一種穩定的幹擾素製劑的製作方法
2023-09-24 12:38:35
專利名稱：一種穩定的幹擾素製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種穩定的幹擾素製劑，特別是涉及含有海藻糖作為穩定劑的幹擾素液體製劑。
背景技術：
幹擾素是一種有活性的生物大分子、具有廣譜的抗病毒、抗腫瘤和免疫調節的作用在國內外已廣泛應用於治療多種病毒性疾病、腫瘤性疾病，如慢性毛細胞白血病、慢性粒細胞白血病，慢性病毒性B型肝炎、C型肝炎。
穩定的幹擾素製劑在國內外已有相應的產品上市，其中含有人血清白蛋白作為穩定劑，使用人血清白蛋白作為穩定劑使生產工藝複雜化，作為一種血液提取物，人血清白蛋白會帶來血液病毒汙染的問題，有汙染和傳播疾病的潛在危險，蛋白質藥品的特殊性質使其對穩定劑有更高的要求。目前，除了採用人血清白蛋白之外，蔗糖、葡聚糖、多乙氧基醚、甘露醇、山梨醇以及一些胺基酸等也被應用於不同的生物製品中，如幹擾素、EPO、IL-2、人生長激素等。中國專利CN1160355A，CN1141808A，CN85101930等文獻資料都有不同程度的報導。但是，用海藻糖來穩定幹擾素製劑的方法目前尚無相關報導。
發明內容
本發明提供用海藻糖作為穩定劑的幹擾素製劑，本發明令人驚奇的發現，以海藻糖作為穩定劑的幹擾素製劑比含有其他穩定劑的幹擾素製劑更優越。本發明的穩定的幹擾素製劑是單位劑量形式，如注射劑、凍幹製劑、片劑、塗劑、軟膏劑、栓劑、口服噴劑、脂質體、PEG幹擾素、滴眼劑等劑型。本發明的穩定的幹擾素製劑，單位劑量中可以含有10萬-10000萬IU/毫升的幹擾素，所述單位劑量指每一製劑單位，如每支注射劑，每一片片劑，每一粒膠囊劑等。
本發明的穩定的幹擾素製劑，特徵是含有適量的海藻糖，海藻糖是一種天然存在的非還原性雙糖，由於其特殊雙糖分子結構，特性非常穩定，能夠在高溫、高寒、乾燥失水等惡劣的條件下在細胞表面形成特殊的保護膜，有效的保護生物分子結構不被破壞，從而維持生命體的生命過程和生物特徵。具有獨特的抗冷凍、抗脫水的生物學功能，在本發明的製劑中具有穩定劑的作用。
本發明的穩定的幹擾素製劑，單位劑量中可以含有0.1％～10％量的海藻糖。本發明優選的製劑形式是注射劑，如溶液型注射劑，乾粉形式的注射劑，混懸形式的注射劑，最優選的是經過冷凍乾燥製成的乾粉形式的注射劑。對於注射劑，海藻糖的用量可以是5-60mg/ml。
對於注射劑，配方中還可以加入其他成分，如具有緩衝作用的物質，PH調節劑，注射用溶劑，防腐劑，助溶劑，表面活性劑，等滲劑等。單位劑量的注射劑，優選的配方組成如下a.10萬-10000萬IU/毫升的幹擾素；b.保持PH 4.0-10.0範圍的緩衝體系；c.用海藻糖作為穩定劑；d.適量的防腐劑，助溶劑、小分子的糖、胺基酸、以及其他適量的輔料。
其中的幹擾素選自α幹擾素、ω幹擾素、β幹擾素、γ幹擾素，優選的是α幹擾素。
其中的緩衝體系選擇PH4.0-10.0緩衝範圍，可以是磷酸、磷酸二氫鈉、枸櫞酸、磷酸氫二鈉、Tris、甘氨酸等物質及其組合，優選的是磷酸氫二鈉和枸櫞酸緩衝體系，這兩種成分組合後的pH範圍與人體內環境pH值一致，可減少對人體的刺激性，不會引起不適反應，同時該體系組分含有金屬離子且具有防止自氧化作用。通過穩定性考察，可以看出優選的緩衝體系具有穩定幹擾素活性的作用。
其中的海藻糖的用量可以是5-60mg/ml。
其中的防腐劑選自苯酚、苯甲酸、乙二胺四乙酸二鈉、間-甲酚、羥苯甲酸甲酯、羥苯甲酸乙酯、尼泊金。
其中的助溶劑選自吐溫、十二烷基硫酸鈉、丙二醇、聚乙二醇、抗壞血酸。
其中的小分子的糖選自海藻糖、右旋糖酐、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖。
其中的胺基酸選自組氨酸、甘氨酸、賴氨酸、穀氨酸、精氨酸、亮氨酸。
其中的其他的輔料包括磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鈉。
本發明的幹擾素製劑還可以進一步添加表面活性劑，等滲劑如氮酮、苄澤等。
對於本發明的其他製劑形式，根據不同的需要可在該幹擾素製品中加入相應的賦形劑製成各種不同的劑型，如製備成膏劑時加入一定的乳化劑，製備成片劑時加入適當的填充劑等。
本發明的穩定的幹擾素製劑，可以採用製劑學常規技術方法進行製備，如將採用將原輔料溶解，混合，配製，冷凍，乾燥等操作步驟製備凍幹注射劑等。
本發明採用的穩定劑是非血液提取成分的代血漿物質，對幹擾素有很好的穩定效果，幹擾素製劑中穩定劑的濃度應在1mg/ml以上，最宜為5-60mg/ml。通過不同穩定劑的對比試驗，可以看出使用海藻糖對幹擾素有很好的穩定效果，比現有技術更優越，比人血清白蛋白還更穩定，且沒有血液汙染和傳播病毒致病的問題。本發明的幹擾素製品穩定、低毒，可以像已有的幹擾素製品那樣使用。經過長期穩定性試驗觀察，本發明的幹擾素製品表現出卓越的穩定性。表1和表2的穩定性實驗數據和附圖
可以證明本發明的優越性。
具體實施例方式
以下通過實施例詳細說明本發明的內容，但這些實施例並非對本發明的限制。
實施例1將5mg的海藻糖，加到1ml由pH值為7.0左右的枸櫞酸或磷酸氫二鈉緩衝體系配製的α幹擾素溶液中(300萬IU/ml)溶液中。經過無菌過濾，將溶液分裝於安瓶中，冷凍乾燥。於4℃保存，測定冷凍乾燥產物幹擾素的活性。以凍幹前的幹擾素活性為基準。
實施例2依據實施例1將10mg海藻糖，加入到α幹擾素溶液中製成凍幹製劑，測定其活性。
實施例3依據實施例1將20mg海藻糖，加入到α幹擾素溶液中製成凍幹製劑，測定其活性。
實施例4依據實施例1將3mg人血白蛋白，加入到α幹擾素溶液中製成凍幹製劑，測定其活性。
實施例5依據實施例1將5mg人血白蛋白，加入到α幹擾素溶液中製成凍幹製劑，測定其活性。
實施例6依據實施例1將10mg海藻糖，10mg右旋糖苷加入到α幹擾素溶液中製成凍幹製劑，測定其活性。
實施例7將100mg的海藻糖，加到10g由pH值為6.5左右的枸櫞酸和磷酸氫二鈉緩衝體系配製的α幹擾素軟膏中(500萬IU/g)。經過乳化攪拌，將軟膏分裝於鋁管中。於4℃保存，測定軟膏內幹擾素的活性。
實施例8依據實施例7將150mg海藻糖，加入到α幹擾素軟膏中製成成品製劑，測定其活性。
實施例9依據實施例7將30mg人血白蛋白，加入到α幹擾素軟膏中製成成品製劑，測定其活性。
穩定性試驗數據表表1 α幹擾素穩定性的考察，實例1-9；(單位1×106IU/ml考察試驗25℃)
表2 α幹擾素穩定性的考察，實施例1-9；(單位3×106IU/ml考察試驗4℃).
權利要求
1.以海藻糖作為穩定劑的幹擾素製劑
2.權利要求1的製劑，其特徵在於，所述幹擾素選自α幹擾素、ω幹擾素、β幹擾素、γ幹擾素。
3.權利要求1的製劑，其特徵在於，單位劑量的製劑中，含有0.1％～10％量的海藻糖。
4.權利要求1的製劑，其特徵在於，所述製劑是注射劑或軟膏劑。
5.權利要求4的製劑，其特徵在於，單位劑量的製劑中含有a)10萬-10000萬IU/毫升的幹擾素；b)保持PH 4.0-10.0範圍的緩衝體系；c)海藻糖5-60mg/毫升或5-60mg/克；d)適量的防腐劑，助溶劑、小分子的糖、胺基酸、以及其他適量的輔料。
6.權利要求5的製劑，其特徵在於，其中的緩衝體系為枸櫞酸緩衝體系或磷酸緩衝體系，PH為6.0-7.0。
7.權利要求5的製劑，其特徵在於，其中防腐劑選自甘油、苯酚、間-甲酚、羥苯甲酸甲酯、羥苯甲酸乙酯、尼泊金。
8.權利要求5的製劑，其特徵在於，是冷凍乾燥注射劑或半固體軟膏劑。
9.權利要求8的製劑，其特徵在於，注射劑的處方組成為幹擾素、磷酸鹽緩衝體系、甘露醇、海藻糖；軟膏劑的處方組成為枸櫞酸緩衝體系、甘油、羧甲基纖維素鈉、海藻糖、幹擾素。
10.權利要求9的製劑，其特徵在於，所述幹擾素為α-2b幹擾素。
全文摘要
本發明公開一種幹擾素製劑，其中穩定劑是海藻糖。
文檔編號A61P1/16GK1660414SQ20051000665
公開日2005年8月31日 申請日期2005年1月17日 優先權日2005年1月17日
發明者趙華南 申請人:哈藥集團生物工程有限公司