泰妙菌素脂質體及其製備方法和用途
2023-09-24 03:23:55 1
泰妙菌素脂質體及其製備方法和用途
【專利摘要】本發明屬於製藥【技術領域】，提供了一種泰妙菌素脂質體，所述脂質體中各成分的重量百分比為：泰妙菌素0.01～5%、卵磷脂2～18%、乳化劑0.1～5%、助乳化劑2～15%、抗氧化劑0～1%，其餘為去離子水。其製備方法包括以下步驟：(1)取泰妙菌素、卵磷脂、乳化劑、助乳化劑、抗氧化劑混合，加熱至30～60℃攪拌均勻；(2)向步驟(1)所得熱混合液中加入溫度為30～60℃的去離子水，在200r/min～800r/min的攪拌速率下攪拌3～30min；(3)冷卻至室溫，即得泰妙菌素脂質體。本發明的泰妙菌素脂質體通透能力強、療效高、半衰期長，可用於製備獸用注射劑。
【專利說明】泰妙菌素脂質體及其製備方法和用途
【技術領域】
[0001] 本發明屬於製藥【技術領域】，具體涉及一種泰妙菌素脂質體，同時還涉及該脂質體 的製備方法和用途。
【背景技術】
[0002] 泰妙菌素（Tiamulin)，分子式：C28H47N04S?C4H4O4,是由高等真菌擔子菌側耳屬 發酵得到截短側耳素後，再經化學合成得到氫化延胡索酸鹽，是一種雙 廠烯類畜禽專用抗生素。1951年由澳大利亞Kavangh首次提出，60年代開始廣泛研究，是 世界十大獸用抗生素之一。本品在甲醇或乙醇中易溶，溶於水，在丙酮中略溶。泰妙菌素的 抗菌譜與大環內酯類抗生素相似，主要抗革蘭氏陽性菌，對金黃色葡萄球菌、鏈球菌、支原 體、豬胸膜肺炎放線桿菌、豬密螺旋體痢疾等有較強的抑制作用，對支原體的作用強與大環 內酯類。對革蘭氏陰性菌尤其是腸道菌作用較弱。
[0003] 脂質體（liposome)是英國學者Bangham和Standish於1965年發現的；1971 年，萊門等人開始將脂質體用於藥物載體。脂質體由磷脂及附加劑組成，磷脂為兩性物質， 其結構上有親水及親油基團，常用的有卵磷脂、豆磷脂等。構成雙分子層的類脂的親水性 的首部形成膜的內外表面，而親脂性的尾端部分處於膜的中間，膜壁厚度約為5?7nm， 而囊的直徑一般在25?50nm之間。基於脂質體的這種構造特性，它可同時作為疏水性 (hydrophobic)及親水性（hydrophiIic)藥品的載體，疏水性藥品可以嵌入脂雙層中，而親 水性藥品則可包覆在微脂體內的水溶液層中。
[0004] 本發明以脂質體作為載體負載泰妙菌素，以期進一步改善泰妙菌素的溶解性和生 物利用度。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的是為了提供一種泰妙菌素脂質體及其製備方法，提供其新的用途則 是本發明的另一目的。
[0006] 基於上述目的，本發明採取了如下技術方案：泰妙菌素脂質體，所述脂質體中各成 分的重量百分比為：泰妙菌素0. 01?5%、卵磷脂2?18%、乳化劑0. 1?5%、助乳化劑2? 15%、抗氧化劑0?1%，其餘為去離子水。
[0007] 所述脂質體中各成分的重量百分比為：泰妙菌素0. 1?2%、卵磷脂2?16%、乳化 劑0. 2?5%、助乳化劑2?5%、抗氧化劑0. 2?0. 8%，其餘為去離子水。
[0008] 所述乳化劑選自吐溫20、吐溫60和吐溫80。
[0009] 所述助乳化劑為丙二醇。
[0010] 所述卵磷脂為蛋黃卵磷脂和/或大豆卵磷脂。
[0011] 所述抗氧化劑為維生素E醋酸酯。
[0012] 所述泰妙菌素脂質體的製備方法，包括以下步驟： (1)取泰妙菌素、卵磷脂、乳化劑、助乳化劑、抗氧化劑混合，加熱至30?60°C攪拌均 勻； (2) 向步驟（1)所得熱混合液中加入溫度為30?60°C的去離子水，在200r/min? 800r/min的攪拌速率下攪拌3?30min; (3) 冷卻至室溫，即得泰妙菌素脂質體。
[0013] 所述泰妙菌素脂質體在製備獸用注射劑中的應用。
[0014] 磷脂可生物降解，且無毒、無免疫原性。本發明以卵磷脂為雙分子層膜材料製備脂 質體負載藥物活性成分泰妙菌素，獲得的產品由於結構上自我封閉，能有效保護藥物的生 物活性、控制藥物釋放速率，從而達到延長半衰期、提高療效的目的。此外，脂質體具有類 細胞結構，與細胞膜有較強的親和力，可以增強活性物的通透能力，提高泰妙菌素的治療指 數，提高療效、減少其治療劑量，降低藥物的毒性。
[0015] 同時，本發明提供的製備方法步驟簡單，重複性好，可操作性強，製成脂質體的平 均粒徑在10?120nm之間、穩定性好。
[0016] 試驗證實，本發明的脂質體用作獸用注射劑具有長效作用。
【具體實施方式】
[0017] 下面結合具體實施例對本發明做進一步說明。
[0018] 實施例1 泰妙菌素脂質體，其原料組成為： 泰妙菌素 〇. Ig ; 大豆卵磷脂 2. 5g ; 吐溫 60 0. 4g； 丙二醇 8. Og ; 維生素E醋酸酯 0. 2g ; 去離子水 88. 8g。
[0019] 上述泰妙菌素脂質體通過以下步驟製備： (1) 稱取取泰妙菌素、卵磷脂、乳化劑、助乳化劑、抗氧化劑加入燒杯中混合，加熱至 30°C攪拌均勻； (2) 取去離子水加熱至30°C，然後加入步驟（1)所得熱混合液中，在800r/min的攪拌 速率下攪拌30min; (3) 自然冷卻至室溫，即得泰妙菌素脂質體。
[0020] 利用馬爾文粒度分析儀對該脂質體進行粒度分析，測得其平均粒徑為10. 38nm。
[0021] 所述泰妙菌素脂質體在製備獸用注射劑中的應用 實施例2 泰妙菌素脂質體，其原料組成為： 泰妙菌素 I. 2g ; 蛋黃卵磷脂 5. Og ; 吐溫 20 1.4g； 丙二醇 2. 8g ; 維生素E醋酸酯 0. 6g ; 去離子水 89g。
[0022] 上述泰妙菌素脂質體通過以下步驟製備： (1) 稱取取泰妙菌素、卵磷脂、乳化劑、助乳化劑、抗氧化劑加入燒杯中混合，加熱至 50°C攪拌均勻； (2) 取去離子水加熱至50°C，然後加入步驟（1)所得熱混合液中，在200r/min的攪拌 速率下攪拌3min; (3) 自然冷卻至室溫，即得泰妙菌素脂質體。
[0023] 利用馬爾文粒度分析儀對該脂質體進行粒度分析，測得其平均粒徑為6. 36nm。
[0024] 所述泰妙菌素脂質體在製備獸用注射劑中的應用 實施例3 泰妙菌素脂質體，其原料組成為： 泰妙菌素 〇. 8g; 蛋黃卵磷脂 10.Og; 吐溫 80 3. 6g； 丙二醇 12. 6g; 維生素E醋酸酯 0. 6g; 去離子水 72. 4g。
[0025] 上述泰妙菌素脂質體通過以下步驟製備： (1) 稱取取泰妙菌素、卵磷脂、乳化劑、助乳化劑、抗氧化劑加入燒杯中混合，加熱至 60°C攪拌均勻； (2) 取去離子水加熱至60°C，然後加入步驟（1)所得熱混合液中，在500r/min的攪拌 速率下攪拌20min; (3) 自然冷卻至室溫，即得泰妙菌素脂質體。
[0026] 利用馬爾文粒度分析儀對該脂質體進行粒度分析，測得其平均粒徑為0. 86nm。
[0027] 所述泰妙菌素脂質體在製備獸用注射劑中的應用 實施例4 泰妙菌素脂質體，其原料組成為： 泰妙菌素 2.Og; 大豆卵磷脂 16. Og ; 吐溫 60 4. 5g ； 丙二醇 15. Og ; 維生素E醋酸酯 0.Sg; 去離子水 61. 7g。
[0028] 上述泰妙菌素脂質體通過以下步驟製備： (1) 稱取取泰妙菌素、卵磷脂、乳化劑、助乳化劑、抗氧化劑加入燒杯中混合，加熱至 50°C攪拌均勻； (2) 取去離子水加熱至50°C，然後加入步驟（1)所得熱混合液中，在800r/min的攪拌 速率下攪拌15min; (3) 自然冷卻至室溫，即得泰妙菌素脂質體。
[0029] 利用馬爾文粒度分析儀對該脂質體進行粒度分析，測得其平均粒徑為7. 38nm。
[0030] 實施例5 泰妙菌素脂質體，其原料組成為： 泰妙菌素 〇. Olg; 大豆卵磷脂 2. Og ; 吐溫60 0. Ig； 丙二醇 2. Og ; 去尚子水 95. 89g。
[0031] 上述泰妙菌素脂質體通過以下步驟製備： (1) 稱取取泰妙菌素、卵磷脂、乳化劑、助乳化劑、抗氧化劑加入燒杯中混合，加熱至 50°C攪拌均勻； (2) 取去離子水加熱至50°C，然後加入步驟（1)所得熱混合液中，在600r/min的攪拌 速率下攪拌20min; (3) 自然冷卻至室溫，即得泰妙菌素脂質體。
[0032] 利用馬爾文粒度分析儀對該脂質體進行粒度分析，測得其平均粒徑為5. 32nm。
[0033] 實施例6 泰妙菌素脂質體，其原料組成為： 泰妙菌素 5. Og ; 蛋黃卵磷脂 18. Og ; 吐溫80 5. 0g； 丙二醇 5. Og ; 維生素E醋酸酯 I. Og ; 去離子水 66. 0g。
[0034] 上述泰妙菌素脂質體通過以下步驟製備： (1) 稱取取泰妙菌素、卵磷脂、乳化劑、助乳化劑、抗氧化劑加入燒杯中混合，加熱至 60°C攪拌均勻； (2) 取去離子水加熱至60°C，然後加入步驟（1)所得熱混合液中，在500r/min的攪拌 速率下攪拌30min; (3) 自然冷卻至室溫，即得泰妙菌素脂質體。
[0035] 利用馬爾文粒度分析儀對該脂質體進行粒度分析，測得其平均粒徑為8.17nm。
[0036] 實施例7 參照文獻[黃賀賢，曾振靈等.泰妙菌素混懸注射液在豬體內的藥物動力學及生物利 用度研究，中國農業科學，2010, 43 (10) :2168-2173]中的方法進行藥物動力學試驗測定小 牛血消除半衰期和綿羊血消除半衰期。給藥方式：肌注。給藥劑量：l〇mg*kg4b.w。受試 藥物：實施例1的泰妙菌素脂質體，對比藥物：文獻中所給泰妙菌素混懸注射液。實驗結果 如表1所示。
[0037] 表1不同製劑的清除半衰期_
【權利要求】
1. 泰妙菌素脂質體，其特徵在於，所述脂質體中各成分的重量百分比為：泰妙菌素 0. 01?5%、卵磷脂2?18%、乳化劑0. 1?5%、助乳化劑2?15%、抗氧化劑0?1%，其餘為 去離子水。
2. 如權利要求1所述的泰妙菌素脂質體，其特徵在於，所述脂質體中各成分的重量百 分比為：泰妙菌素0. 1?2%、卵磷脂2?16%、乳化劑0. 2?5%、助乳化劑2?5%、抗氧化劑 0. 2?0. 8%，其餘為去離子水。
3. 如權利要求1或2所述的泰妙菌素脂質體，其特徵在於，所述乳化劑選自吐溫20、吐 溫60和吐溫80。
4. 如權利要求3所述的泰妙菌素脂質體，其特徵在於，所述助乳化劑為丙二醇。
5. 如權利要求1或2或4所述的泰妙菌素脂質體，其特徵在於，所述卵磷脂為蛋黃卵磷 脂和/或大豆卵磷脂。
6. 如權利要求5所述的泰妙菌素脂質體，其特徵在於，所述抗氧化劑為維生素 E醋酸 酯。
7. 權利要求1或2或4或6所述泰妙菌素脂質體的製備方法，其特徵在於，包括以下步 驟： (1) 取泰妙菌素、卵磷脂、乳化劑、助乳化劑、抗氧化劑混合，加熱至30?60°C攪拌均 勻； (2) 向步驟（1)所得熱混合液中加入溫度為30?60°C的去離子水，在200r/min? 800r/min的攪拌速率下攪拌3?30min ; (3) 冷卻至室溫，即得泰妙菌素脂質體。
8. 權利要求1或2或4所述泰妙菌素脂質體在製備獸用注射劑中的應用。
【文檔編號】A61K47/24GK104352439SQ201410555265
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2014年10月20日 優先權日:2014年10月20日
【發明者】孫江宏, 阮心潔, 付文力 申請人:河南牧翔動物藥業有限公司