包含吡格列酮的口服製劑的製作方法

2023-09-24 05:12:45 2

專利名稱：：包含吡格列酮的口服製劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及抑制吡格列酮或其鹽的苦味的口服製劑，其包含吡格列酮或其鹽和鹼金屬氯化物。
背景技術：
：對於味道感覺正常的人來說，吡格列酮及其鹽具有苦味。作為掩蔽令人不舒服的味道，尤其是具有苦味的藥物成分的不舒服的味道，已經報導過下述製劑。固體製劑，其含有l)具有令人不舒服的味道的基本藥物成分，2)糖類，3)多陰離子聚合物，4)矯味劑，和5)羧曱基纖維素(參見專利文獻1);和含依卡倍特鈉(ecabetsodium)的口服製劑，其含有依卡倍特鈉和石鹹的氯化物作為苦味^俺蔽劑(參見專利文獻2)。專利文獻1:WO02/30400專利文獻2:JP-A-H7-16557
發明內容對於具有對病人給藥高度順應性的藥物產品，需要發展足以掩蔽吡格列酮或其鹽的苦味的口服製劑(尤其是固體製劑)。尤其是，由於在口腔中崩解的製劑用於在短時間口腔內崩解給藥，所以需要足以掩蔽吡格列酮及其鹽的苦味。本發明人已經研究了具有苦味的吡格列酮及其鹽的製劑，且發現吡格列酮或其鹽與鹼金屬氯化物的組合使用提供了足以掩蔽吡格列酮及其鹽的苦味的口服製劑。這些發現對於本領域技術人員是令人驚奇的。具體而言，根據本發明人的發現，鹼金屬氯化物對於例如具有相似苦味的鹽酸頭孢替安酯(cefotiamhexetilhydrochloride)和鹽酸吹喊碗胺(ftirsultiaminehydrochloride)不表現出苦味抑制作用，且對於二曱雙胍具有及其微弱的苦味抑制作用，而對於吡格列酮及其鹽具有尤其明顯的苦味抑制作用。因此，本發明提供了下述內容(1)口服製劑，其包含吡格列酮或其鹽，和鹼金屬氯化物(下文中有時簡寫成本發明的口服製劑)。(2)上述(1)的製劑，其中所述i鹹金屬氯化物為氯化鈉。(3)上述(1)的製劑，其中相對於100重量份的吡格列酮或其鹽，所含的鹼金屬氯化物為約1-約500重量份。(4)上述(1)的製劑，其為片.劑。(5)上述(4)的製劑，其中所述片劑為在口腔崩解的片劑。(6)上述(1)的製劑，其中吡格列酮或其鹽的苦味被抑制。(7)上述(1)的製劑，其包含包衣顆粒，其中包含吡格列酮或其鹽的顆粒用糖類包衣。(8)吡格列酮或其鹽的苦味抑制劑，其包含鹼金屬氯化物。(9)鹼金屬氯化物用於抑制吡格列酮或其鹽的苦味的用途。發明效果本發明的口服製劑可以非常容易的給藥，因為吡格列酮及其鹽的苦味被充分掩蔽，且因此本發明的口服製劑可用作對於病人有高度給藥順應性的藥物產品。而且，本發明的口服製劑可以通過將吡格列酮或其鹽和鹼金屬氯化物組合而容'易地製備。當本發明的口服製劑為在口腔快速崩解的口服製劑時，該製劑極其適合用作對於吞咽藥物困難的病人(例如老人和兒童等)具有高度給藥順應性的藥物產品，因為吡格列酮及其鹽的苦味被充分掩蔽，且該製劑在口腔具有很好的崩解性。而且，該在口腔迅速崩解的口服製劑表現出適合的製劑強度，長期保存穩定等優勢性質。下面將更詳細地i兌明本發明。對於本發明的口服製劑所用的"吡格列酮或其鹽"，作為吡格列酮的鹽，可以提及藥理學可接受的鹽，例如，與無機酸的鹽、與有機酸的鹽、與酸性胺基酸的鹽等。與無機酸的鹽的優選實例包括與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的鹽。與有機酸的鹽的優選實例包括與曱酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、曱磺酸、苯磺酸、對曱苯磺酸等的鹽。與酸性胺基酸的鹽的優選實例包括與天冬氨酸、穀氨酸等的鹽。吡格列酮或其鹽優選為鹽酸吡格列酮。吡格列酮及其鹽可以用通常在藥物領域、食品領域等使用的稀釋劑等稀釋。吡格列酮及其鹽的中值粒徑(mediansize)優選為0.5至25|iim,更優選為1至21|am,尤其優選為1至10pm。通過採用這樣的中值粒徑，可以得到在溶出特性上有優勢的吡格列酮或其鹽的口服製劑。對於用作製備本發明的口服製劑[包括在加工製備口服製劑的過程中通過粉碎得到的粉碎後的產品，通過與賦形劑(例如結晶纖維素)一起粉碎得到的混合的粉碎的產品等]的起始材料的吡格列酮或其鹽，優選採用上述優選的中值粒徑。即，在本發明的口服製劑的製備過程或製備後口服製劑的存儲過程中，通過吡格列酮或其鹽的凝集等，吡格列酮或其鹽的中值粒徑可以改變。所述粉碎通過使用製劑形成器，例如研缽、氣流研磨器、錘式研磨器、篩磨(P-3;ShowaKagakuKikaiKosakushoCo.,Ltd.)等進行。在本說明書中，中值粒徑指通過50%重量分布或數量分布將顆粒分成粗顆粒和細顆粒的顆粒粒徑。中值粒徑可以通過例如雷射衍射粒徑分布檢測儀(如S'YNPATECHELOS-RODOS顆粒分布儀)進行測量。具有上述所需中值粒徑的吡格列酮或其鹽的分散性優選為"不超過總數10%的顆粒的粒徑為不大於0.1且不超過總數10%的顆粒的粒徑為不小於1000(im"。本發明的口服製劑中的吡格列酮或其鹽的含量，根據口服製劑的劑型、劑量等改變，當口服製劑為固體製劑時，對於每100重量份的固體口服製劑，吡格列酮或其鹽含量通常為0.01-60重量份，優選為0.01-40重量份。當為液體製劑時，對於每100重量份的液體口服製劑，該含量通常為0.01-30重量份，更優選為0.01-20重量份。用於本發明的口服製劑的"鹼金屬氯化物"中的鹼金屬為，例如，鋰、鈉、鉀等，且W威金屬氯化物，，優選為氯化鈉和氯化鉀，尤其優選為氯化鈉。當包含在固體製劑中時，"鹼金屬氯化物"的平均粒徑通常為0.1-1000(im，喪選為1-500|iim,更優選為5-150jim。平均粒徑通過，例如，雷射衍射粒徑分布檢測儀(如SYNPATECHELOS-RODOS顆粒分布儀)測量。尤其優選不超過500|um的平均粒徑，因為i威金屬氯化物不局限在本發明的口服製劑中，且"p比格列酮或其鹽"的苦味可以被有效掩蔽，且在給藥本發明的口服製劑時，口腔內不會引起鹼金屬氯化物的粗糙。本發明中所用的"鹼金屬氯化物"優選通過粉碎市售的"鹼金屬氯化物"得到。在此，使用製劑形成器，例如例如研缽、氣流研磨器、錘式研磨器、篩磨(P-3;ShowaKagakuKikaiKosakushoCo.，Ltd.)等進4亍灃分碎。本發明的口服製劑中的鹼金屬氯化物的含量依賴鹼金屬氯化物的種類等改變，對於每100重量份的固體口服製劑，通常為0.05-40重量份，優選為0.1-30重量份。對於每100重量份的液體口服製劑，其為0.05-5重量份，優選為0.05-3重量份。而且，本發明的口服製劑中的鹼金屬氯化物的量，相對於每100重量份的吡格列酮或其鹽，優選為1-500重量份，更優選為2-250重量份。本發明的口服製劑可含有在製劑^t術領域中常用的添加劑。作為添加劑，可以-使用，例如，賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑、pH調節劑、表面活性劑、穩定劑、矯味劑、《f味劑、香味劑、助流劑、液體介質等。這些添加劑以製劑
技術領域：
中常用的量使用。而且，這些添加劑可以以適合的比例以其兩種或多種的混合物使用。作為賦形劑，可以使用例如，糖類；結晶纖維素；澱粉，如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、水稻澱粉、部分預膠化的澱粉、膠化澱粉、多孔澱粉等；無水磷酸4丐、沉澱的碳酸4丐、矽酸4丐和粉末纖維素。對於糖類，可以使用例如，糖、澱粉糖、乳糖、蜜糖和糖醇。可以以適合的比例使用兩種或多種這些糖類的組合。對於糖，可以使用例如，蔗糖、糖基化蔗糖[偶聯糖(couplingsugar，商品名)]、寡聚果糖和帕拉金糖(palatinose)。對於澱粉糖，可以使用例如，葡萄糖、麥芽糖、粉末化的澱粉糖漿、澱粉糖漿和果糖。對於乳糖，可以使用例如，乳糖、異構化的乳糖(乳果糖)和還原乳糖(乳糖醇)。對於蜜糖，可以使用多種通常食用的蜜糖。對於糖醇，可以使用例如，山梨醇、D-甘露醇、麥芽糖醇、氫化葡萄糖糖漿、木糖醇、還原的巴拉金糖(reducedparatinose)、赤蘚糖醇和海藻糖。糖類優選為糖醇和乳糖，更優選為D-甘露醇和乳糖。口服製劑中糖類的含量相對於每100重量份的口服製劑為例如10-90重量份，優選為40-85重量份。相對於每1重量份的吡格列酮或其鹽，使用1-20重量份，優選為2-10重量份的糖類可以有效掩蔽吡格列酮或其鹽的苦味。對於結晶纖維素，可以使用例如，CEOLUSKG801、KG802、PHIOI、PH102、PH301、PH302、PH-F20、RC-A591NF(商品名，AsahiKaseiChemicalsCorporation製造)。其也包括微晶纖維素。使用結晶纖維素，可以得到具有適合製劑強度的口服製劑，其在口腔快速崩解方面非常優秀。口服製劑中結晶纖維素的含量為，相對於每100重量份的口服製劑，例如，為0.1-50重量份，優選0.5-40重量份，尤其優選1-25重量份。對於崩解劑，可以使用例如，羧曱基纖維素、羧曱基纖維素鈣(羧曱纖維素鈣)、羧曱基澱粉鈉、交聯羧曱基纖維素鈉、交聯聚維酮(crospovidone)[優選KollidonCL、CL-M、CL-F、CL-SF(商品名，BASFJAPANLTD.);PolyplasdoneXL、XL-IO、INF-10(商品名，ISPJAPANLTD.)]，低取代的羥丙基纖維素[優選低取代的羥丙基纖維素，其具有的羥丙基含量為5-16wt%,如LHll、LH21、LH31、LH22、LH32、LH20、LH30、LH32、LH33(商品名，Shin-EtsuChemicalCo.,Ltd.製造)等]，和羥丙基澱粉。尤其是，優選交聯聚維酮，且優選KollidonCL、CL-F、CL-SF(商品名，BASFJAPANLTD.);且優選PolyplasdoneXL(商品名，ISPJAPANLTD.)。使用交聯聚維酮，可以得到在口腔中快速崩解優異的口服製劑。在口服製劑中，相對於100重量份的口服製劑，崩解劑的含量為例如，0.5-25重量份，優選l-15重量份。對於粘合劑，可以使用例如，羥丙基纖維素[優選HPC-SSL、SL、L(商品名，NIPPONSODACO.,LTD.)]、羥丙基曱基纖維素、聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)和阿拉伯膠粉末。其中，優選羥丙基纖維素。對於潤滑劑，可以使用例如，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、脂肪酸的蔗糖酯和硬脂醯富馬酸鈉。其中，優選硬脂酸鎂。7對於著色劑，可以使用例如，食用色素如食品黃NO.5(日落黃，在美國稱作食品黃No.6)、食品紅No.2、食品藍No.2等，食用色澱和氧化鐵黃。對於pH調節劑，可以使用例如，檸檬酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、乙酸鹽和胺基酸鹽。對於表面活性劑，可以使用例如，十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯80、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇和聚氧乙烯氫化蓖麻油60。對於穩定劑，可以-使用例如，抗壞血酸鈉、生育酚、依地酸四鈉、煙醯胺、環糊精；鹼土金屬鹽(如，碳酸43、氬氧化釣、碳酸鎂、氫氧化鎂、矽酸鎂、鋁酸4美)和丁基羥基茴香醚。對於矯味劑，可是使用例如，抗壞血酸、檸檬酸(檸檬酸酐)、酒石酸和蘋果酸。對於甜味劑，可以使用例如，阿司帕坦、乙醯舒泛鉀、索馬汀、糖精鈉和甘草酸二鉀。其中，優選阿司帕坦。對於香味劑，可以使用例如，薄荷醇、薄荷油、檸檬油和香草醛。對於助流劑，可以使用例如，輕質二氧化矽(lightanhydroussilicicacid)和水合二氧化矽。在此，輕質二氧化矽可以為任何物質，其含有水合二氧化矽(SKVnH20)(n為整數)作為主要成分，且作為其具體實例，可以使用Sylysia320(商品名，FUJISILYSIACHEMICALLTD.),AEROSIL200(商品名，NIPPONAEROSILCO.,LTD.)等。作為液體介質，可以使用水、乙醇、聚乙二醇400、丙二醇、丙三醇、濃縮甘油等。當上述多種添加劑為固體時，添加劑的粒徑優選不超過500|im,這樣不容易引起口腔內的粗糙。作為本發明的口服製劑的劑型，可以涉及例如，固體製劑和液體製劑。對於固體製劑，可以涉及例如，片劑、膠嚢、粉末、顆粒、錠劑等。其中，優選片劑。口服製劑的形狀沒有特別的限制，且可以為圓形、小月交嚢、環形(doughnut)、長方形等中的任何一種。口服製劑可以被包衣劑包衣，且可以具有用於鑑別的標示和字母和進一步用於分開的刻線。作為包衣基質，可以使用例如，糖包衣基質、水溶性膜包衣基質、腸溶性膜包衣基質、緩釋膜包衣基質等。對於糖包衣基質，可以使用蔗糖和一種或多種選自下述物質的組合滑石粉、沉澱的碳酸《丐、明膠、阿拉伯膠、支鏈澱粉、巴西棕櫚蠟等。對於水溶性膜包衣基質，可以使用例如，纖維素聚合物，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、曱基羥乙基纖維素等；合成聚合物，如聚乙烯乙縮醛二乙氨基乙酯、氨基烷基曱基丙烯酸酯共聚物E[EudragitE(商品名)]、聚乙蹄吡咯烷酮等；多糖，如支鏈澱粉等；等。對於腸溶性膜包衣基質，可以使用例如，纖維素聚合物，如羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯、乙酸羥丙基曱基纖維素琥珀酸酯、羧曱基乙基纖維素、乙酸纖維素鄰苯二曱酸酯等；丙烯酸聚合物，如曱基丙烯酸共聚物L[EudragitL(商品名)]、曱基丙烯酸共聚物LD[EudragitL-30DSS(商品名)]、曱基丙烯酸共聚物S[EudmgitS(商品名)]等；天然存在的物質，如蟲膠等；等。對於緩釋膜包衣基質，可以使用例如，纖維素聚合物，如乙基纖維素、醋酸纖維素等；丙烯酸聚合物，如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS[EudragitRS(商品名)]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物懸浮液[EudragitNE(商品名)]等；等。兩種或多種上述包衣基質可以以適合比例混合〗吏用。而且，包衣時也可以-使用包衣添加劑。對於包衣添加劑，可以使用例如，光掩蔽劑和/或著色劑，如氧化鈥、滑石粉、氧化鐵(ferricoxide)等；增塑劑，如聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、蓖麻油、聚山梨酯等；有機酸，如檸檬酸、酒石酸、蘋.果酸、抗壞血酸等；等。對於液體製劑，可以使用，液體、混懸劑、糖漿、注射劑等。本發明的口服製劑可以使用上述多種添加劑，根據製劑
技術領域：
中使用的常規方法製備。具體地，本發明的口服製劑可以通過將吡格列酮或其鹽，和鹼金屬氯化物以及上述多種添加劑混合而製備，且視需要壓模該混合物。混合(包括制粒、千燥、研磨等)以下述方法進行例如，-使用製劑形成器，如V-型混合器、轉鼓混合器(tumblermixer)、高速攪拌制粒器(FM-VG-10;POWREXCORPORATION)、萬能捏合機(all-roundkneader,HataTekkosho,Co.，Ltd.)、流化床制粒乾燥器(LAB-1，FD-3S，FD-3SN;POWREX9CORPORATIONS箱式真空乾燥器(KusunokiMachineryCo.,Ltd.)、篩磨(P-3;ShowaKagakuKikaiKosakushoCo.,Ltd.)等。壓^f莫以下述方式進行，例如，通常使用單衝壓片器以3-35kN/cm2的壓力沖壓(KIKUSUISEISAKUSHOLTD.)、旋轉壓片器(KIKUSUISEISAKUSHOLTD.)、Auto-graph(ShimadzuCorporation)等。本發明的口服製劑優選為在口腔中快速崩解的固體製劑(優選在口腔中崩解的片劑)。在此，性質"在口腔中快速崩解，，指固體製劑在口腔中在短時間(如5-90秒)內崩解。在口腔中快速崩解的固體製劑在口腔中的崩解時間(對於固體製劑在健康男性和女性成人的口腔中被唾液完全崩解所需的時間)根據下述因素改變固體製劑的劑型、大小等，當固體製劑為片劑時，該時間為，例如，通常約5-90秒，優選5-60秒，更優選5-30秒。在口腔中快速崩解的固體製劑作為容易向具有吞咽藥物困難的人例如老人和兒童給藥的製劑用於預防或治療多種疾病是有用的，或作為在緊急情況中對於普通成人安全的製劑是有用的。本發明的口服製劑的硬度(通過片劑硬度檢測器檢測的值)約為優選15-200N,更優選15-150N。本發明的口服製劑的特別優選的實例包括下述的製劑(1)和製劑(2)。製劑(l):口服製劑，其包含吡格列酮或其鹽和鹼金屬氯化物，該口服製劑包含包衣顆粒，其中包含吡格列酮或其鹽的顆粒被糖類包衣。即，作為本發明的口服製劑的製劑(l)為下述製劑，其中包含在該口服製劑中的吡格列酮或其鹽以"包衣顆粒，其中包含吡格列酮或其鹽的顆粒被糖類包衣"狀態的存在，其中i威金屬氯化物可以包含在包衣顆粒的裡面或外面。對於"包衣顆粒，其中包含吡格列酮或其鹽的顆粒被糖類包衣"中使用的糖類，可以示例性地使用上述添加劑。其中，優選乳糖。相對於每100重量份的製劑(l),糖類的含量為例如，5-80重量份，優選10-50重量份。對於製劑(l),"包含吡格列酮或其鹽的顆粒，，(在本發明的說明書中有時簡寫為"本發明的顆粒")可以通過制粒吡格列酮或其鹽和根據需要的添加劑而製備。制粒後，視需要，可以進行操作，如乾燥、研磨等。10所述添加劑優選為賦形劑(如，結晶纖維素、乳糖)、崩解劑(如，羧曱基纖維素鈣)、粘合劑(如，羥丙基纖維素)、著色劑(如，氧化鐵黃)等。在本發明的顆粒中，相對於每100重量份的本發明的顆粒，吡格列酮或其鹽的含量為優選O.l-60重量份，更優選1-40重量份。在製劑(l)中，相對於每IOO重量份的製劑(I),本發明的顆粒的含量為例如，1-100重量份，優選5-90重量份。本發明的顆粒優選為下述顆粒，其由吡格列酮或其鹽(優選鹽酸吡;f各列酮)、賦形劑(優選結晶纖維素和乳糖)、崩解劑(優選羧曱基纖維素釣)和粘合劑(優選羥丙基纖維素)，和任選含有著色劑(優選氧化鐵黃)組成。本發明的顆粒更優選為通過下述方法得到的制粒產物，所述方法為用粘合劑(優選羥丙基纖維素)和著色劑(優選氧化鐵黃)的溶劑(優選水)分散體將吡格列酮或其鹽(優選鹽酸吡格列酮)、賦形劑(優選結晶纖維素和乳糖)和崩解劑(優選羧曱基纖維素鉤)制粒。著色劑可以從制粒產物中略去。上述分散體可以為任何溶液和混懸液，且在本發明說明書中，溶液和混懸液都包括在"分散體"內。包含在製劑(l)中的"包衣顆粒，其中包含吡格列酮或其鹽的顆粒被糖類包衣"(在本發明說明書中有時簡稱"本發明的包衣顆粒")可以通過用糖類以及視需要的添加劑包衣本發明的顆粒而製備。添加劑優選為粘合劑(如，羥丙基纖維素)、著色劑(如，氧化鐵黃)等。的100%)被糖類包衣的包衣顆粒，而且還包括本發明的顆粒部分(不少於本發明顆粒整個表面積的30%,優選不少於本發明顆粒總表面積的50%)被糖類包衣的包衣顆鬥立。在製劑(l)中，相對於每100重量份製劑(l),本發明包衣顆粒的含量為，例如，1-100重量份，優選5-90重量份。本發明的包衣顆粒優選為下述包衣顆粒，其由吡格列酮或其鹽(優選鹽酸吡格列酮)、賦形劑(優選結晶纖維素和乳糖)、崩解劑(優選羧曱基纖維素4丐)、粘合劑(優選羥丙基纖維素)和糖類(優選乳糖)，和任選還包含著色劑(優選氧化鐵黃)組成。本發明的包衣顆粒更優選為1)通過下述方法得到的制粒產物用糖類(優選乳糖)、粘合劑(優選羥丙基纖維素)和著色劑(優選氧化鐵黃)的溶劑(優選水)分散體將吡格列酮或其鹽(優選鹽酸吡格列酮)、賦形劑(優選結晶纖維素和乳糖)和崩解劑(優選羧曱基纖維素鈣)進行制粒；2)通過下述方法得到的制粒產物相繼用粘合劑(優選羥丙基纖維素)和著色劑(優選氧化鐵黃)的溶劑(優選水)分散體，和粘合劑(優選羥丙基纖維素)和糖類(優選乳糖)的溶劑(優選水)分散體將吡格列酮或其鹽(優選鹽酸吡格列酮)、賦形劑(優選結晶纖維素和乳糖)和崩解劑(優選羧曱基纖維素鈣)制粒;3)通過下述方法得到的制粒產物用粘合劑(優選羥丙基纖維素)和著色劑(優選氧化鐵黃)的溶劑(優選水)分散體將吡格列酮或其鹽(優選鹽酸吡格列酮)、賦形劑(優選結晶纖維素和乳糖)和崩解劑(優選羧曱基纖維素鈣)制粒，且將得到的制粒產物用糖類(優選乳糖)包衣；等。著色劑可以從上述l)的制粒產物，上述2)的制粒產物和上述3)的包衣顆粒中省略。製劑(l)可以通過將本發明的包衣顆粒與根據需要的添加劑混合，並視需要壓模該混合物而製備。所述添加劑優選為賦形劑(如結晶纖維素和甘露醇)、崩解劑(如交聯聚維酮)、甜味劑(如阿司帕坦)、潤滑劑(如硬脂酸鎂)、著色劑(如氧化鐵黃)等。製劑(l)優選為下述的固體製劑，其由吡格列酮或其鹽(優選鹽酸吡格列酮)、鹼金屬氯化物(優選氯化鈉)、賦形劑(優選結晶纖維素、乳糖和甘露醇)、崩解劑(優選羧曱基纖維素鈣和交聯聚維酮)、粘合劑(優選羥丙基纖維素)、糖類(優選乳糖)和潤滑劑(優選硬脂酸鎂)，且任選還包含著色劑(優選氧化鐵黃)和/或甜味劑(優選阿司帕坦)組成。製劑(l)更優選為通過下述方法得到的固體製劑(優選片劑)，所述方法為將選自上述l)制粒產物、上述2)制粒產物和上述3)包衣顆粒中之一的顆粒與》成金屬氯化物(優選氯化鈉)、賦形劑(優選結晶纖維素和甘露醇)、崩解劑(優選交聯聚維酮)、甜味劑(優選阿司帕坦)、潤滑劑(優選硬脂酸鎂)和著色劑(優選氧化鐵黃)混合，並壓模(優選壓片)所得混合物。甜味劑和/或著色劑可以從固體製劑中省略。製劑(2):固體製劑，其由吡格列酮或其鹽(優選鹽酸吡格列酮)、鹼金屬氯化物(優選氯化鈉)、賦形劑(優選結晶纖維素和甘露醇)、崩解劑(優選交聯聚維酮)、粘合劑(優選羥丙基纖維素)、糖類(優選乳糖)和潤滑劑(優選硬脂酸鎂)，並任選還包含著色劑(優選氧化鐵黃)組成。製劑(2)優選為通過下述方法得到的固體製劑(優選片劑)，所述方法為用鹼金屬氯化物(優選氯化鈉)和著色劑(優選氧化鐵黃)的溶劑(優選水)分散體，將吡格列酮或其鹽(優選鹽酸吡格列酮)、賦形劑(優選結晶纖維素和甘露醇)和崩解齊'U優選交聯聚維酮)制粒，將得到的制粒產物與糖類(優選乳糖)和潤滑劑(優選硬脂酸鎂)混合，並將得到的混合物壓模(優選壓片)。著色劑可以從固體製劑中省略。在本說明書中，"顆粒(particles)"指通過溼法制粒方法、幹法制粒方法或加熱制粒方法將起始物質(如粉末的、大塊的、液體的或熔融的物質等)制粒，得到的均一形狀和大小的物質。對於"顆粒"，可以涉及例如，粉末、細粒子(fmegramile)和粒子(granule)。優選具有日本藥典第14版中規定的粒徑。即，在製劑的粒徑;險測中，粉末的粒徑優選為"全部數量通過#18(850fim)篩，且不超過全部數量的5%不能通過#30(500iam)篩"，在粉末的上述粒徑範圍內，細粒子(finegranule)的粒徑優選為"不超過全部數量的10%通過#200(75pm)篩"，粒子(granule)的粒徑優選為"全部數量通過弁10(1700|am)篩，不超過全部數量的5%不能通過#12(1400^1!11)篩，且不超過全部數量的15%通過#42(355iam)篩"。在本發明中，"顆粒(particles)，，的平均粒徑通常為44-2000jLim,優選75-1000pm。本文所用的平均粒徑是通過例如通過雷射衍射顆粒分布儀(如，SYNPATECHELOS-RODOS顆粒分布《義)測量的值。在本發明的口服製劑的製備過程中(例如，壓模步驟)，本發明說明書中的"顆粒"可表現不同形狀和大小。在本發明的口服製劑中，優選上述製劑(l),尤其是含有上述2)的制粒產物或上述3)的包衣顆粒的製劑(1),因為它提供了優異的保存穩定性的優異作用，且製劑品質不隨時間改變(如，退色；隨時間改變的吡格列酮或其鹽的溶出性質)。而且，由於製劑(l)表現出優異的可生產性，例如對於壓片等時不粘衝或粘模，因此適合工業生產。13而且，製劑(l)表現出優異的性質，即在各個製劑(例如，多個片劑)之間吡格列酮或其鹽的溶出行為僅產生很小的變化。本發明的口服製劑能夠安全地以口服方式向哺乳動物(例如小鼠、大鼠、兔、貓、狗、牛、馬、猴、人)給藥。本發明的口服製劑的劑量根據給藥的對象、疾病的嚴重程度等變化，所述劑量選自能夠產生有效量的吡格列酮或其鹽的範圍。本發明的口服製劑的劑量，例如，對於成人(體重60kg)以吡格列酮計通常為7.5-60mg/天，優選15-60mg/天，其可以每天分為2-3部分給藥。當本發明的口服製劑為在口腔中崩解的固體製劑時(優選口服崩解的片劑)，該固體製劑可以不需要水給藥，或用適量的水給藥。此外，固體製劑也可以以在口腔中不崩解的形式給藥。本發明的口服製劑用作，例如，預防或治療下述疾病的藥物，所述疾病如糖尿病(如，I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病)、高脂血症(如，高甘油三酸酯血症、高膽固醇血症、低HDL-膽固醇血症、餐後高脂血症)、葡萄糖耐量受損(IGT)、糖尿病併發症[如，神經病、腎病、視網膜病、白內障、大血管病變、骨質減少、糖尿病高滲性昏迷、感染(如，呼吸道感染、泌尿道感染、胃腸道感染、皮膚軟組織感染、下肢感染)、糖尿病性壞疽、口乾燥、聽覺減退、腦血管疾病、外周血循環疾病等]、肥胖症、骨質疏鬆、惡病質(如，癌性惡病質、結核性惡病質、糖尿病性惡病質、血液病性惡病質、內分泌性惡病質、感染性惡病質或由獲得性免疫缺乏綜合症引起的惡病質)、脂肪肝、高血壓、多嚢性印巢症候群、腎臟病(如，糖尿病性腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化症、腎變病綜合症、高血壓性腎硬化、末端腎病症(terminalrenaldisorder))、月幾肉萎縮症、心臟才更塞、心絞痛、腦血管疾病(如，腦4更塞、腦卒中)、胰島素抵抗綜合症、X綜合症、代謝障礙症候群、高胰島素血症、高胰島素血症引起的感覺障礙、胂瘤(例如，白血病、乳腺癌、前列腺癌、皮膚癌)、過敏性腸症候群、急性或慢性腹瀉、炎性疾病[如，阿爾茨海默病、慢性關節風溼病、變形性脊推炎、骨關節炎、腰痛、痛風、手術後或創傷性炎症、浮腫復原(regressionofpuffiness)、神經痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎(包括非酒精性脂肪肝)、肺炎、胰腺炎、炎性結腸炎、潰瘍性結腸炎]、內臟肥胖綜合症、血管硬化(如，動脈粥樣硬化)、多發性硬化、膿毒症、牛皮癉、帕金森病、特應性皮炎等；或上述多種疾病的二級預防(如，心血管事件，14如心臟梗塞等的二級預防)和抑制疾病發展(如，抑制從葡萄糖耐受受損發展成糖尿病、抑制糖尿病患者發展成血管硬化)。本發明的口服製劑可以與除吡格列酮或其鹽外的活性成分(下文中有時簡寫成並用成分)組合使用。在這種情況中，給藥吡格列酮或其鹽的時間和給藥並用成分的時間不受限制，且它們可以同時或以錯開的方式向受試者給藥。而且，本發明的口服製劑和並用成分可以作為兩種製劑(各自含有活性成分)或作為單一製劑(含有兩種活性成分)向給藥受試者給藥。並用成分的劑量可以根據臨床使用的劑量適當確定。以這種方式使用並用成分提供了下述優異的效果，如l)增強了本發明的口服製劑或並用成分的作用(藥物產生了協同作用)，2)降低了本發明的口服製劑或並用成分的劑量(與單獨給藥相比降低了藥物的劑量)，3)降低了本發明的口服製劑或並用成分的副作用(secondaryaction),等。對於本發明的口服製劑的並用成分，可以涉及例如，對於糖尿病的治療藥物(p比格列酮或其鹽除外)、糖尿病併發症的治療藥物、高脂血症的治療藥物、抗高血壓藥、抗肥胖藥、利尿藥、抗血栓藥等。這些活性成分可以為低分子量的化合物，或高分子量的蛋白質，多肽，抗體，疫苗等。而且，可以以適合的比例混合使用兩種或多種活性成分。對於糖尿病的治療藥物，可以涉及例如，胰島素製劑[如，從牛、豬的胰腺提取的動物胰島素製劑；通過基因工程使用大腸桿菌或酵母合成的人胰島素製劑；胰島素鋅；魚精蛋白鋅胰島素；胰烏素的片段或衍生物(如，INS-l)]、ot-葡萄糖苷酶抑制劑(如，伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯)、雙胍類[如，苯乙雙胍、二曱雙胍、丁福明或其鹽(如，鹽酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽)]、胰島素敏化劑(p比格列酮及其鹽除外)(如，羅格列酮或其鹽(優選馬來酸鹽)、reglixane、萘格列酮(netoglitazone)、利格列酮(rivoglitazone)、FK-614，WO01/38225中描述的化合物、tesaglitazar、羅格裡訃L(ragaglitazar)、莫格4也峻(muraglitazar)、依才各列宗(edaglitazone)、naveglitazar、metaglidasen、LY-510929、巴格列酮(balaglitazone)、T-131或其鹽、THR-0921)、促胰島素分泌藥[如，磺醯脲類(如，曱苯磺丁脲、格列本脲、格列齊特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡溱、格列丁唑)、非磺醯脲類促胰島素分泌藥(如，瑞格列奈、那格列奈、米格列奈或其4丐鹽水合物)]、GLP-1受體激動劑[如，GLP-1、GLP-1MR藥物、NN-2211、exendin畫4、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-l(7,37)NH2、CJC-1131]、二肽基-肽酶IV抑制劑(如，維才各歹寸';丁(vildagliptin)、saxagliptin、NVP-DPP-278、PIMOO、NVP-DPP-728、P32/98、P93/01、TS-021、西他列汀(sitagliptin)、denagliptin、T-6666)、P3激動劑(例如AJ-9677)、胰島澱粉樣多肽激動劑(amylinagonists)(如，普蘭林肽)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制劑(如，釩酸鈉)、糖異生抑制劑(如，正磷酸酯葡糖基轉移酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、高血糖素拮抗劑)、SGLUT(鈉-葡萄糖協同轉運蛋白)抑制劑(如，T-1095)、11(3-羥基甾體脫氫酶抑制劑(如，BVT-3498)、脂聯素(adiponectin)或其激動劑、IKK抑制劑(如，AS-2868)、改善來普汀抵抗的藥物、生長抑素受體激動劑(如，WO01/25228、WO03/42204、W098/44921、W098/45285、W099/22735中描述的化合物)、葡萄糖激酶活化劑(如，Ro-28-1675)、GPR40激動劑、GIP(葡萄糖依賴促胰島素肽)等。對於糖尿病併發症的治療藥物，可以涉及例如，醛糖還原酶抑制劑(如，託瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、米那司他、非達司他、CT-112、ranirestat)、神經營養因子(如，NGF、NT-3、BDNF)、神經營養因子產生-分泌促進劑[如，WO01/14372中描述的神經營養因子產生-分泌促進劑(如，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-l-咪唑基)-5-(3-(2-甲基苯氧基)丙基)^唑)]、PKC抑制劑(如，ruboxistaurinmesylate)、AGE抑制劑(如，ALT946、匹馬吉定、pyratoxanthine、N-苯曱醯曱基噻唑鑥溴化物(ALT766)、EXO-226、ALT-711、pyridorin、吡多胺)、活性氧清除劑(如，硫辛酸)、腦血管擴張藥(如，tiapuride、美西律)、生長抑素受體激動劑(如，BIM23190)和細胞凋亡信號調節激酶-1(ASK-l)抑制劑。對於高脂血症的治療藥物，可以涉及例如，HMG-CoA還原酶抑制劑(如，普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿託伐他汀、氟伐他汀、非諾貝特、伊伐他汀、羅蘇伐他汀或其鹽(如，鈉鹽、4丐鹽))、貝特類化合物(如，苯扎貝特、苄氯貝特、比尼貝特、環丙貝特、克利貝特、氯貝丁酯、氯貝酸、依託貝特、非諾貝特、吉非貝齊、尼可貝特、吡貝特、氯煙貝特、雙貝特、益多酯)、角鯊烯合酶抑制劑(如，WO97/10224中描述的化合物，例如、l-[[(3R,5S)-l-(3-乙醯氧基-2，2-二曱基丙基)-7-氯-5-(2,3-二曱氧基苯基)-2-氧代-1,2，3,5-四氫-4,1-苯並氧氮雜革-3-基]乙醯基]哌啶-4-乙酸)、ACAT抑制劑(如，阿伐麥布、依魯麥布(eflucimibe))、陰離子交換樹脂(如，考來烯胺)、普羅布考、煙酸藥物(如，尼可莫爾、戊四煙酯)、二十六烷五烯酸乙酯(ethylicosapentate)、植物甾醇(如，大豆甾醇(soysterol)、y-谷維素)等。對於抗高血壓藥，可以涉及例如，血管緊張素轉化酶抑制劑(如，卡託普利、依那普利、地拉普利)、血管緊張素n拮抗劑(如，坎地沙坦西酯、氯沙坦、依普羅沙坦、纈沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦、他索沙坦、奧美沙坦酯(Olmesartanmedoxomil)、1-[[2，-(2,5-二氫-5-氧代-4H-l,2,4』惡二唑-3-基)聯苯—4-基]曱基]-2-乙氧基-lH-苯並咪唑-7-曱酸)、鈣拮抗劑(如，馬尼地平、硝苯地平、尼卡地平、氨氯地平、依福地平)、鉀通道開^:劑(如，左色滿卡林、L-27152、AL0671、NIP-121)、可樂定等。對於抗肥胖藥，可以涉及例如，作用於中樞神經系統的抗肥胖藥[如，右芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、西布曲明、安非拉酮(anfepramone)、右旋安非他命、馬p引咮、苯丙醇胺、氯千雷司；MCH受體拮抗劑(如，SB-568849;SNAP-7941;WO01/82925和WO01/87834中描述的化合物)；神經肽Y拮抗劑(如，CP-422935);大麻素受體拮抗劑(如，SR-141716、SR-147778);生長激素釋放肽(ghrelin)拮抗劑；11|3-羥基甾體脫氫酶抑制劑(如，BVT-3498)]、胰脂肪酶抑制劑[如，奧利司他、西替利司他(cetilistat)(ATL-962)]、卩3激動劑(如，AJ-9677)、厭食肽(anorecticpeptides)[如，來普汀、CNTF(睫狀節神經細胞營養因子)]、縮膽嚢素激動劑(如，林替曲特、FPL-15849)、拒食劑(如，P-57)等。對於利尿藥，可以涉及例如，黃噪呤衍生物(如，可可石威水楊酸鈉、可可鹼水楊酸鈣)、噻溱類製劑(如，乙p塞，秦、環戊噻。秦、三氯噻。秦、氫氯噻。秦、氫氟噻嗪、千氫氯噻嗪、戊氟噻嗪、泊利噻嗪、曱氯噻嗪)、抗醛固酮劑(如，螺內酯、氨苯蝶啶)、碳酸脫水酶抑制劑(如，乙醯唑胺)、氯苯磺醯胺製劑(如，氯噻酮、美夫西特、吲達帕胺)、阿佐塞米、異山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、呋塞米等。對於抗血栓藥，可以涉及例如，肝素(如，肝素鈉、肝素4丐、達肝素鈉)、華法林(如，華法林鉀)、抗凝血酶藥(如，阿加曲班(aragatroban))、血栓溶解劑(如，尿激酶、替來激酶、阿替普酶、那替普酶、孟替普酶、帕米普酶)、血小板聚集抑制劑(如，鹽酸塞氯匹定、西洛他哇、二十六烷五烯酸乙酯、貝拉普羅鈉、鹽酸沙格雷酯等)等。上述並用成分中，優選雙胍類(優選二曱雙胍)、促胰島素分泌劑(優選磺醯脲類、非磺醯脲類促胰島素分泌劑，更優選格列美脲、那格列奈、米格列奈及其鈣鹽水合物)、ot-葡萄糖苷酶抑制劑(優選伏格列波糖)、HMG-CoA還原酶抑制劑(優選辛伐他汀)等。當使用兩種或多種並用成分時，優選雙胍類(優選二甲雙胍)和促胰島素分泌劑(優選磺醯脲類、更優選格列美脲)的組合。本發明還提供了"吡格列酮或其鹽的苦味抑制劑，其包含鹼金屬氯化物"和"鹼金屬氯化物在抑制吡格列酮或其鹽的苦味中的用途"。本文中，對於"鹼金屬氯化物"和"吡格列酮或其鹽"，可以示例性的使用對於上述本發明的口服製劑的那些。'對於每100重量份的吡格列酮或其鹽，所用的鹼金屬氯化物的量優選為1-500重量份，更優選2-250重量份。上述苦味抑制劑能夠明顯抑制在"含有吡格列酮或其鹽的口服製劑"如上述本發明的口服製劑等中的吡格列酮或其鹽的苦味。下面通過參考例、實施例、對比例和實驗例詳細解釋本發明，其不能理解為限制性的。在下述參考例、實施例和對比例中，對於製劑添加劑(如，乳糖、D-甘露醇、羥丙基纖維素、羧曱基纖維素鉤、交聯聚維酮、硬脂S^美、結晶纖維素)，使用日本藥典第14版或日本藥物賦形劑2003允許的產品。實施例參考例1使用鹽酸吡格列酮、羥丙基纖維素、羧曱基纖維素鈣、乳糖和硬脂酸鎂，且通過流化床制粒、研磨和混合步驟，得到混合粉末，其包含鹽酸吡格列酮(27.6份)、羥丙基纖維素(2.5份)、羧曱基纖維素鈣(6份)、乳糖(63.6份)和硬脂酸鎂(0.3份)。實施例1將氯化鈉(在研缽中粉末化，然後通過80目篩，得到篩得產物，平均粒徑90(im(SYNPATECHELOS-RODOS顆粒分布儀)，1.2g)和參考例1中得到的混合粉末(8.0g)混合得到混合粉末。實施例2除了氯化鈉的量為0.8g,以與實施例1中相同的方式得到混合粉末。實施例3除了氯化鈉的量為0.4g，以與實施例1中相同的方式得到混合粉末。實施例4向參考例1中得到的混合粉末(120mg)中加入0.9w/w。/。氯化鈉水溶液(5mL),然後得到混懸液。實施例5除氯化鈉水溶液的濃度為0.5w/w。/。外，以與實施例4中相同的方式得到混懸液。實施例6除氯化鈉水溶液的濃度為0.3w/w。/o外，以與實施例4中相同的方式得到混懸液。實施例7將氯化鉀(在研缽中粉末化，然後通過80目篩，篩得產物，平均粒徑98]um,1.2g)和參考例1中得到的混合粉末(8.0g)混合得到混合粉末。實施例8除氯化鉀的量為0.8g外，以與實施例7中相同的方式得到混合粉末。實施例9除氯化鉀的量為0.4g外，以與實施例7中相同的方式得到混合粉末。實施例10向參考例1中得到的混合粉末(120mg)中加入0.9w/w%氯化鉀水溶液(5mL),然後得到混懸液。實施例11除氯化鉀水溶液的濃度為0.5w/w。/。夕卜，以與實施例10中相同的方式得到混懸液。實施例12除氯化鉀水溶液的濃度為0.3w/w。/。外，以與實施例10中相同的方式得到混懸液。實施例13將鹽酸吡才各列酮(47.9g),交耳關聚維酮(PolyplasdoneXL-10，ISPJAPANLTD,，21.7g),結晶纖維素(CEOLUSKG-802,AsahiKaseiChemicalsCorporation,32.6g)和甘露醇(CatNo:105980,MerckLtd.,Japan,297.8g)力口入到流化床制粒器(LAB-l,POWREXCORPORATION)中，通過噴霧液體來將進行制粒，所述液體為將羥丙基纖維素(級別SSL,NIPPONSODACO.,LTD.,3.6g),氧化鐵黃(Ansted，0.5g)和氯化鈉(8,7g)溶解或分散在純淨水(178.1g)中得到的液體。將得到的制粒粉末(28.5g),乳糖制粒粉末(DILACTOSES,FREUNDCORPORATION,1.2g)和硬脂酸鎂(TAIHEICHEMICALINDUSTRIALCO.,LTD.,0.3g)混合。4吏用Auto-graph(AG國l，ShimadzuCorporation)和9mm(具有傾斜邊緣(bevelededge)的平沖(flatpunch)以5.0(kN/cm"的壓力壓片所得混合粉末得到片劑，每片重0.3g。實施例14將鹽酸吡格列酮(80份)和結晶纖維素(CEOLUSPH-101,AsahiChemicalIndustryCo.，Ltd.,20份)的混合物通過氣流粉碎機(PJM-100SP,NIPPONPNEUMATICMFG.CO.,LTD.)粉末化。將得到的粉末化的產物(596.1g,鹽酸吡格列酮和結晶纖維素的混合物的中值粒徑5jiim)，乳糖(MEGGLEJAPANCO.,LTD.,581.2g)和羧曱纖維素鈣(ECG-505,GOTOKUCHEMICALCOMPANYLTD.，61.7g)裝入到翻轉(tumbling)流化床制粒-包衣機(MP-IO,POWREXCORPORATION)中，通過噴霧液體進行制粒，所述液體為通過將羥丙基纖維素(級別SSL,NIPPONSODACO.,LTD.,31.9g)和氧化鐵黃(Ansted,0.4g)溶解或分散在純淨水(604g)中而得到。然後通過噴霧如下得到的液體繼續制粒，所述液體為將雍丙基纖維素(5.6g)和乳糖(210.7g)溶解或分散在純淨水(766g)中而得到。將得到的制粒粉末通過30目篩得到制粒粉末A。另一方面，將甘露醇(Cat號105980,MerckLtd.,Japan,1034.1g),結晶纖維素(CEOLUSKG-802,AsahiChemicalIndustryCo.,Ltd.,162.1g)和阿司帕坦(AjinomotoCo.,Inc.,162.1g)裝入到翻轉流化床制粒-包衣機，用液體進行制粒，所述液體為通過將甘露醇(Cat號105980，MerckLtd.,Japan,67.5g)，氯化鈉(WakoPureChemicalIndustries,Ltd.,202.5g)和氧化鐵黃(0.4g)溶解或分散在純淨水(777.5g)中得到。將得到的制粒粉末通過30目篩得到制粒粉末B。將制粒粉末A(908g),制粒粉末B(1043g),交聯聚維酮(KollidonCL-F,BASFJAPANLTD.,103.8g)和硬脂酸鎂(TAIHEICHEMICALINDUSTRIALCO.,LTD.,20.8g)混合。使用壓片機(CleanpressCorrect19KAWC,KIKUSUISEISAKUSHOLTD.)和9mm(l)具有傾斜邊緣的平衝以6.3(kN/cm勺的壓力將所得混合粉末壓片得到片劑，每片重240mg。實施例15將實施例M得到的混合粉末使用Auto-graph(AG-l，ShimadzuCorporation)和7mm(具有傾斜邊緣的平衝以6.2(kN/cm勺的壓力壓片得到片劑，每片重120mg。實施例16將實施例14得到的混合粉末使用Auto-graph(AG-1,ShimadzuCorporation)和9.5mm)具有傾斜邊緣的平衝以6.9(kN/cm"的壓力壓片得到片劑，每片重360mg。比較例1向參考例1中得到的混合粉末(120mg)中加入純淨水(5mL),得到混懸液。比較例2將鹽酸吡格列酮(59.9g)，交聯聚維酮(PolyplasdoneXL-10,ISPJAPANLTD.,27.2g),結晶纖維素(CEOLUSKG-802,AsahiKaseiChemicalsCorporation,40.7g)和甘露醇(Cat號105980,MerckLtd.,Japan,372.2g)裝入到流化床制粒器(LAB-l,POWREXCORPORATION)中，通過噴霧液體進行制粒得到制粒粉末，所述液體為通過將羥丙基纖維素(級別SSL,NIPPONSODACO.,LTD.,4.5g),氧化鐵黃(Ansted，0.6g)溶解或分散在純淨水(86.7g)中而得到。將所得制粒粉末(27.9g),乳糖制粒粉末(DILACTOSES,FREUNDCORPORATION,1.8g)和硬脂酸鎂(TAIHEICHEMICALINDUSTRIALCO.,LTD.,0.3g)混合。將所得混合粉末使用Auto-graph(AG-1,ShimadzuCorporation)和9mm)具有傾斜邊緣的平衝以5.0(kN/cm^的壓力壓片得到片劑，每片重0.3g。比較例3將5片PansporinT片(商品名，效價相當於100mg頭孢替安)，其為包含鹽酸頭孢替安酯(cefotiamhexetilhydrochloride)的市售製劑，在研缽中粉末化，然後通過20目篩得到含鹽酸頭孢替安酯的混合粉末。比較例4將氯化鈉(在研缽中粉末化，然後通過80目篩，篩得產物，平均粒徑74|dm,50mg)和比較例3中得到的混合粉末(450mg)混合得到混合粉末。比較例5將氯化鈉(在研缽中粉末化，然後通過80目篩，篩得產物，30mg)和比較例3中得到的混合粉末(570mg)混合得到混合粉末。實驗例1通過使用健康成人的功能檢測，對於參考例和實施例中得到的混合粉末，評價鹽酸吡格列酮的苦味。根據下述標準評價苦味。1.太苦而不能保持在口中2.苦但可以忍受3.幾乎不苦4.不苦結果示於表1中。在該表中的苦味表示為n=3的平均值。沐l)tableseeoriginaldocumentpage23如表l所示，與參考例l的混合粉末相比，本發明的口服製劑(混合粉末)明顯掩蔽了鹽酸吡格列酮的苦味。換句話說，使用鹽酸吡格列酮和氯化鈉的組合明顯掩蔽了鹽酸吡格列酮的苦味。實驗例2以與實驗例l相同的方式，對於鹽酸吡格列酮的苦味，評價比較例和實施例中得到的混懸液。結果示於表2中。在該表中的苦味表示為n=3的平均值。(表2)tableseeoriginaldocumentpage23如表2中所示，與比較例1中的混懸液相比，本發明的口服製劑(混懸液)明顯掩蔽了鹽酸吡格列酮苦味。換句話說，使用鹽酸吡格列酮和氯化鈉的組合明顯掩蔽了鹽酸吡格列酮的苦味。實驗例3以與實驗例l相同的方式，對於鹽酸吡格列酮的苦味，評價參考例和實施例中得到的混合粉末。結果示於表3中。在該表中的苦味表示為n=3的平均值。沐3)tableseeoriginaldocumentpage24如表3中所示，與參考例1的混合粉末相比，本發明的口服製劑(混合粉末)明顯掩蔽了鹽酸吡格列酮的苦味。換句話說，使用鹽酸吡格列酮和氯化鉀的組合明顯掩蔽了鹽酸吡格列酮的苦味。實驗例4以與實驗例l相同的方式，對於鹽酸吡格列酮的苦味，評價比較例和實施例中得到的混懸液。結果示於表4中。在該表中的苦味表示為n=3的平均值。沐4)tableseeoriginaldocumentpage24如表4中所示，與比較例1的混懸液相比，本發明的口服製劑(混懸液)明顯掩蔽了鹽酸吡格列酮的苦味。換句話說，使用鹽酸吡格列酮和氯化鉀的組合明顯掩蔽了鹽酸吡格列酮的苦味。實驗例5以與實驗例i相同的方式，將比較例和實施例中得到的一個片劑置於口中，並評價鹽酸吡格列酮的苦味。結果示於表5。在該表中的苦味表示為n=3的平均值。(表5)tableseeoriginaldocumentpage25如表5所示，與比較例2的片劑相比，本發明的口服製劑(片劑)明顯掩蔽了鹽酸吡格列酮的苦味。換句話說，使用鹽酸吡格列酮和氯化鈉的組合明顯掩蔽了鹽酸吡格列酮的苦味。實驗例6檢測實施例13中得到的片劑在口腔中的崩解時間(從將一個片劑置於健康成人的口中至該片劑在不咀嚼下崩解的時間)。結果，該時間為30.0秒(n=3的平均值)。而且，使用硬度量器(ToyamaSangyoCo.，Ltd.)檢測實施例13中得到的片劑的硬度。結果，該硬度為40(N)。實驗例7以與實驗例l相同的方式，對於鹽酸頭孢替安酯的苦味，評價對比例中得到的混合粉末。結果示於表6。在該表中的苦味表示為n=3的平均值。(表6)tableseeoriginaldocumentpage25如表6中所示，即使組合使用鹽酸頭孢替安酯和氯化鈉，也不能掩蔽鹽酸頭孢替安酯的苦味。實驗例8以與實驗例l相同的方式，將實施例中所得的一個片劑置於口中，評價鹽酸吡格列酮的苦味。結果示於表7中。在該表中的苦味表示為n=3的平均值。(表7)實施例苦味實施例144.0如表7中所示，本發明的口服製劑(片劑)明顯掩蔽了鹽酸吡格列酮的苦味。換句話說，使用鹽酸吡格列酮和氯化鈉的組合明顯掩蔽了鹽酸吡格列酮的苦味。實驗例9以與實驗例6相同的方式，檢測實施例14中得到的片劑在口腔中的崩解時間。結果，該時間為29秒(n=3的平均值)。實驗例10使用實施例14中得到的片劑評價鹽酸吡格列酮的溶出性質，且該評價根據槳法(50rpm)，使用pH2.0鹽酸-氯化鉀緩衝液(37。C，卯0mL)進行。結果，15分鐘內鹽酸吡格列酮溶出96%。以與上述相同的方式，將實施例14中得到的片劑在密封玻璃瓶中40。C保存2個月後，評價鹽酸吡格列酮的溶出性質。結果，15分鐘內鹽酸吡格列酮溶出95%。如上所證明，本發明的口服製劑(片劑)在溶出穩定性方面是優異的，表現出鹽酸吡格列酮的溶出性質不隨時間改變。工業實用性本發明的口服製劑可以非常簡單地給藥，因為吡格列酮或其鹽的苦味被充分地掩蔽了，且因此本發明的口服製劑用作對患者具有高度給藥順應性的藥物產品。而且，本發明的口服製劑可以通過將吡格列酮或其鹽和石鹹金屬氯化物組合而簡單地製備。當本發明的口服製劑為在口腔中快速崩解的口服製劑時，該製劑尤其用作對於吞咽藥物困難的患者(老人和兒童等)具有高度給藥順應性的藥物產品，因為吡格列酮及其鹽的苦味被充分掩蔽，且該製劑具有優異的口腔中崩解的特性。本申請基於在日本提交的申請2006-143390,該申請的內容在此引入作為參考。2權利要求1.口服製劑，其包含吡格列酮或其鹽，和鹼金屬氯化物。2.權利要求l的製劑，其中所述石威金屬氯化物為氯化鈉。3.權利要求l的製劑，其中相對於100重量份的吡格列酮或其鹽，所包含的鹼金屬氯化物為約1-約500重量份。4.權利要求l的製劑，其為片劑。5.權利要求4的製劑，其中所述片劑為在口腔中崩解的片劑。6.權利要求1的製劑，其中吡格列酮或其鹽的苦味被抑制。7.權利要求l的製劑，其包含包衣顆粒，該包衣顆粒中包含吡格列酮或其鹽的顆粒#皮;瞎類包衣。8.吡格列酮或其鹽的苦味抑制劑，其包含鹼金屬氯化物。9.鹼金屬氯化物用於抑制吡格列酮或其鹽的苦味的用途。全文摘要本發明提供了足以掩蔽吡格列酮及其鹽的苦味的口服製劑。本發明提供了含有吡格列酮或其鹽和鹼金屬氯化物的口服製劑。文檔編號A61K9/26GK101489538SQ20078002756公開日2009年7月22日申請日期2007年5月22日優先權日2006年5月23日發明者前田亞理沙,大河內一宏,小山博義申請人:武田藥品工業株式會社