水性基質的消化道ct陰性造影劑及其製備方法
2023-10-09 14:19:49 2
專利名稱：水性基質的消化道ct陰性造影劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種造影劑及其製備方法，具體涉及一種水性基質的消化道CT陰性造影劑及其製備方法。用於生物醫藥技術領域。
背景技術：
消化道疾病，尤其是結腸癌等消化道惡性腫瘤已經成為威脅人類生命健康的重要疾病。目前臨床廣泛採用X線體層掃描(CT)進行消化道疾病的影像學診斷。近年來，隨著多層螺旋CT的應用，其亞秒級的掃描速度，基本解決了呼吸運動及腸道蠕動產生的偽影問題，因此在腸道病變，尤其是結腸病變的診斷中發揮著越來越重要的作用。目前，臨床上一般採用水和空氣作為腸道內充盈劑進行灌注，保證腔道充盈，以充分展現各個解剖關係、提高小病灶的檢出率，降低假陽性率。同時，利用三維圖像重建技術進行仿真內鏡圖像分析進一步提高對消化道疾病診斷的特異性和靈敏性。但是，針對發生於消化道腔壁的結腸癌等早期病灶，現有的CT影像技術卻無法進行及時、準確診斷。其重要原因在於，現有的腸道造影劑均屬於陽性(CT高密度)和中性(CT密度接近於水)造影劑。陽性造影劑常掩蓋小病灶，並且高密度場內造影劑幹擾腸壁的強化效果；中性造影劑與腸壁的密度差太小，在充盈欠佳的情況下難以分辨腸壁、病灶和腸腔等各個結構，漏診率很高，而且無法實現VR和VE重建。所以，發展一種能有效提高腸壁成像質量，並有利於三維仿真內鏡圖像重建的CT陰性(低密度)造影劑非常重要。
目前尚沒有一種腸道造影劑能同時達到良好充盈腸腔、最佳顯示腸壁且兼顧圖像三維仿真處理的要求。有研究分別採用植物纖維素、牛奶、脂肪乳、石蠟油和空氣等作為陰性造影劑進行研究。前三種製劑的CT密度在10至-80HU(Hounsfield Unit)左右，並不能有效地提高腸壁的解析度，更無法達到三維仿真圖像重建的要求；石蠟油CT密度在-100HU左右，灌注後可有效提高腸壁的解析度，可進行圖像重建，但卻有強烈的致瀉作用所以不適合臨床應用。採用CT密度為-1000HU左右的空氣灌腸後進行三維仿真對於觀察腸腔內的隆起性病變如息肉、腫瘤等病變有較高的敏感性和特異度。但因為氣體的界面效應，在CT切片上對腸壁的顯示較差，所顯示的腸壁往往較正常腸壁明顯變薄，不能準確地反映出腸壁內的病理變化。
經對現有技術檢索發現，目前，僅有國外報導採用一種車前草籽溶漲後的混懸液Mucofalk改善了腸壁的CT顯示(Helical CT of the small bowel withan alternative oral contrast material in patients with Crohn disease，Doerfler OC，Ruppert-Kohlmayr AJ，Reittner P et al，ABDOMINAL IMAGING，2003，28(3)313，口服造影劑用於螺旋CT對克隆氏結腸病的診斷，腹部影像，2003，28(3))，但是腔道與腸壁間的密度差仍然不能達到三維仿真成像的要求。
發明內容
本發明針對背景技術中所述的現有的腸道CT造影劑的不足，以及臨床診斷需要，提出了一種水性基質的消化道CT陰性造影劑及其製備方法。該混懸液型陰性造影劑安全、無毒，穩定；不含石蠟油、植物油等油脂以及甘露醇等致瀉成分。使用該造影劑，能夠有效充盈腸腔，清晰顯示腸壁，並同時進行仿真內鏡等三維圖像分析，因而可以大大提高CT對早期腸壁和腸腔內病變診斷的靈敏度和特異度，為臨床診斷和治療提供可靠的影像學依據。同時，該造影劑使用方便，病人只需進行一次腸道準備即可進行較完整的影像學系列檢查，減輕腸道準備給病人帶來的不便，並節省檢查費用。
本發明是通過以下技術方案實現的本發明所述的水性基質的消化道CT陰性造影劑，是一種低密度物質的微納米粒子混懸於水凝膠基質中形成的混懸製劑，其包含的組分及重量百分比為水凝膠基質0.01-1％，低密度物質的微納米粒子5-50％，穩定劑0.1-5％，其餘為去離子水。所述的低密度物質的微納米粒子，為低密度氣體微泡或/和低密度固體顆粒。
本發明造影劑，其CT密度值為-30HU至-500HU之間，充盈腸道後使腸腔CT影像密度明顯低於腸壁，且無密度分布不均現象。以天然或人工合成的親水性聚合物分散或溶漲在水中形成的粘稠狀溶液或半固體物質為基質，具有充盈腸道的能力，同時具有良好的流動性。
本發明還提供上述水性基質的消化道CT陰性造影劑的製備方法，具體為首先將天然或人工合成的親水性聚合物分散或溶漲在水中，形成水凝膠基質。而後，加入穩定劑，添加或製備低密度微納米顆粒，分散，形成水凝膠基質中的混懸製劑，並通過調節穩定劑以及水凝膠的粘度，調節混懸液的穩定性和流動性，得到均勻，穩定，流動性良好，符合腸道CT造影研究要求的陰性造影劑。
本發明採用的低密度物質密度小於水、自身CT值在-50HU至-1000HU之間、易於分散但不溶於水，包括各種氣體微泡、符合醫用要求的聚乙烯或聚丙烯微粒等或這些物質的配比組成。可以根據應用製劑的需要，調節低密度物質的微納米粒子在混懸液中的濃度，一般在5-50％之間。
低密度氣體微泡是指在25℃，1個大氣壓時的微小氣泡。所含氣體包括空氣、二氧化碳、氮氣、氧氣、氟代烷烴，氯氟代烷烴、硫氟代烷烴、包含氦氣、氖氣、氬氣、氪氣、氙氣在內的惰性氣體以及它們的組合。25℃，1個大氣壓條件下，微小氣泡在水凝膠基質中的體積濃度為5-50％。
低密度固體顆粒是指在25℃，1個大氣壓時密度小於水的、CT值為-50HU至-1000HU的水不溶性聚合物顆粒，包括聚烯烴、聚乙烯、聚丙烯及其混合聚合物和組合，粒徑在0.05-1000μm之間，其在水凝膠基質中的濃度為5-50％。
本發明使用的水凝膠基質，可採用任何本領域認可的親水性天然和人工聚合物，如纖維素及其衍生物、殼聚糖及其衍生物、瓊脂、明膠、阿拉伯膠、西黃蓍膠、聚丙烯酸鈉及它們組成的混合物。水凝膠的濃度為0.01-1％；為了提高混懸液的穩定性及低密度物質在混懸液中的均勻性，在混懸液中還需加入一定量的穩定劑。
本發明使用的穩定劑選自包括蛋白、葡萄糖己內酯、各種離子和非離子型表面活性劑、脂質、雙親性高聚物以及它們配比形成的混合物，如十二烷基磺酸鈉、山梨醇脂肪酸酯、脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物等和它們組成的混合物；混懸液穩定劑在混懸液中的總濃度為0.1-5％。
在水凝膠基質中製備低密度氣體微泡混懸液，根據氣體微泡產生方法的不同，可以有兩種不同的製備方法方法一是在含有一定濃度的穩定劑的水凝膠基質中，通入氣體，如空氣，氮氣以及惰性氣體，高速攪拌直接產生氣體微泡，並利用穩定劑對微泡起到進一步地分散和穩定作用。方法二是同樣使用含有一定濃度穩定劑的水凝膠基質，在低於相變溫度條件下，加入氟代烷烴、氯氟代烷烴或硫氟代烷烴以及它們的混合物等低沸點液體，製成水包油型乳劑，而後加熱氣化，形成穩定劑包裹的氣體微泡。
在水凝膠基質中製備低密度固體顆粒混懸液，可以通過以下三種方法中的任意一種實現方法一是取醫用聚乙烯或聚丙烯材料微粒預凍後加入氣流粉碎機中，進行超細粉碎，得到直徑為0.05-1000μm的微細粒子，再進一步和穩定劑混勻，分散到水凝膠基質中，製成具有不同CT密度值的低密度固體顆粒混懸液；方法二是取醫用聚乙烯或聚丙烯材料微粒先與穩定劑混合均勻後預凍，再加入氣流粉碎機中，進行超細粉碎，得到直徑為0.05-1000μm的、表面親水的微細粒子，再分散到水凝膠基質中，製成低密度固體顆粒混懸液；方法三是將穩定劑溶解於有機溶劑中，均勻噴塗於醫用聚乙烯或聚丙烯材料微粒表面，制粒，揮幹溶劑，製得固體顆粒製劑，使用前再分散到水凝膠基質中，製成具有不同CT密度值的低密度固體顆粒混懸液。
本發明製備所得的水性基質腸道CT陰性造影劑，具有良好的均勻性，穩定性和流動性，可有效提高腸壁成像的清晰度和對比度。低密度氣體微泡或/和低密度固體顆粒在混懸液中分散均勻，穩定不分層；而且流動性好，符合灌注的要求。以水為對照組，對離體豬小腸或比格犬直腸灌注進行CT影像研究表明，所製備的腸道CT陰性造影劑可大大降低腸腔內的CT密度值至-30HU至-200HU，由於腸壁外環境的CT密度值為-100至-150HU左右，因此，腸壁顯示的清晰度，完整度和圓滑程度均大大優於以水為造影劑的對照組。同時，腸道的整體圖像均勻，沒有因低密度物質微粒發生聚集、分層而產生的信號差異，進一步保證了診斷的可靠性。
本發明製備所得的腸道CT陰性造影劑可同時解決目前腸道CT影像研究中腸壁二維顯示以及三維圖像重建的難題，從而大大提高腸壁及腸腔疾病診斷的靈敏度和特異性，尤其對於結腸癌等惡性腫瘤的及早準確診斷具有重要的意義。所製備的陰性造影劑以水凝膠為基質，具有良好的腸腔充盈功能，並可有效避免油，脂肪，甘露醇等導致的嚴重腹瀉作用；所採用的低密度氣體微泡或/和低密度固體顆粒具有安全，無刺激性等特點，灌注入腸腔後可有效降低腔內CT密度值。該低密度造影劑原料易得，製備方法簡便易行，適於大規模製備。根據不同的觀察要求，可通過調整基質中加入的低密度物質的用量，方便地調整陰性造影劑的CT值，獲得良好的腸壁二維對比圖像和三維重建圖像。
具體實施例方式
以下結合本發明方法的內容提供具體實施例，對本發明技術作進一步理解。
實施例1本造影劑的主要成分為經過超細粉碎、平均直徑為200μm的醫用聚乙烯顆粒20％，穩定劑為普朗尼克F68和十二烷基磺酸鈉混合物5％，水凝膠基質為聚丙烯酸鈉0.01％，其餘為去離子水。具體製備方法為將市售的、符合醫用要求的聚乙烯顆粒與普朗尼克F68按照100∶1的比例混勻後加入氣流粉碎機中，進行超細粉碎，得到表面吸附有普朗尼克F68的、平均直徑在200μm的聚乙烯顆粒。稱取20克聚乙烯顆粒放入研缽中，加入5克穩定劑(其中十二烷基磺酸鈉為1克，普朗尼克F68為4克)混合均勻。量取濃度為0.05％的預先溶漲好的聚丙烯酸鈉(Mw大於三十萬)水凝膠20毫升，加入研缽中，充分研磨後加去離子水到100克；進一步轉移到平底燒杯中，中速磁力攪拌，即可得到均勻的聚乙烯顆粒-聚丙烯酸鈉水凝膠混懸液。
造影劑自身CT密度值的測定將所製備的混懸液放入有蓋塑料試管中進行CT掃描，測定其CT密度值。結果表明對照組中，水的CT密度值仍為零；所製備的混懸液陰性造影劑的CT密度值為-30HU，並且各個掃描層面CT密度值無明顯差異，可在20分鐘內保持穩定不分層。
離體豬腸灌注後測定腸腔內CT密度值將所製備的混懸液腸道CT陰性造影劑灌注到一段離體豬腸中，排除空氣，扎口；同樣操作，將水灌注到離體豬腸中作為對照組。將兩段離體豬腸浸沒於模擬體內腸道外脂肪環境的食用油或者石蠟油中，同時屏蔽氣體界面效應幹擾，進行CT掃描，測定腸腔內CT密度值。結果表明對照組腸腔CT密度為零左右，腸壁模糊不清；灌入所製備的陰性造影劑組，腸腔CT值為-30HU左右，腸壁顯示明顯由於對照組，並且腸腔內圖像明暗均勻。
實施例2本造影劑的主要成分為通過共研磨方法製備的、平均直徑為10μm的醫用聚丙烯顆粒50％，穩定劑為普朗尼克F68和十二烷基磺酸鈉混合物3.5％，水性基質為聚丙烯酸鈉水凝膠0.005％和甲基纖維素凝膠0.03％，其餘為去離子水。具體製備方法為將過40目篩的、自身CT密度值為-200HU左右的醫用聚丙烯顆粒與普朗尼克F68按100∶1的質量比混合預凍後，加入到研磨機中，進行氣流推動的共研磨，得到粒徑為10μm的、表面親水的聚丙烯顆粒。而後，取50克聚丙烯顆粒加入研缽中，並加入穩定劑3.5克(其中，十二烷基磺酸鈉0.5克，普朗尼克3克)，混勻；量取0.05％的聚丙烯酸鈉和0.3％的甲基纖維素水凝膠各10毫升加入研缽中，研磨混勻，而後加去離子水至100克。磁力攪拌進一步混勻。採用實施例1中所述的自身CT密度值以及灌注後腸腔CT密度值測定方法，對所製備的聚丙烯顆粒-水凝膠陰性造影劑進行測定。結果表明所製備的陰性造影劑自身CT密度值為-100HU左右；灌注後腸腔內CT密度值降低-100HU左右。腸壁顯示清晰，完整，平滑。腸腔圖像均勻，無可見團塊。
實施例3本造影劑的主要成分為平均直徑為1000μm的醫用聚丙烯顆粒35％，穩定劑普朗尼克F68和十二烷基磺酸鈉混合物4.8％，瓊脂凝膠0.005％，甲基纖維素水凝膠0.02％，其餘為去離子水。具體製備方法為取100克自身CT密度值為-100HU左右、經超細粉碎後粒徑為1000μm的的醫用聚丙烯顆粒放入包衣鍋中；在噴槍中加入適量濃度為6％的普朗尼克F68乙醇溶液，均勻噴塗於聚丙烯顆粒表面。將噴塗後的聚丙烯顆粒取出，60攝氏度烘乾，稱重，確定表面普朗尼克F68濃度為2％。取35克烘乾後的聚丙烯顆粒加入研缽中，並加入穩定劑4克(其中十二烷基磺酸鈉0.5克，普朗尼克3.5克，混勻)；量取0.05％的瓊脂和0.2％的甲基纖維素水凝膠各10毫升及適量去離子水，加入研缽中，研磨混勻。而後加入去離子水至100克。中速磁力攪拌進一步混勻。採用實施例1中所述的自身CT密度值以及灌注後腸腔CT密度值測定方法，對所製備的預先分散表面活性劑的聚丙烯顆粒-水凝膠陰性造影劑進行測定。結果表明所製備的陰性造影劑自身CT密度值為-85HU左右；灌注後腸腔內CT密度值降低-85HU左右。腸壁顯示清晰，完整，平滑。腸腔圖像均勻，無可見團塊。
實施例4本造影劑的主要成分為表面修飾的、平均直徑為50nm的醫用聚乙烯和聚丙烯細粉5％，穩定劑聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物和卵磷脂混合物2％，西黃蓍膠水凝膠0.5％，其餘為去離子水。具體製備方法為將醫用聚乙烯和聚丙烯顆粒與卵磷脂，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物按照50∶1∶1的比例混合，加入氣流粉碎機中進行超細粉碎。得到CT密度值為-1000HU的、平均粒徑為50nm的、表面分散有穩定劑的聚乙烯和聚丙烯混合物細粉。稱取混合物細粉5克，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物2克，加入到0.5％的西黃蓍膠水凝膠中，製備得到總重為100克的聚丙烯-西黃蓍膠混懸液。採用實施例1中所述的自身CT密度值以及灌注後腸腔CT密度值測定方法，對所製備的聚乙烯和聚丙烯混合物陰性造影劑進行測定。結果表明所製備的陰性造影劑自身CT密度值為-200HU左右；灌注後腸腔內CT密度值降低-200HU左右。腸壁顯示清晰，完整，平滑。腸腔圖像均勻，無可見團塊。
實施例5本造影劑的主要成分為表面修飾的、平均直徑為500nm的乙烯-丙烯無規共聚物細粉10％，穩定劑聚氧乙烯氫化蓖麻油和吐溫混合物3％，阿拉伯膠水凝膠0.2％，其餘為去離子水。具體製備方法為將乙烯-丙烯無規共聚物顆粒與聚氧乙烯氫化蓖麻油和吐溫60按照100∶1∶1的比例混合，加入氣流粉碎機中進行超細粉碎。得到自身CT密度值為-600HU的、平均粒徑為100nm的、表面分散有穩定劑聚氧乙烯氫化蓖麻油和吐溫的乙烯-丙烯無規共聚物細粉。稱取細粉10克，聚氧乙烯氫化蓖麻油1克和吐溫2克，加入到0.2％的阿拉伯膠水凝膠中，製備得到總重為100克的乙烯-丙烯無規共聚物-阿拉伯膠混懸液。採用實施例1中所述的自身CT密度值以及灌注後腸腔CT密度值測定方法，對所製備的聚丙烯-甲基纖維素水凝膠陰性造影劑進行測定。結果表明所製備的陰性造影劑自身CT密度值為-100HU左右；灌注後腸腔內CT密度值降低-100HU左右。腸壁顯示清晰，完整，平滑。腸腔圖像均勻，無可見團塊。
實施例6本造影劑的主要成分為表面修飾的、平均直徑為1μm的乙烯-丙烯嵌段共聚物細粉40％，穩定劑聚氧乙烯氫化蓖麻油、吐溫和司盤的混合物5％，羧甲基纖維素鈉水凝膠0.8％，其餘為去離子水。具體製備方法為將乙烯-丙烯嵌段共聚物顆粒與聚氧乙烯氫化蓖麻油、吐溫和司盤按照100∶1∶2∶1的比例混合，加入氣流粉碎機中進行超細粉碎。得到自身CT密度值為-400HU的、平均粒徑為1μm的、表面分散有穩定劑的乙烯-丙烯嵌段共聚物細粉。稱取細粉40克，聚氧乙烯氫化蓖麻油1克，吐溫2克，司盤2克加入到0.8％的羧甲基纖維素鈉水凝膠中，製備得到總重為100克的乙烯-丙烯嵌段共聚物混懸液。採用實施例1中所述的自身CT密度值以及灌注後腸腔CT密度值測定方法，對所製備的聚丙烯-甲基纖維素水凝膠陰性造影劑進行測定。結果表明所製備的陰性造影劑自身CT密度值為-80HU左右；灌注後腸腔內CT密度值降低-80HU左右。腸壁顯示清晰，完整，平滑。腸腔圖像均勻，無可見團塊。
實施例7本造影劑的主要成分為通過高速攪拌產生的空氣微泡20％(v/v)，穩定劑白蛋白和葡萄糖酸己內酯0.1％，甲基纖維素水凝膠0.4％，瓊脂水凝膠0.1％，明膠水凝膠0.05％，其餘為去離子水。其中，形成的氣體微泡通過與水凝膠基質中的穩定劑結合而保持穩定。具體製備方法為稱取穩定劑0.1克(其中白蛋白和葡萄糖酸己內酯各0.05克)，加入100毫升含0.4％甲基纖維素和0.1％瓊脂和0.05％明膠的水凝膠中，混合均勻。採用轉速為10000rpm的組織勻漿器攪拌5分鐘，得到乳白色空氣微泡-水凝膠混懸液。採用實施例1中所述的自身CT密度值以及灌注後腸腔CT密度值測定方法，對所製備氣體微泡-水凝膠陰性造影劑進行測定。結果表明所製備的陰性造影劑自身CT密度值為-200HU左右；灌注後腸腔內CT密度值降低-200HU左右。腸腔圖像均勻，無可見團塊。
實施例8本造影劑主要成分是氮氣微泡50％(v/v)，穩定劑白蛋白、十六烷基三甲基溴化銨和聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物的混合物1.55％，殼聚糖水凝膠0.5％，明膠水凝膠0.5％，其餘為去離子水。通氣條件下高速攪拌形成的氮氣微泡通過與水凝膠基質中的穩定劑結合而保持穩定。具體製備方法為稱取穩定劑1.55克(其中白蛋白1克，十六烷基三甲基溴化銨0.05克，普朗尼克F680.5克)，加入100毫升含0.5％殼聚糖和0.5％明膠的水凝膠中，混合均勻。採用轉速為10000rpm的組織勻漿器攪拌5分鐘，一邊攪拌一邊通入氮氣，得到乳白色氮氣微泡-水凝膠混懸液。採用實施例1中所述的自身CT密度值以及灌注後腸腔CT密度值測定方法，對所製備氮氣微泡-水凝膠陰性造影劑進行測定。結果表明所製備的陰性造影劑自身CT密度值為-500HU左右；灌注後腸腔內CT密度值降低-500HU左右。腸腔圖像均勻，無可見團塊。
實施例9本造影劑主要成分是氦氣微泡5％(v/v)，穩定劑十二烷基磺酸鈉和普朗尼克F68混合物1％，甲基纖維素水凝膠0.4％，瓊脂水凝膠0.3％，其餘為去離子水。通氦氣條件下高速攪拌形成的氦氣微泡通過與水凝膠基質中的穩定劑結合而保持穩定。具體製備方法為稱取穩定劑1克(其中十二烷基磺酸鈉和普朗尼克F68各0.5克)，加入100毫升含0.4％甲基纖維素和0.3％瓊脂的水凝膠中，混合均勻。採用轉速為10000rpm的組織勻漿器攪拌3分鐘，一邊攪拌一邊通入氦氣，得到乳白色氦氣微泡-水凝膠混懸液。採用實施例1中所述的自身CT密度值以及灌注後腸腔CT密度值測定方法，對所製備氣體微泡-水凝膠陰性造影劑進行測定。結果表明所製備的陰性造影劑自身CT密度值為-50HU左右；灌注後腸腔內CT密度值降低-50HU左右。腸腔圖像均勻，無可見團塊。
實施例10本造影劑的主要成分為六氟化硫氣體微泡10％(v/v)，穩定劑磷脂、磷脂酸和普朗尼克F68混合物2％，甲基纖維素水凝膠0.3％，瓊脂水凝膠0.2％，其餘為去離子水。通過加熱氣化形成的六氟化硫微泡通過與水凝膠基質中的穩定劑結合而保持穩定。具體製備方法為稱取穩定劑2克(其中普朗尼克F680.8克，磷脂1克，磷脂酸0.2克)，加入100毫升含0.3％甲基纖維素和0.2％瓊脂的水凝膠中，混合均勻。外加冰浴冷卻，滴加六氟化硫液體，並採用轉速為10000rpm的組織勻漿器攪拌1分鐘，得到以六氟化硫為油相的水包油乳劑。將乳劑放入25℃水浴中加熱，使六氟化硫氣化，形成氣體微泡，得到乳白色六氟化硫氣體微泡-水凝膠混懸液。採用實施例1中所述的自身CT密度值以及灌注後腸腔CT密度值測定方法，對所製備氣體微泡-水凝膠陰性造影劑進行測定。結果表明所製備的陰性造影劑自身CT密度值為-290HU左右；灌注後腸腔內CT密度值降低-290HU左右。腸腔圖像均勻，無可見團塊。
實施例11本造影劑的主要成分為三氯一氟甲烷氣體微泡30％(v/v)，穩定劑磷脂醯乙醇胺、磷脂酸和普朗尼克F68混合物5％，羧甲基纖維素鈉水凝膠0.1％，瓊脂水凝膠0.1％，其餘為去離子水。通過加熱氣化形成的三氯一氟甲烷微泡通過與水凝膠基質中的穩定劑結合而保持穩定。具體製備方法為稱取穩定劑5克(其中普朗尼克F682.5克，磷脂醯乙醇胺2克，磷脂酸0.5克)，加入100毫升含0.1％羧甲基纖維素鈉和0.1％瓊脂的水凝膠中，混合均勻。外加冰浴冷卻，滴加三氯一氟甲烷液體，並採用轉速為10000rpm的組織勻漿器攪拌3分鐘，得到以三氯一氟甲烷為油相的水包油乳劑。將乳劑放入30℃水浴中加熱，使三氯一氟甲烷氣化，形成氣體微泡，得到乳白色三氯一氟甲烷氣體微泡-水凝膠混懸液。採用實施例1中所述的自身CT密度值以及灌注後腸腔CT密度值測定方法，對所製備氣體微泡-水凝膠陰性造影劑進行測定。結果表明所製備的陰性造影劑自身CT密度值為-400HU左右；灌注後腸腔內CT密度值降低-400HU左右。腸腔圖像均勻，無可見團塊。
實施例12本造影劑的主要成分為二氯一氟乙烷和三氯一氟甲烷混合氣體的微泡20％(v/v)，穩定劑磷脂、磷脂醯乙醇胺和普朗尼克F68混合物3％，聚丙烯酸鈉水凝膠0.05％，瓊脂水凝膠0.1％，其餘為去離子水。通過加熱氣化形成的二氯一氟乙烷和三氯一氟甲烷混合氣體微泡通過與水凝膠基質中的穩定劑結合而保持穩定。具體製備方法為稱取穩定劑3克(其中普朗尼克F68 1.5克，磷脂醯乙醇胺0.5克，磷脂1克)，加入100毫升含0.05％聚丙烯酸鈉和0.1％瓊脂的水凝膠中，混合均勻。外加冰浴冷卻，加入二氯一氟乙烷和三氯一氟甲烷的混合物，並採用轉速為10000rpm的組織勻漿器攪拌3分鐘，得到以這兩中氯氟代烷烴混合物為油相的水包油乳劑。將乳劑放入40℃水浴中加熱，使氯氟代烷烴混合物氣化，形成氣體微泡，得到乳白色二氯一氟乙烷和三氯一氟甲烷混合氣體微泡-水凝膠混懸液。採用實施例1中所述的自身CT密度值以及灌注後腸腔CT密度值測定方法，對所製備氣體微泡-水凝膠陰性造影劑進行測定。結果表明所製備的陰性造影劑自身CT密度值為-250HU左右；灌注後腸腔內CT密度值降低-250HU左右。腸腔圖像均勻，無可見團塊。
權利要求
1.一種水性基質的消化道CT陰性造影劑，其特徵在於，是一種低密度物質的微納米粒子混懸於水凝膠基質中形成的混懸製劑，所包含的組分及重量百分比為水凝膠基質0.01-1％，低密度物質的微納米粒子5-50％，穩定劑0.1-5％，其餘為去離子水，所述的低密度物質的微納米粒子，為低密度氣體微泡或/和低密度固體顆粒。
2.根據權利要求1所述的水性基質的消化道CT陰性造影劑，其特徵是，所述的混懸製劑，其CT密度值在-30HU至-500HU之間。
3.根據權利要求1所述的水性基質的消化道CT陰性造影劑，其特徵是，所述的混懸製劑，以天然或人工合成的親水性聚合物分散或溶漲在水中形成的粘稠狀溶液或半固體物質為基質。
4.根據權利要求1所述的水性基質的消化道CT陰性造影劑，其特徵是，所述的水凝膠基質，包括纖維素及其衍生物、瓊脂、明膠、阿拉伯膠、西黃蓍膠、殼聚糖及其衍生物、聚丙烯酸鈉形成的水凝膠以及它們的任何配比組成，其中水凝膠的濃度為0.01-1％。
5.根據權利要求1所述的水性基質的消化道CT陰性造影劑，其特徵是，所述的低密度氣體微泡，是指在25℃、1個大氣壓時的微小氣泡，所含氣體包括空氣、二氧化碳、氮氣、氧氣、氟代烷烴，氯氟代烷烴、硫氟代烷烴、包含氦氣、氖氣、氬氣、氪氣、氙氣在內的惰性氣體以及它們的組合，25℃、1個大氣壓時微小氣泡在水凝膠基質中的體積濃度為5-50％。
6.根據權利要求1所述的水性基質的消化道CT陰性造影劑，其特徵是，所述的低密度固體顆粒，是指在25℃、1個大氣壓時密度小於水的、CT值為-50HU至-1000HU的水不溶性聚合物顆粒，包括聚烯烴、聚乙烯、聚丙烯及其混合聚合物和組合，粒徑在0.05-1000μm之間，其在水凝膠基質中的濃度為5-50％。
7.根據權利要求1所述的水性基質的消化道CT陰性造影劑，其特徵是，所述的穩定劑，至少選自蛋白、葡萄糖酸己內酯、離子和非離子型表面活性劑、脂質、雙親性高聚物以及它們配比形成的混合物中的一種。
8.一種如權利要求1所述的水性基質的消化道CT陰性造影劑的製備方法，其特徵在於，在水凝膠基質中，加入穩定劑，添加或製備低密度氣體微泡或/和低密度固體顆粒，通過施加外力分散均勻，形成水性基質的消化道CT陰性造影劑。
9.根據權利要求8所述的水性基質的消化道CT陰性造影劑的製備方法，其特徵是，製備低密度氣體微泡，是通過對水凝膠基質在通氣的條件下施加機械力，並均勻分散實現的。
10.根據權利要求8所述的水性基質的消化道CT陰性造影劑的製備方法，其特徵是，製備低密度氣體微泡，在低於相轉變溫度時，通過將氟代烷烴及其氯或硫的取代物以及它們的組合物，分散到水凝膠基質中製備為水包油乳劑；再加熱使氟代烷烴及其氯或硫的取代物以及它們的組合物氣化而形成微小氣泡。
11.根據權利要求8所述的水性基質的消化道CT陰性造影劑的製備方法，其特徵是，低密度固體顆粒是通過粉碎或者超細粉碎，並在粉碎前或粉碎後對粒子表面進行親水性修飾而製備得到的。
全文摘要
一種水性基質的消化道CT陰性造影劑及其製備方法，用於生物醫藥領域。造影劑的組分及重量百分比為水凝膠基質0.01－1％，低密度物質的微納米粒子5－50％，穩定劑0.1－5％，其餘為去離子水。其製備方法為在天然或人工合成的親水性聚合物的水凝膠基質中，加入穩定劑，添加或製備低密度物質的微納米顆粒，均勻分散，獲得CT密度值為－30HU至－500HU的水性基質的消化道CT陰性造影劑。該造影劑灌注後可使腸腔的CT密度值降低至－30HU以上，可清晰顯示腸壁且腸腔CT圖像明暗均勻，並能夠進行仿真內鏡等三維圖像處理，而且安全、無毒、穩定、無致瀉作用，對提高CT對腸壁和腸腔內病變診斷的靈敏度和特異度，具有重要意義。
文檔編號A61K49/04GK1879895SQ20061002643
公開日2006年12月20日 申請日期2006年5月11日 優先權日2006年5月11日
發明者魏曉慧, 許建榮, 徐宇虹 申請人:上海交通大學