雙重緩釋枸櫞酸鉀緩釋製劑的製備方法
2023-10-30 07:13:52
專利名稱：雙重緩釋枸櫞酸鉀緩釋製劑的製備方法
技術領域：
本發明涉及藥物製劑領域，具體涉及一種具有雙重緩釋作用的枸櫞酸鉀緩釋製劑及製備方法。
背景技術：
枸櫞酸鉀為一水合物，是白色顆粒性粉末，在180°時失去水分，於水中極易溶解， 醇中幾乎不溶，於其它有機溶劑中不溶，水溶液對石蕊呈鹼性，PH約為8. 5。枸櫞酸酸鉀是一種適應的鹼化劑和鉀補充劑，能夠增加尿枸櫞酸排洩，降低尿鈣。 枸櫞酸鉀防治泌尿結石已在臨床應用多年，可為低枸櫞酸尿引起的泌尿系含鈣結石和尿酸結石提供代謝及生理化學性糾正並抑制新結石形成。1985年7月美國FDA批准枸櫞酸作為單味藥治療遠端腎小管酸中毒、低枸櫞酸尿性草酸鈣結石及尿酯結石伴或不伴有含鈣結石。枸櫞酸鉀的特點是可明顯降低尿鈣排洩，抵消因PH值升高而引起的磷酸鹽飽和度增加所致的成石作用；明顯增加枸櫞酸排洩；因水鈉瀦留的可能性小，高血壓及心臟病患者應用比較安全，但枸櫞酸鉀用量較大，每天用量達6. 48g。枸櫞酸鉀緩釋片和枸櫞酸鉀液體製劑在升高尿枸櫞酸鹽濃度方面的作用，雖然兩種製劑在M小時升高尿枸櫞鹽是相等的，但枸櫞酸鉀緩釋片在單劑量口服後，可產生迅速和持續的尿枸櫞酸鹽升高，時間可達12小時，由於枸櫞酸鉀緩釋片的作用時間長，當每天給予二次或三次時，可以消除尿枸櫞酸鹽濃度的波動，並維持尿枸櫞酸鹽全天在一個更加持續的高水平濃度。相比之下，枸櫞酸鉀的液體製劑在這點上的作用就比較差，從而說明了枸櫞酸鉀緩釋片的優點。開發枸櫞酸鉀緩釋製劑的目標為控制主藥釋放的速度，提高枸櫞酸根的吸收，維持尿液中的尿枸櫞酸鹽水平，降低枸櫞酸鹽波動，減少枸櫞酸鉀由於服用量大對胃腸道的刺激，減少枸櫞酸鉀服用次數和服用劑量，提高其順應性。但是由於枸櫞酸鉀水溶解度非常高，而且服用的劑量特別大，一般的製劑方法很難製成緩釋口服劑型。溶解度是藥物溶於水的驅動力；當其他所有因素保持恆定時，溶解度越大，溶解速度就越快。對於水溶性非常高的藥物，為了使藥物從製劑中的釋放速度降到與所需血液水平特徵相一致的水平，緩釋材料用量將非常大，如果藥物總劑量僅為幾毫克或幾十毫克，一般容易做到。但如果所需劑量為幾百毫克，甚至為幾克，雖然可以通過加大緩釋材料用來製備緩釋製劑，但會產生難以令人接受的大劑型，會造成病人順應差。如CN201010017942. 2中所述，通過普通的緩釋製劑製備手段，緩釋控制在三小時。0.57g主藥加30%骨架材料和8%致孔劑，總片重將達到0. Sg。如果主藥1.64g緩釋片會達到2. 4g左右，基本上無法服用，而低劑量的緩釋製劑，需要增加服用片數和次數，使得藥物在體內血藥濃度波動大，影響藥物療效，同時病人順應性差。CN200910020454. 4中所述，，通過加入枸櫞酸鉀重量20 40%的惰性蠟類、磷酸氫鈣、PEG6000及硬脂酸鎂製備成緩釋丸劑，然後包衣，但此技術需要特殊的設備，工藝複雜，對設備要求較高，一般很難大規模產業化。
發明內容
本發明公開了一種枸櫞酸鉀緩釋製劑及製備方法，本製備方法採用雙重緩釋系統，採用兩種不同的方法分別製備枸櫞酸鉀緩釋顆粒，然後將兩種顆粒混合，即可得到理想的釋放曲線的枸櫞酸鉀緩釋製劑。本發明的枸櫞酸鉀緩釋製劑的製備方法，是將枸櫞酸鉀採用兩種方法分別製備顆粒，第一種顆粒由枸櫞酸鉀與高熔融性的蠟採用熔融法製備，第二種顆粒由枸櫞酸鉀與高熔融性的蠟採用溼法制粒或幹法制粒，將兩種顆粒混合即得，或加入潤滑劑壓片即得。潤滑劑優選硬脂酸鎂，優選佔整個製劑重量的1%。其中第一種顆粒中，枸櫞酸鉀與高熔融性的蠟的重量比優選10 1 2 1，第二種顆粒中，枸櫞酸鉀與高熔融性的蠟的重量比優選10 1 2 1，第一種顆粒和第二種顆粒的重量比優選5 1 1 2。第二種顆粒中還含有丙烯酸聚合物。其中丙烯酸聚合物與枸櫞酸鉀的重量比為 1 5 1 20。丙烯酸聚合物優選聚丙烯酸樹脂II、聚丙烯酸樹脂III或聚丙烯酸樹脂 IV0本發明所述的高熔融性的蠟，一般熔點在70°C 90°C之間，最優選的為氫化蓖麻油、巴西棕櫚蠟與山嵛酸甘油酯。本發明中的含藥顆粒的平均粒徑優選30μπι 1.2mm，更優選為75μπι 1.0mm。本發明中，製劑的選擇形式可以為片劑、膠囊、顆粒劑等，優選片劑和顆粒劑。本發明製備方法製備的枸櫞酸鉀緩釋製劑釋放曲線理想，在1小時、2小時、6小時時的釋放量分別為標示量的35% 55%、50% 70%和85%以上。發明人在前期研究中發現，採用枸櫞酸鉀和高熔融性的蠟製備緩釋製劑，如果製備時枸櫞酸鉀和高熔融性的蠟都採用熔融法制粒，則釋放偏慢。而如果都採用溼法或幹法制粒，則偏快。下面是幾個對比實驗例即可證明對比實例1
原輔料mg/片
枸櫞酸鉀1080mg
巴西棕櫚蠟200mg
硬脂酸鎂16mg通常溼法制粒製備稱取10. 80kg枸櫞酸鉀、2. Okg巴西棕櫚蠟混合均勻，用適量水中制粒，75°C乾燥，用0. 8mm整粒，加入硬脂酸鎂在混合機中，混合均勻，混合物壓製成含枸櫞酸鉀為1080mg，片重約為1296mg左右囊型片的片劑。當進行體外釋放度研究時，得到以下結果時間(h)釋放度
0. 557%
1.075%
3.0100%對比實例2
原輔料mg/片
枸櫞酸鉀1080mg
巴西棕櫚蠟500mg
硬脂酸鎂16mg常規制粒稱取10. 8kg枸櫞酸鉀、5kg巴西棕櫚蠟混合均勻，用適量水中制粒， 75°C乾燥，用0. 8mm整粒，加入硬脂酸鎂在混合機中，混合均勻，混合物壓製成含枸櫞酸鉀為1080mg，片重約為1596mg左右囊型片的片劑。當進行體外釋放度研究時，得到以下結果
時間(h)釋放度
0. 536%
1.048%
3.082%對比實例3
原輔料mg/片
枸櫞酸鉀1080mg
巴西棕櫚蠟200mg
硬脂酸鎂16mg熔融制粒製備將^g巴西棕櫚蠟加熱至熔融保溫，加入10. 80枸櫞酸鉀制粒，冷卻，用0. 8mm篩整粒，製成顆粒，加入硬脂酸鎂在混合機中，混合均勻，混合物壓製成含枸櫞酸鉀為1080mg，片重約為1296mg左右囊型片的片劑。當進行體外釋放度研究時，得到以下結果
時間(h)釋放度
0. 528%
1.041%
3.066%按目前臨床上枸櫞酸鉀藥物的劑量為0. 5g 3. 5g，本發明的枸櫞酸鉀緩釋製劑大約重量在0. 6g 4. Og範圍內，明顯低於一般緩釋製劑的重量。最終製劑，體外測試時，本發明釋放度表現為以下藥物釋放特徵參照USP釋放度方法II測定釋放度，本品製劑在0. 5小時、1小時、3小時時的釋放量應分別為標示量的35% 55%、50% 70%禾Π 85% 以上。本發明釋放度表現也可以為以下藥物釋放特徵參照USP釋放度方法II測定釋放度，本品製劑在ι小時、2小時、6小時時的釋放量應分別為標示量的35% 55^^50% 70%和85%以上。
具體實施例方式實施例1
第一種緩釋顆粒mg/片
枸櫞酸鉀270mg 氫化蓖麻油 50mg
第二種緩釋顆粒mg/片
枸櫞酸鉀270mg
氫化蓖麻油IOmg
丙烯酸樹脂II20mg第一種緩釋顆粒製備將0. 50kg氫化蓖麻油加熱至熔融保溫，加入2. 70kg枸櫞酸鉀制粒，冷卻，用0. 8mm篩整粒，製成第一種緩釋顆粒。第二種緩釋顆粒製備稱取2. 70kg枸櫞酸鉀、0. 2mg氫化蓖麻油、丙烯酸樹脂 110. 3kg用適量水中制粒，75°C乾燥，用0. 8mm整粒，得第二種緩釋顆粒；將第一種緩釋顆粒、第二種緩釋顆粒，加入1 %硬脂酸鎂在混合機中，混合均勻，混合物壓製成含枸櫞酸鉀為MOmg，片重約為左右囊型片的片劑。當進行體外釋放度研究時，得到以下結果
時間(h)釋放度
0. 542%
1.058%
3.092%實施例2第一種緩釋顆粒mg/片
枸櫞酸鉀540mg
山嵛酸甘油酯150mg
第二種緩釋顆粒mg/片
枸櫞酸鉀540mg
丙烯酸樹脂II150mg
山嵛酸酸甘油酯50mg第一種緩釋顆粒製備將1. 5kg巴西棕櫚蠟加熱至熔融保溫，加入5. 4kg枸櫞酸鉀制粒，冷卻，用0. 8mm篩整粒，製成第一種緩釋顆粒。第二種緩釋顆粒製備稱取5. 40kg枸櫞酸鉀、1. 5kg丙烯酸樹脂II、0. 5kg山嵛酸甘油酯用95%乙醇制粒，75°C乾燥，用0. 8mm整粒，得第二種緩釋顆粒；將第一種緩釋顆粒、第二種緩釋顆粒，加入1 %硬脂酸鎂在混合機中，混合均勻，混合物壓製成含枸櫞酸鉀為1080mg，片重約為145%ig左右囊型片的片劑。當進行體外釋放度研究時，得到以下結果
時間(h)釋放度
0. 525%
1.046%
3.058%
4.073%
5.086%
6.097%實施例3
第一種緩釋顆粒mg/片
枸櫞酸鉀540mg
巴西棕櫚蠟IOOmg
第二種緩釋顆粒mg/片
枸櫞酸鉀540mg
巴西棕櫚蠟IOOmg第一種緩釋顆粒製備將1. Okg巴西棕櫚蠟加熱至熔融保溫，加入5. 4kg枸櫞酸鉀制粒，冷卻，用0. 8mm篩整粒，製成第一種緩釋顆粒。第二種緩釋顆粒製備稱取5. 4kg枸櫞酸鉀、1. Okg巴西棕櫚蠟用適量水中制粒， 75°C乾燥，用0. 8mm整粒，得第二種緩釋顆粒；將第一種緩釋顆粒、第二種緩釋顆粒，加入1 %硬脂酸鎂在混合機中，混合均勻，混合物壓製成含枸櫞酸鉀為1080mg，片重約為1300mg左右囊型片的片劑。當進行體外釋放度研究時，得到以下結果
時間(h)釋放度
0. 543%
1.061%
3.092%實施例4
第一種緩釋顆粒mg/片
枸櫞酸鉀540mg
山嵛酸甘油酯150mg
第二種緩釋顆粒mg/片
枸櫞酸鉀540mg
丙烯酸樹脂II150mg
山嵛酸酸甘油酯50mg第一種緩釋顆粒將1. 5kg巴西棕櫚蠟加熱至熔融保溫，加入5. 4kg枸櫞酸鉀制粒，冷卻，用0. 8mm篩整粒，製成第一種緩釋顆粒。第一種緩釋顆粒稱取5. 4kg枸櫞酸鉀、1. 5kg丙烯酸樹脂、0. 5kg山嵛酸甘油酯用 95%乙醇制粒，75°C乾燥，用0. 8mm整粒，得第二種緩釋顆粒；將第一種緩釋顆粒、第二種緩釋顆粒，加入1 %硬脂酸鎂在混合機中，混合均勻，混合物壓製成含枸櫞酸鉀為1080mg，片重為約145%ig左右囊型片的片劑。當進行體外釋放度研究時，得到以下結果
時間(h)釋放度
0. 525%
1.046%
3.058%
4.073%
5.086%
6.097%實施例5第一種緩釋顆粒mg/片
枸櫞酸鉀IOOOmg
巴西棕櫚蠟200mg
第二種緩釋顆粒mg/片
枸櫞酸鉀620mg
丙烯酸樹脂II40mg
巴西棕櫚蠟60mg第一種緩釋顆粒將2. Okg巴西棕櫚蠟加熱至熔融保溫，加入10. Okg枸櫞酸鉀制粒，冷卻，用0. 8mm篩整粒，製成第一種緩釋顆粒。第一種緩釋顆粒稱取6. 2kg枸櫞酸鉀、0. 4kg丙烯酸樹脂II、0. 6kg巴西棕櫚蠟用95%乙醇中制粒、75°C乾燥，用0. 8mm整粒，得第二種緩釋顆粒；將第一種緩釋顆粒、第二種緩釋顆粒，加入1 %硬脂酸鎂在混合機中，混合均勻，混合物壓製成含枸櫞酸鉀為1620mg，片重為1920mg左右囊型片的片劑。當進行體外釋放度研究時，得到以下結果
時間(h)釋放度
0. 546%
1.064%
3.093%實施例6
第一種緩釋顆粒mg/袋
枸櫞酸鉀243 Omg
巴西棕櫚蠟500mg
第二種緩釋顆粒mg/袋
枸櫞酸鉀8 IOmg
丙烯酸樹脂IIIOOmg
巴西棕櫚蠟IOOmg第一種緩釋顆粒將5. Okg巴西棕櫚蠟加熱至熔融保溫，加入24. 3kg枸櫞酸鉀制粒，冷卻，用0. 5mm篩整粒，製成第一種緩釋顆粒。第二種緩釋顆粒稱取8. Ikg枸櫞酸鉀、1. Okg丙烯酸樹脂II、1. Okg巴西棕櫚蠟用95%乙醇中制粒、75°C乾燥，用0. 5mm整粒，得第二種緩釋顆粒；將第一種緩釋顆粒、第二種緩釋顆粒，混合均勻，用含5%丙烯酸樹脂II乙醇溶液制粒，乾燥，用1. Omm篩制粒，裝雙鋁複合膜袋，得成含枸櫞酸鉀為3. 24g的顆粒劑。當進行體外釋放度研究時，得到以下結果
時間(h)釋放度
0. 543%
1.062%
3.095%
權利要求
1.一種枸櫞酸鉀緩釋製劑的製備方法，其特徵是將枸櫞酸鉀採用兩種方法分別製備顆粒，第一種顆粒由枸櫞酸鉀與高熔融性的蠟採用熔融法製備，第二種顆粒由枸櫞酸鉀與高熔融性的蠟採用溼法制粒或幹法制粒，將兩種顆粒混合或加入潤滑劑壓片即得。
2.權利要求1的製備方法，其中每種顆粒中，枸櫞酸鉀與高熔融性的蠟的重量比為 10 1 2 1。
3.權利要求1的製備方法，其中第一種顆粒和第二種顆粒的重量比為5 1 1 5。
4.權利要求3的製備方法，其中第一種顆粒和第二種顆粒的重量比為5 1 1 2。
5.權利要求1的製備方法，其中第二種顆粒中還含有丙烯酸聚合物。
6.權利要求5的製備方法，其中丙烯酸聚合物與枸櫞酸鉀的重量比為1 5 1 20。
7.權利要求1的製備方法，其中高熔融性的蠟為氫化蓖麻油、巴西棕櫚蠟或山嵛酸甘油酯。
全文摘要
本發明涉及藥物製劑領域，具體涉及一種具有雙重緩釋作用的枸櫞酸鉀緩釋製劑的製備方法。其特徵是將枸櫞酸鉀採用兩種方法分別製備顆粒，第一種顆粒由枸櫞酸鉀與高熔融性的蠟採用熔融法製備，第二種顆粒由枸櫞酸鉀與高熔融性的蠟採用溼法制粒或幹法制粒，將兩種顆粒混合即得。本發明的製備方法可得到理想的釋放曲線的枸櫞酸鉀緩釋製劑。
文檔編號A61K9/22GK102488670SQ20111043310
公開日2012年6月13日 申請日期2011年12月22日 優先權日2011年12月22日
發明者張國成, 陳建東, 陳志榮, 馬成孝 申請人:蘇州東瑞製藥有限公司