一種降低甘露醇注射液析晶的生產製備工藝的製作方法

2023-10-30 18:17:22

本發明屬於注射液用藥技術領域，具體涉及一種降低甘露醇注射液析晶的生產製備工藝。

背景技術：

甘露醇注射液臨床上廣泛應用於治療各種原因引起的腦水腫，降低顱內壓，眼內壓，防止腦疝，治療大面積燒傷引起的水腫、滲透性利尿等。公司通過這幾年來的生產情況及市場客戶反饋信息分析，本品在儲存期間析晶的比例在5%左右，對產品質量造成潛在的風險，難以保證甘露醇注射液的質量穩定在最佳狀態，因此，建立通過改進生產工藝製備方法，降低產品析晶比例，對保證該產品的優化升級顯得尤為必要。

然而，甘露醇在水中的溶解度為（常溫25℃）為1:5.5，即約為15%即為飽和溶液，因此甘露醇注射液（20%）為過飽和溶液，容易析出結晶，這是個普遍存在的問題。就是從生產線上，同一天用同一批次的甘露醇原料分別配製出來的甘露醇注射液結晶瓶數完全不一致，有的批次產品有結晶析出。有的批次無結晶析出，有的批次析出結晶多，有的批次析出結晶少，且目前並沒有很好的解決辦法。

現有技術中雖然有從其組分設計來減少或解決析晶的問題，如CN96120548.2《無晶甘露醇注射液及其製備方法》，該技術涉及一種無晶甘露醇注射液，該注射液含有甘露醇100-200克，氯化鈉10-100克，注射用水加至1000毫升。申請人認為製得的無晶甘露醇注射液在常溫下無結晶現象，且不改變其療效。臨床使用方便，對於危重病人可避免延誤搶救時機。但僅從實驗效果來說並不理想。

又如CN201610481738.3《一種甘露醇注射液》，主要採用加入0.5％W/V針用活性炭，加熱煮沸，上清液使用孔徑為20nm的膜進行超濾，甘露醇注射液結晶機率低，具有較好穩定性，室溫、低溫長時間放置也沒有出現結晶，經試驗，外觀觀察，在0℃下觀察6周，未出現結晶，性能穩定。

因此，本發明人認為，通過對甘露醇注射液結晶原因的研究，在生產工藝配製過程中採取了一些綜合措施，使甘露醇注射液減少結晶現象出現才是關鍵。

技術實現要素：

針對上述問題，本發明的目的在於提供種降低甘露醇注射液析晶的生產製備工藝方法。

本發明技術方案：

一種降低甘露醇注射液析晶的生產製備工藝，原輔料包材質量要求為藥用級及注射級，通過注射用水、純化水、瓶外洗、瓶精洗、製備工藝、大循環系統、灌裝局部潔淨區域的技術組合來降低甘露醇注射液析晶，包括備料；濃配製備；稀配製備；洗瓶；洗塞；灌裝；軋蓋；滅菌；燈檢；包裝：備料操作在於背景C級下的B級環境條件下作業，原料過200目即75μm±4.1μm篩；過濾採用0.1μm超級濾芯終端過濾；pH值調節劑的配製方法及調整方法：先量取180ml濃鹽酸，加注射用水至1000ml，搖勻，經0.1μm濾膜抽濾即得2mol/L鹽酸調節劑；pH值調整方法：量取需加入量的2mol/L鹽酸於潔淨量杯中，在攪拌下呈線狀加入稀配罐中，攪拌均勻；注射用水的使用溫度確定為90℃-100℃；精洗次數為10次衝洗，每次衝洗水壓不低於0.15Mpa。

進一步：

（1）備料：甘露醇在備料工序中過200目：75μm±4.1μm篩，經過過篩後，使成為易溶解的極細粉末；

（2）濃配製備：

a、開啟濃配罐注射用水閥門，向罐內注入經0.1μm超級濾芯過濾的注射用水，水溫不低於90℃，關閉注射用水閥門；向罐內投入形成鈦棒表面濾層用的藥用炭，開啟攪拌，啟動藥液泵，循環25分鐘，使藥用炭均勻聚集於鈦棒外表面，打開排汙閥，排放；用同樣的方法，在稀配使用的鈦棒過濾器上形成濾層；

b、分別打開兩個濃配罐的加料蓋，向濃配罐內加入90℃以上的經0.1μm超級聚醚碸濾芯過濾的注射用水，開啟攪拌，開啟蒸汽排汙閥及蒸汽閥,加熱至沸；將稱好配製量的甘露醇均分成兩份，分別緩慢投入兩個濃配罐內，溶解完全後，分別加入活性炭，用90℃以上的注射用水衝洗乾淨罐內壁，無殘留物，蓋上加料蓋，繼續攪拌；

c、煮沸40分鐘，讓原料藥充分溶解，關閉蒸汽閥及蒸汽排汙閥，停攪拌，濃配結束；濃配液備用；

d、開啟藥液泵，分別將兩罐濃配好的溫度不低於85℃的甘露醇濃溶液趁熱經鈦棒過濾，送入稀配罐,待濃配罐藥液送完後，依次用經0.1μm超級聚醚碸濾芯過濾的90℃以上的注射用水衝洗濃配罐內壁至無殘留物，開啟藥液泵,將水送至稀配罐,繼續向濃配罐內放經0.1μm超級聚醚碸濾芯過濾的90℃以上的注射用水，放入量為配製體積的1/3，開啟藥液泵將水送至稀配罐，開啟稀配罐攪拌，待濃配罐內注射用水泵送完後，關閉濃配管道閥門及濃配藥液泵；

（3）稀配製備：

a、關閉稀配罐攪拌，開啟注射用水進水閥，向稀配罐內放入經0.1μm超級聚醚碸濾芯過濾的90℃以上的注射用水至配製總體積；關閉注射用水進水閥，將配量好的用1500ml注射用水潤溼均勻的藥用活性炭加入稀配罐中，開啟稀配罐攪拌，開啟過濾泵，藥液經過19根、濾徑為3μm的一組鈦棒過濾器；3根、濾徑為0.1μm 的一組聚丙烯濾芯；3根、濾徑為0.1μm 的一組超級聚醚碸濾芯的大循環過濾吸附，藥液溫度控制在70～90℃；

b、攪拌吸附20分鐘後, 取樣檢測pH值，用經0.1μm濾膜抽濾後的2mol/L鹽酸調節pH值；

pH值調整方法：量取需加入量的2mol/L鹽酸於潔淨量杯中，在攪拌下呈線狀加入稀配罐中，攪拌均勻；調節PH值至4.7～5.8；調節時只能順調不能逆調，pH值符合規定後，取樣檢測；

c、待藥液澄明度、PH值、可見異物、含量檢測合格後，進一步下道工序作業；

d、從濃配開始到稀配結束應不得超過3小時。

本發明涉及環境中的C級、B級採用製藥企業潔淨區的統一標準。

本發明在對原輔料作出控制質量基礎上，在過濾系統如注射液用水、純化水、瓶外洗、瓶精洗、大循環系統、灌裝局部潔淨區域，及備料、濃配製備、稀配製備方面從嚴控制了影響產品結晶的晶核數量，控制減少了細小的不溶性微粒及數量；在生產過程中控制瓶精洗潔淨度、工藝設備帶入微粒、人員操作帶入微粒、潔淨環境帶入微粒、膠塞清洗微粒，從而實現本產品內在質量是在一個可靠質量保證體系下生產出來的優質產品，降低了在銷售期間的出現的甘露醇析晶比例，為臨床用藥提供了優質的產品，這一系列的工藝技術組合也是本發明創造性的綜合體現，本發明在終產品中的析晶問題得到解決，也本發明的意想不到的技術效果和創造性技術貢獻。

本發明技術創造性主要體現在：

1.增加了原料備料工序，備料操作在於背景C級下的B級環境條件下作業，原料過九號篩（200目：75μm±4.1μm），原料粉末或原料因物理外力擠壓結塊經過過篩後，使成為易溶解的極細粉末，提高溶解速率。

2.淘汰了原注射用水用0.22μm濾芯終端過濾，採用0.1μm超級濾芯終端過濾，實踐證明，過濾效果好於原工藝。

3.明確了pH值調節劑的配製方法及調整方法：先量取180ml濃鹽酸，加注射用水至1000ml，搖勻，經0.1μm濾膜抽濾即得2mol/L鹽酸調節劑；pH值調整方法：量取需加入量的2mol/L鹽酸於潔淨量杯中，在攪拌下呈線狀加入稀配罐中，攪拌均勻；調節PH值時只能順調不能逆調）

4.提高了注射用水的使用溫度，原工藝要求溫度為80℃以上，通過試驗對比確定了90℃-100℃為更佳的配製工藝。

5.增加精洗次數，由原先的8次經過技術改造升級為10次衝洗，每次衝洗水壓不低於0.15Mpa。

具體實施方式

本發明通過下面的實施例可以對本發明作進—步的描述，然而，本發明的範圍並不限於下述實施例。

實施例1：

原輔料包材質量控制：

（1）甘露醇，注射級；

（2）活性炭，藥用級；

（3）注射用水，使用聚醚碸材質，孔徑為0.1μm超級濾芯過濾，孔徑越小，截留的細小不溶性微粒越多，不溶性微粒在結晶過程中起到晶核的作用，最終減少藥液在瓶內的不溶性微粒及數量，從源頭上控制晶核形成，防止誘發析晶；

（4）PH調節劑（2mol/L鹽酸），藥用級；

(5）玻璃輸液瓶，藥用級材質結實，最薄處厚度（瓶身厚≥1.5mm、瓶底厚≥2.5mm），內表面光滑，無結石，無凹凸不平表面；

（6）丁基膠塞，藥用級22.8型；

（7）鋁蓋，藥用級22.8型；

製備工藝控制：

（1）備料：甘露醇原料的質量對結晶有重要影響。為確保投料前原料質量無異常，在備料工序中增加原料過九號篩（200目：75μm±4.1μm），原料粉末或原料因物理外力擠壓結塊經過過篩後，使成為易溶解的極細粉末。

（2）濃配製備：

a、開啟濃配罐注射用水閥門，向罐內注入經0.1μm超級濾芯過濾的注射用水約30萬ml，水溫不低於90℃(甘露醇熔點166℃，水溫控制在90℃—100℃為佳），關閉注射用水閥門。向罐內投入形成鈦棒表面濾層用的藥用炭80g（鈦棒過濾器為19根1組，濾徑為3μm），開啟攪拌，啟動藥液泵，循環25分鐘，使藥用炭均勻聚集於鈦棒外表面，打開排汙閥，排放。同法在稀配使用的鈦棒過濾器上形成濾層；

b、分別打開兩個濃配罐的加料蓋，向濃配罐內加入90℃以上的經0.1μm聚醚碸濾芯過濾的注射用水80萬ml，開啟攪拌，開啟蒸汽排汙閥→蒸汽閥,加熱至沸；將稱好配製量的甘露醇分成兩份（每份480kg），分別緩慢投入兩個濃配罐內，目測溶解完全，分別加入720g活性炭，用90℃以上的注射用水衝洗乾淨罐內壁，目測無殘留物，蓋上加料蓋，繼續攪拌；

c、煮沸40分鐘（結晶與生產過程中原料藥是否徹底充分溶解有關,適當延長煮沸時間，甘露醇溶解性更透徹），關閉蒸汽閥→蒸汽排汙閥，停攪拌，濃配結束；濃配液備用；

d、開啟藥液泵，分別將兩罐濃配好的溫度不低於85℃的甘露醇濃溶液趁熱經鈦棒過濾，送入稀配罐,待濃配罐藥液送完後，依次用經0.1μm聚醚碸濾芯過濾的90℃以上的注射用水衝洗濃配罐內壁,目測無殘留物，開啟藥液泵,將水送至稀配罐,繼續向濃配罐內放經0.1μm聚醚碸濾芯過濾的90℃以上的注射用水(約為配製體積的1/3)，開啟藥液泵將水送至稀配罐，開啟稀配罐攪拌，待濃配罐內注射用水泵送完後，關閉濃配管道閥門及濃配藥液泵。

（3）稀配製備：

a、關閉稀配罐攪拌，開啟注射用水進水閥，向稀配罐內放入經0.1μm聚醚碸濾芯過濾的90℃以上的注射用水至配製總體積480萬ml。關閉注射用水進水閥，將稱量好的960g藥用活性炭（用1500ml注射用水潤溼均勻）加入稀配罐中，開啟稀配罐攪拌，開啟過濾泵，藥液經過1組鈦棒過濾器（為19根1組，濾徑為3μm）、1組聚丙烯濾芯（為3根1組，濾徑為0.1μm）、1組聚醚碸濾芯（為3根1組，濾徑為0.1μm）大循環過濾吸附，藥液溫度控制在70～90℃；

b、攪拌吸附20分鐘後, 取樣檢測pH值，用2mol/L鹽酸調節pH值（先量取180ml濃鹽酸，加注射用水至1000ml，搖勻，經0.1μm濾膜抽濾即得2mol/L鹽酸調節劑；pH值調整方法：量取需加入量的2mol/L鹽酸於潔淨量杯中，在攪拌下呈線狀加入稀配罐中，攪拌均勻；調節PH值時只能順調不能逆調）至4.7～5.8，pH值符合規定後，通知QC人員取樣檢測；

c、待藥液澄明度、PH值、可見異物、含量檢測合格後，QA通知下道工序作業；

d、從濃配開始到稀配結束應不得超過3小時。

洗瓶工序控制：

a、依次開啟外洗瓶機、超聲波洗瓶機，調節粗洗及精洗超聲波式洗瓶機每組衝洗水壓力，使之不小於0.15MPa。觀察瓶排衝水效果，調節噴淋水對照瓶口位置；

b、將玻瓶放入外洗瓶機輸送帶上，剔除明顯有破損、油瓶、結石、粗糙、內有蜘蛛網的或裂紋的不合格品；

c、開啟外洗瓶機輸送帶，使玻瓶的運動速度保持在160～200瓶/分鐘，玻瓶經外洗瓶機刷洗外壁後進入超聲波洗瓶機，外洗水為純化水，每次衝洗水壓力均不得小於0.15Mpa；

d、粗洗後的玻瓶進入潔淨區超聲波式洗瓶機精洗，精洗共分為10次衝洗，考慮到熱水衝洗效果好於冷水衝洗效果，先用經0.1μm超級濾芯過濾的溫度不低於85℃注射用水回收水衝洗4次，再用經0.1μm超級濾芯過濾純化水衝洗4次，最後經0.1μm超級濾芯過濾的溫度不低於90℃注射用水衝洗2次，每次衝水壓力均不得小於0.15Mpa。取清洗後的玻瓶24個，注入經0.1μm超級濾芯過濾的溫度不低於90℃注射用水，檢查可見異物合格後，正式開始洗瓶，如有1/24不合格，需調整洗瓶速度120～160瓶/分鐘，增加衝洗水衝洗內瓶壁時間；

e、精洗後的玻瓶剔除破損或裂口等不合格品，通過輸送帶輸入灌裝間使用。洗瓶過程應每2小時取清洗後的玻瓶24個，注入注射用水，檢查可見異物。

洗塞工序控制：

a、安裝和連接清洗罐、管道、泵、過濾器等，其中過濾器內裝有聚醚碸濾芯2根，孔徑為0.1μm。

b、將∮22.8：18000-23000隻；待洗的丁基膠塞倒入洗塞機內，開啟洗塞機上的注射用水閥門，直到注射用水注滿洗塞機，並溢流至溢流罐內。控制注射用水溫度在60～80℃；

c、當溢流罐內水位高於1/3高度時，關閉洗塞機上注射用水進水閥門，開啟循環泵，保持泵後過濾器的壓力不小於0.10Mpa，使膠塞在洗塞機內輕輕翻滾；

d、漂洗10分鐘後，關閉循環泵，打開排汙閥排盡洗塞機中的清洗水，關閉排汙閥；

e、重複以上操作，繼續漂洗2次後，取洗滌水檢查可見異物，合格後停止清洗；

f、使用不鏽鋼漏勺將已清洗合格的丁基膠塞轉移至潔淨的加蓋不鏽鋼桶內，附上品名、批號、數量、清洗人、清洗日期、清洗時間的狀態標識，備用；

g、清洗後存放超過4小時的膠塞需重新清洗後方能使用。

灌裝工序控制：

a、收到甘露醇配製液檢測合格報告後，關閉稀配攪拌，打開稀配至灌裝的藥液閥門，啟動藥液泵，使藥液通過過濾系統和回流管道循環10分鐘以上，藥液經鈦棒過濾器和筒式濾器過濾後，送至灌裝工序，藥液溫度維持在65～70℃；

b、從洗塞間領入已清洗合格的丁基膠塞至灌裝間備用，確認丁基膠塞的狀態標識完整無誤，數量及規格符合生產要求；

c、啟動精洗瓶機輸送帶，啟動灌裝機主機電源，控制輸送帶運行速度為160～200瓶/分。

d、灌裝區環境溫度控制在20～25℃、溼度為50～60%，背景應在C級下的B級淨化條件下作業，作業人數為儘量少以避免過多人員走動造成浮動微粒引入輸液瓶內形成晶核，從而誘發甘露醇注射液析出結晶。成品中微粒的多少、大小直接影響甘露醇的結晶，微粒含量少，微粒小不易形成結晶，微粒含量多，微粒大易析出結晶；

e、輸液瓶自動進入灌裝機、灌裝機轉動，確認進瓶、灌裝機動作無誤後，打開藥液閥，使藥液進入灌裝機內開始灌裝；

f、調節灌裝機，使裝量穩定地保持251-255ml，檢查裝量、可見異物合格後正式開始灌裝；

g、灌裝過程中產生的次品嚴禁回收利用，預防回收藥液可能存在的潛在風險造成可能的汙染；

h、將漂洗合格的丁基膠塞裝入加塞機料鬥中，打開輸送帶，打開加塞機開關，觀察加塞機運轉正常後，開輸送帶將灌好藥液的玻瓶送入加塞機進瓶機，已灌藥液的玻瓶經自動加塞後，再由輸送帶送入軋蓋工序。

i、灌裝過程中每小時檢查一次裝量、可見異物。從稀配結束至灌裝結束不得超過4小時。

軋蓋工序控制：

a、確認領入的鋁塑蓋具有品名、批號、規格、數量、供應商等完整的標識，檢查物料包裝應無破損；

b、啟動落蓋機、軋蓋機，調節軋蓋機構，確認每一軋蓋頭的軋蓋質量符合要求；

c、將鋁蓋倒入落蓋機振蕩鬥，啟動輸送帶，調節軋蓋機運行速度，與灌裝速度匹配；

d、開始軋蓋，軋蓋過程應隨時檢查軋蓋質量，及時剔除軋蓋不合格品；

e、每2小時連續抽取24瓶軋蓋藥品，不得有鋁蓋鬆動、卷邊、翹角，檢查軋蓋質量符合規定。

滅菌工序控制：

a、確認滅菌櫃輔助的水、電、氣、汽符合要求。

蒸汽壓力 0.3-0.5Mpa

冷卻水壓力 0.3-0.5Mpa

壓縮空氣壓力 0.5-0.8Mpa

純化水壓力 0.15-0.3Mpa

如果沒有達到以上要求，嚴禁開機；

b、生產的第一批產品，應更換放置探頭的參考瓶；

c、滅菌崗位員工將軋蓋後的產品按驗證過的裝載方式裝入滅菌車內，每一滅菌車裝滿後懸掛標明品名、產品批號、規格、待滅菌狀態的標識牌；

d、將待滅菌產品推入滅菌櫃，關閉滅菌櫃進櫃門；

e、在滅菌控制系統中設置品名(甘露醇注射液)、批號、規格(250ml: 50g)、生產日期、滅菌溫度(115℃)、滅菌時間(30分鐘)、F0值（8）、出櫃溫度（≤65℃）、操作人、覆核人等信息；

f、啟動滅菌程序，開始滅菌。

關門→注水→升溫→滅菌→冷卻→排水→開門→自然冷卻→結束

注水：向櫃內注入純化水。

升溫：待水位達到後延時0.5分鐘後程序轉入升溫階段。

滅菌：當測溫點溫度達到程序設定溫度，程序轉入滅菌階段。

冷卻：當測溫點的F0值達到程序設定值，並且滅菌時間達到程序設定值，程序轉入冷卻階段，冷卻過程冷卻水溫度控制應在75-85℃，冷卻時間應為30分鐘左右。

排水：當溫度降至冷卻設定溫度時，冷卻過程結束，程序轉入排櫃內水階段。

排空：等排水完畢後，內室壓力降到設定值，關閉排櫃內水氣動閥。

記錄：當滅菌程序結束。列印滅菌趨勢圖，記錄運行結果。

g、出櫃：滅菌程序結束，打開滅菌櫃出櫃門，移出已滅菌產品，掛上標明品名、產品批號、規格、數量、已滅菌狀態的標識牌。送至已滅菌品暫存區，出櫃後自然冷卻，不用再用冷卻水衝洗藥瓶降溫；

h、藥液從灌裝軋蓋結束至滅菌開始的間隔時間不得超過2小時。

燈檢工序控制：

a、燈檢下瓶人員取出滅菌產品，用下瓶機推入輸送帶上，開啟輸送帶；

b、待燈檢品送入燈檢室後，燈檢人員用各自的色標筆在鋁塑蓋上做上相應專用標記，待氣泡消失後，手提瓶頸於遮光板邊緣處，在黑背景下逐瓶進行目視檢查；

c、燈檢人員應在距眼20～25cm處，以大拇指、食指、中指持瓶頸，採取直立、橫、倒立三步法旋轉檢查，使藥液中可能存在的可見異物懸浮（以不使瓶內產生氣泡為度），目光自下而上進行檢查，每瓶檢查時間不少於4秒，必要時重複1～2次；

d、檢查時剔出白點、白塊、色點、色塊、玻屑、脫片、纖維、渾濁、軋蓋封口不嚴、鋁蓋全部或部分脫落、松蓋、裝量不足、次瓶等不合格品；

e、不合格品按缺陷種類分別計數並記錄，不合格品放入周轉箱內，並進行明顯標識；

f、將燈檢合格品放於傳出輸送帶上，輸送至包裝崗位包裝；

g、燈檢人員每工作2小時需休息20分鐘。

包裝工序控制：

a、啟動貼籤機，貼籤產品由傳送帶送入裝箱位置，操作人員檢查標籤上批號、生產日期、有效期的列印質量，剔除白瓶、斜籤、破籤產品。

b、剔除的產品去除標籤後，返回輸送帶重新貼籤。

c、將己貼籤好的藥品裝入紙箱中，裝箱人員確認無漏裝，然後放入裝箱單、合格證/注意事項，蓋上墊板，傳至封箱機。

d、產品封箱後經過電子監管碼，注意兩面箱子與噴頭2mm內，攝像頭拍照清晰高度保持光亮，後電眼保持兩盞藍燈亮起，攝像頭在拍照時條碼應在中間，前置卡位要與箱子的寬度一致，系統數與實際數相符，定時清洗噴頭（拿專業紙巾輕擦），清洗鏡頭（用洗耳球清理鏡頭），未裝報警器時電腦前不準離人專人專管。

e、按要求打包，堆碼整齊。

對比數據：

表一不同析晶甘露醇注射液測定結果

表二 不同孔徑濾芯過濾的甘露醇注射液測定結果

表三 過篩、不過篩的甘露醇注射液測定結果(30天）

表四 滅菌出櫃（80℃）自然冷卻、水洗冷卻的甘露醇注射液測定結果(30天）

表五 膠塞用注射用水漂洗次數對甘露醇注射液測定結果(14天）

表六 不同溫度注射用水對甘露醇注射液測定結果(14天）