)的胺反應 式(IV)中Rb，Rc，Ar，A及B如權利要求1至8中定義，且Ra′表示R2-CO-C3-5-亞環烷基，其中R2如權利要求1至8中所定義，H2X′ (V)，式(V)中X′表示權利要求1-8中為X所提及的亞胺基之一，或c)為了製備通式I化合物，其中Ra表示R2-CX″-C3-5-亞環烷基，其中R2如權利要求1-8中所定義，且X″表示權利要求1-8中為X所提及的亞烷基，將下通式化合物和通式(VI)的膦反應 式(IV)中Rb，Rc，Ar，A及B如權利要求1至8中所定義，且Ra′表示R2-CO-C3-5-亞環烷基，其中R2是如權利要求1至8中所定義，Z3-HX″ (VI)，式(VI)中X″表示權利要求1至8中為X所提及的亞烷基，且Z3表示三苯基膦基或二-(C1-3-烷氧基)膦基，或d)為了製備通式I化合物，其中Rc表示，可為一或二個C1-3-烷基所取代的脒基將下通式的化合物 視需要在反應混合物中形成，並和式(VIII)的胺反應，或與其鹽反應式(VII)中Ra，Rb，Ar，A及B如權利要求1至8中所定義，且Z4表示烷氧基，芳烷氧基，烷硫基或芳烷硫基，H-R7NR8′(VIII)式(VII)中R7及R8，可相同或不同，各自表示氫原子或C1-3-烷基，或e)為了製備通式I化合物，其中Ra表示咪唑啉-2，4-二酮-5-基，其可為一或二個C1-3-烷基所取代，同時烷基取代基可為羧基或C1-3-烷氧羰基所取代下通式化合物 視需要在反應混合物中形成並予以環化，其中Rb，Ar，A及B如權利要求1至8中定義，且Ra″表示氨基羰氨基，在3位置上為C1-3-烷氧羰基-C1-3-烷基取代，或f)為了製備通式I化合物，其中Rc表示羥基脒基將下通式的腈與羥基胺或其鹽反應， 其中Ra，Rb，Ar，A及B如權利要求1至8中所定義，或g)為了製備通式I化合物，其中Ra含有一個羧基且Rc如權利要求1至8中所定義，或Ra如權利要求1至8中所定義，且Rc表示視所需要為羥基或一或二個C1-3-烷基所取代的脒基將下通式化合物轉化 其中，Rb，Ar，A及B如權利要求1至8中所定義，且Ra及Rc′具有如權利要求1至8中Ra及Rc的定義，限制條件為Ra含有可經由水解作用，以酸或鹼處理，熱解或氫解作用而轉化成羧基的基團，且Rc如權利要求1至8中所定義，或Rc表示可由水解作用，以酸或鹼處理，熱解或氫解作用而視需要轉化成脒基，它可為羥基或一或二個C1-3-烷基所取代，且Ra如權利要求1至8中所定義，上述轉化是通過水解作用，酸或鹼處理，熱解或氫解作用而轉化成通式I化合物，其中Ra含有一個羧基且Rc如權利要求1至8中所定義，或Ra如權利要求1至8中所定義，且Rc表示脒基，其視需要可為羥基或為一或二個C1-3-烷基所取代，或h)為了製備通式I化合物，其中Rc表示脒基，它可為一或二個C1-8-烷氧羰基所取代，或為可於活體內裂解的基團所取代將通式XII化合物與通式(XIII)化合物反應 式(XII)中Ra，Rb，Ar，A及B如權利要求1至8中所定義，且Rc″表示脒基，Z5-R9(XIII)，式(XIII)中R9表示C1-8-烷氧羰基或可在上述活體內裂解的基團之一的醯基，且Z5表示離核的離去基，且接著若有要求則這樣獲得的通式I化合物，它含有(R3NR4)-C1-3-烷基，其中R3或R4中至少一個表示氫原子，則可用相當的異氰酸鹽或氨甲醯基滷化物轉化成通式I的相當的脲化合物，和/或如此獲得的通式I化合物，它含有一個NH2-C1-3-烷基，用相當的丙烯酸酯轉化成通式I相當的2-(C1-3-烷氧羰基)-乙基化合物和/或如此獲得的通式I化合物，它含有一個(R3NR4)-C1-3-烷基，其中R3及R4各表示氫原子，可用相當的二滷烷轉化成相當的通式I化合物，其中R3及R4和其間的氮原子一起表示相當的4-至7-員亞環烷基亞氨基和/或如此獲得的通式I化合物，其中Rc表示脒基，用滷醋酸衍生物轉化，接著進行水解作用及去羧化作用，成為相當的有一或二個甲基取代的脒基化合物，和/或如此獲得的通式I化合物，其中Rc表示羥脒基，可用催化性氫化作用轉化成相當的脒基化合物，和/或如此獲得的通式I化合物，其中Ra含有羧基，可用酯化作用轉化成相當的酯，和/或於反應中用以保護反應基的保護基在反應中予以解離和/或如此獲得的通式I化合物解析成其立體異構體，和/或如此獲得的通式I化合物轉化成其鹽類，特別是在對藥用，可以無機或有機酸或鹼轉化成生理上可接受的鹽類。
全文摘要
本發明是有關通式(Ⅰ)的新穎的苯並咪唑類,其中,Ra至Rc,A,Ar及B如權利要求1中所定義,其互變異構物,立體異構物,混合物,前藥,衍生物,它含有在生理條件下為負電荷的基團,而不是羧基,及其鹽類,特別是其與無機或有機酸或鹼形成生理上可接受的鹽類,具有有價值的特性。上述通式Ⅰ化合物,其中Rc表示氰基,為製備通式Ⅰ的其它化合物和其中Rc表示權利要求1中所述的脒基之一的通式Ⅰ的化合物的重要的中間物,它具有重要的藥理特性,特別是抗血栓效應。
文檔編號A61K31/4439GK1308614SQ99808241
公開日2001年8月15日 申請日期1999年7月1日 優先權日1998年7月4日
發明者尤維·裡斯, 艾裡斯·考夫曼, 諾伯特·豪爾, 亨寧·普裡普克, 赫伯特·納爾, 瓊·M·史塔生, 沃爾夫岡·威南 申請人:貝林格爾英格海姆法瑪公司