局部藥物製劑的製作方法

2023-10-19 01:23:57 2

專利名稱：：局部藥物製劑的製作方法局部藥物製劑本發明涉及局部藥物製劑，具體地說，本發明提供為鎮痛目的而施用非甾體抗炎藥(NSAID)以區域性透皮遞送至下方組織的局部製劑。提供打算局部施用的凝膠、乳膏和噴劑形式的含NSAID的製劑以區域性遞送至下方組織，緩解疼痛和炎症以及恢復活動性是早已知曉的。然而，一些NSAID本身或與其它藥物相互作用時會顯示有害的副作用，為此原因，不斷地需要提供局部製劑，其能在施用位點下方的區域性組織靶位提供有效量的治療活性，同時防止在體循環中的全身性攝取。本發明的目的是提供局部效力而沒有系統性不良反應，例如胃、肝、腎作用和其它作用的可能性。已知局部製劑的效力與口服給予組合物的效力無法相比，然而口服給予的組合物在體循環中具有全身性攝取。現已將許多NSAID藥物配製成用於局部-區域性遞送，包括水楊酸鹽、吲哚美辛、吡羅昔康、酮洛芬(ketoprufen)、雙氯芬酸等。無論是為局部真皮、區域性或透皮治療目的，有效的局部治療需要在靶位達到治療性藥物濃度，並且依賴於藥物效力和皮膚穿透程度等其它因素。為局部區域性目的，優選雙氯芬酸、酮咯酸和酮洛芬；特別是雙氯芬酸的效力指數(efficacyindex)比吡羅昔康的高103的數量級，從而證明正確藥物選擇的重要性。與其它藥物相比，雙氯芬酸和酮洛芬因它們更快全身清除而尤其優選。總體上，雙氯芬酸是局部區域性施用優選的NSAID。1%雙氯芬酸鈉凝膠治療骨關節炎的試驗證明了其效力和安全性，雖然其它雙氯芬酸製劑顯示效力低於口服治療所得。目前可用的一種製劑以"扶他林乳凝膠P(VoltarolEmulgelP)"投入市場，其含有1.16%雙氯芬酸二乙銨，等於每100g凝膠中有lg雙氯芬酸鈉。就局部施用後達到最佳效力而言，應適當考慮在皮膚中代謝的速度(如果快速代謝將降低局部效力的潛能)和全身循環中的清除率(如果清除緩慢易導致治療劑水平在血漿中累積)，這些因素在不同藥物之間極為不同。現已在人體內研究中發現與15mg治療口服劑量的雙氯芬酸，每日3次，共3天相比，局部施用4%雙氯芬酸鈉凝膠達到的皮膚濃度高2-3倍，而血漿濃度低約60倍。某些目前可用的雙氯芬酸鹽製劑是基於聯用非揮發性溶劑，例如丙二醇和揮發性溶劑，例如乙醇或異丙醇或它們的混合物。揮發性溶劑的目的是提高溶解性，還能在使用時因揮發而降低體積，因此能提高雙氯芬酸在非揮發性殘留相中的濃度。殘留相中的雙氯芬酸鹽會產生過飽和，但無論如何，驅動經皮穿透過程的是殘留相中的飽和程度，因為擴散更多依賴化學勢能(chemicalpotential)而不是絕對的雙氯芬酸濃度。例如，雙氯芬酸在聚乙二醇中的飽和溶解度是11.18%w/w，而在丙二醇中，飽和溶解度只有1.16%w/w。儘管如此，這些系統各自的雙氯芬酸通量之間沒有顯著差異，實際上，因為雙氯芬酸鈉鹽在丙二醇中的飽和溶解度約為50%w/w,非常難達到飽和，特別是過飽和，除非使用極高濃度的鹽，或者使用極低百分比的殘留相。Carrara(US2005/0244522)描述了聯用天然(源自植物的)皮膚穿滲透促進劑與二乙二醇醚和任選的丙二醇以乳膏形式遞送包括雙氯芬酸二乙基銨在內的藥物。雙氯芬酸體外滲透約是扶他林(Voltarol)凝膠的兩倍。Bauer(EP1588697)描述了含有氧乙烯或氧丙烯乳化親脂相(任選含有丙二醇和肉豆蔻酸異丙酯)的丙烯酸水凝膠以乳膏形式遞送包括雙氯芬酸和賴氨酸鹽在內的藥物。Obata等(Int.J.Pharm;89(32),191-198(1993))的以前研究指出雙氯芬酸鹽比雙氯芬酸能透皮遞送更多活性成分，雖然皮膚滲透係數降低。這是因為離子化形式的雙氯芬酸在水性溶劑中的溶解度更高，因此可以更高濃度摻入，這樣在一定程度上彌補了鹽的皮膚滲透係數降低。為此原因，所有目前可用的含雙氯芬酸的局部施用製劑採用鹽形式。然而，使用高濃度的活性成分，有過量藥物吸收的危險以及導致局部和全身性有害作用，特別是在局部皮膚損傷導致皮膚滲透性高於預期的情況下。因此，雙氯芬酸可視作局部施用的優選形式，只要其能以有效量遞送至區域性組織靶位，雖然與離子化形式相比，其溶解度較低。曾經試圖利用水-乙醇和甘油-丙二醇混合物配製的雙氯芬酸，其中雙氯芬酸的濃度以製劑重量計為2.5-5%，已計算出這樣的劑量可遞送有效但基本上非全身性的區域性用量，估計產物施用率為2.5mg/cmV小時。然而，由於即使在純乙醇中，雙氯芬酸的飽和溶解度只有5。/。w/w，還由於其在丙二醇中的飽和溶解度較高，約為P/。w/w，明顯只能得到低飽和程度，除非利用低百分比的丙二醇。雖然可利用高級醇，例如丙醇或異丙醇以部分或完全替代乙醇，但現已發現雙氯芬酸的各種飽和溶解度範圍是3-4%，因此低於在乙醇中的。因此，本發明的目的是提供可行的局部製劑以將有效量的NSAID，特別是雙氯芬酸遞送至靶位。在一方面，本發明提供局部施用NSAID的組合物，該組合物包含載體系統配製的NSAID溶液或混懸液作為活性成分，所述載體系統包含多元醇、乙二醇醚和高級脂肪酸酯並且在環境溫度下以單相存在。在本發明的組合物中，載體系統中基本上不含水(除了雜質含量的)，雖然該組合物可與水混溶。現已發現存在雜質含量以上的水對皮膚滲透性有不良影響，因為它不利於單相系統。當將本發明組合物局部施用於受感染或受損靶位之上的皮膚時，其通過角質層吸收至下方的組織以提供在一定時間持續釋放活性成分的殘留相，從而對該靶位提供持久劑量。本發明組合物優選洗液、乳膏或凝膠的形式，如果需要還包含賦形劑成分。優選用作本發明組合物的活性成分的NSAID是雙氯芬酸，因為其疼痛和炎症相關的環氧合酶活性，還因為其皮膚滲透性與效力之比優於大多數(即使不是全部)其它NSAID。雙氯芬酸類中優選利用雙氯芬酸，現已發現本發明組合物中，酸的膜滲透性顯著高於鹽形式，因此彌補了其較低的溶解度。其它可能用於本發明的NSAID包括酮咯酸和酮洛芬。本發明組合物的載體系統的組分中，多元醇(優選二醇)使得活性成分在角質層屏障中可溶，還提高了酯的溶解性。酯(優選極性脂質)有提高經角質層屏障的擴散性或轉運率的作用。然而，多元醇和酯是不可混溶的，因此未形成用於活性成分的均勻、單相的載體系統。可包含乙二醇醚作為共溶劑，其極性在多元醇和酯之間，含量至少足以溶解其它兩種組分並能提供均勻、單相的載體系統。作為高級脂肪酸酯的示範性亞類，極性脂質可包含Cu-C20飽和羧酸的6支鏈垸基酯，例如肉豆蔻酸異丙酯或棕櫚酸異丙酯。乙二醇醚(為方便稱為多元醇的共溶劑)優選二乙二醇醚，例如二乙二醇單乙基醚(Tmnscutof)。本發明組合物可具有以下含量的載體系統成分，百分比以重量計多元醇5-70%乙二醇醚20-60%酯2-70%前提是該載體系統在環境溫度下以單相存在。"環境溫度"在大多數氣候條件下表示室溫，艮卩5'C-4(TC，但可能將溫度降低至0'C以便冷凍保存。本發明組合物中NSAID的含量最高可以為10重量％，優選最高為5重量%，或者更優選最高為2.5重量％。如前所述，優選的NSAID是作為游離酸的雙氯芬酸。在載體系統諸組分的上述濃度範圍內，多元醇與乙二醇醚之比優選80:20-30:70，更優選70:30-40:60,其中酯含量為2-20重量％，更優選為3-10重量％。例如，本發明的一種製劑含有的丙二醇與Transcutol的重量比為70:30，肉豆蔻酸異丙酯為3-3.5重量％。在以下附圖中圖1是包含丙二醇、Transcutol和肉豆蔻酸異丙酯的載體系統的相圖；圖2是描述雙氯芬酸在各種載體系統中的溶解度的柱狀圖；圖3是描述預計的各種載體系統的雙氯芬酸的皮膚滲透性的柱狀圖；和圖4顯示與扶他林(Voltarol)相比，本發明組合物的人皮膚滲透結果。參見圖1，其是顯示向丙二醇和肉豆蔻酸異丙酯(極性脂質)的混合物中加入共溶劑(Transcutol)的作用的相圖，相界以連接極性脂質處於單一、飽和熱力學活性時單相系統諸點的曲線表示。相界左側的區域涉及單相系統，並且從以下70:30二醇:Transcutol到10:90二醇:Transcutol的相界曲線可以看出，在極性脂質濃度增加的同時可維持飽和。就能包含飽和量的極性脂質而言，從相圖上可以看出不同載體系統對雙氯芬酸可能具有不同的溶解能力。附圖2是顯示隨著共-溶劑(中間3幅圖，以重量％表示)增加(在富含二醇的系統中)和隨後減少(在富含極性脂質的系統中)，相界系統中雙氯芬酸溶解度的柱狀圖。發現雙氯芬酸的溶解度主要依賴於共-溶劑的含量，雖然存在共-溶劑時二醇與極性脂質之比對溶解度有次要作用。就組合物中雙氯芬酸的濃度而言，優選提供足以維持經皮吸收過程並在靶位達到治療性組織水平的劑量水平從而獲得IC9。.99範圍的抑制濃度。考慮到穩態血漿水平，雙氯芬酸清除率和局部製劑局部施用的區域，可將本發明組合物配製成能提供目標體內通量在5-25pg/cm"小時，優選10-20嗎/cm々小時，假設每天(12小時)兩次的給藥方案，該通量要求雙氯芬酸的濃度約為2.5重量％，在較寬的範圍1-5重量％內。本發明組合物還任選包含揮發性溶劑，該溶劑與載體系統的其它組分一起溶解飽和水平的活性成分並在施用至皮膚上時蒸發，因而驅動活性成分懸浮在殘留相中，從而導致活性成分通量增加。適用於本發明的揮發性溶劑包括最多含有5個碳原子的低級醇，例如乙醇和液相酮類。本說明書中涉及酮類的"液相"表示式R-C(O)-R所示的酮，其在環境溫度下是液態，式中R基團相同或不同並且是任選被OH、滷素、乙醯基(在該情況下酮是乙醯基丙酮)取代的烷基，或者是就其化學性質或對電子分布的影響而言能提高溶劑的溶解性能或其在使用時的蒸發速度的其它基團。因此，雖然與丙酮相比，可使用高級同系物，例如甲乙酮或二乙酮，但認為丙酮是特別有用的，因為其能經歷酮-烯醇互變，烯醇形式更穩定。實際上，乙醯基丙酮也能經歷酮-烯醇互變，其基本上以烯醇形式存在。為提高易於不穩定的過飽和殘留相中的穩定性，該組合物還優選包含抗成核齊lj(antinucleatingagent)以防止藥物組分的重結晶，而這種重結晶會減少可用的攝取量。當殘留相中經歷較高程度的過飽和時，成核作用和重結晶可能是最大的問題。抗成核劑可包含抗成核聚合物，包括纖維素，例如羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素和鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素；吡咯垸酮類，例如聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯垸酮乙烯乙酸酯共聚物；和丙烯酸(鹽或酯y甲基丙烯酸(鹽或酯)。本發明組合物還可包含感官信號，例如薄荷醇和桉葉油。施用後，這些試劑幾乎立即在皮膚上產生用戶可以感知並預示疼痛開始緩解的涼爽感覺。為配製目的，可根據打算的施用方式將本領域已知的其它任選成分加入本發明組合物，包括增稠劑或膠凝劑、用於噴霧製劑的推進劑等。總體上，為提供約1.0重量％-5.0重量％濃度的雙氯芬酸飽和水平，優化二醇和極性脂質組分，優選利用相界上或接近相界並富含二醇的載體系統，即處於圖1所示相圖上部的那些系統。為預測人皮膚滲透的體內速度，通常採用體外實驗，因為體外和體內性能之間有確定的相關性。現已發現圖1所示的這些系統能提供穿過人皮膚的優化通量水平，與對照扶他林(Voltarol)相比，通量顯著增加，如下表1的結果所示表1_tableseeoriginaldocumentpage9據信，本發明組合物因以下因素而產生增強的皮膚滲透結果作為飽和或過飽和溶液，雙氯芬酸的高熱力學活性增加了通量；二醇能增加雙氯芬酸和極性脂質在角質層中的溶解性；和極性脂質在角質層內增加雙氯芬酸擴散性的作用。由於這些因素各自彼此獨立，其中之一的任何增加對於剩餘因素有可乘作用(multiplicableeffect)。表2隻給出了載體系統組分的配方。在含有雙氯芬酸和其它賦形劑的製劑中，應維持3種共溶劑之比，但絕對水平可相應調節。表2tableseeoriginaldocumentpage9在實驗性的體外研究中發現本發明組合物獲得在最長24小時期間的表皮滲透的結果，比扶他林好100倍或更多倍。附圖3顯示與扶他林相比，在一定時間(8小時和24小時)內，含有2.5重量％雙氯芬酸的組合物每單位面積雙氯芬酸預計的平均累積滲透性。圖3的數據利用以下方程1和2計算方程l各製劑的飽和溶解度0iwA0調整因子=耙劑量2.596(w/w)方程2每單位面積的累枳量(^cm2)預計滲透性=調整因子與扶他林相比，含2.5%(w/w)雙氯芬酸的組合物的相對通量預測值見下表3。製劑F8是依據Fl加上3%薄荷醇和1.5%桉葉油。tableseeoriginaldocumentpage10圖4顯示與Fl(不含感官物質)和扶他林對照相比，F8中3種濃度的雙氯芬酸的人皮膚滲透性。所有劑量顯示皮膚滲透性極其明顯地優於扶他林對照。在這些製劑中，加入矽酮抗粘劑(siliconeanti-tack)和HPCHF(羥丙基纖維素)膠凝劑作為次要賦形劑。這些凝膠的配方見下表4。tableseeoriginaldocumentpage10權利要求1.一種局部施用NSAID的組合物，該組合物包含載體系統配製的NSAID溶液或混懸液作為活性成分，所述載體系統包含多元醇、乙二醇醚和高級脂肪酸酯並且在環境溫度下以單相存在。2.如權利要求1所述的組合物，其特徵在於，作為活性成分的NSAID是雙氯芬酸類。3.如權利要求2所述的組合物，其特徵在於，雙氯芬酸類以雙氯芬酸存在。4.如以上任一項權利要求所述的組合物，其特徵在於，所述多元醇包含二醇，優選異丙二醇。5.如以上任一項權利要求所述的組合物，其特徵在於，所述酯包含極性脂質。6.如權利要求5所述的組合物，其特徵在於，所述極性脂質包含C12-C2飽和羧酸的支鏈垸基酯。7.如以上任一項權利要求所述的組合物，其特徵在於，所述乙二醇醚包含二乙二醇醚，優選二乙二醇單乙基醚。8.如以上任一項權利要求所述的組合物，其特徵在於，所述組合物具有以下含量的載體系統成分，其中百分比以重量計多元醇5-70%乙二醇醚20-60%酯2-70%。9.如以上任一項權利要求所述的組合物，其特徵在於，所述NSAID的含量最高可以為10重量％，優選最高為5重量％，或者更優選最高為2.5重量％。10.如以上任一項權利要求所述的組合物，其特徵在於，多元醇與乙二醇醚之比優選80:20-30:70，酯含量為2-20重量％。11.如權利要求IO所述的組合物，其特徵在於，多元醇與乙二醇醚之比優選70:30-40:60，酯含量為3-10重量％。12.如以上任一項權利要求所述的組合物，其特徵在於，還包含揮發性溶劑。13.如權利要求12所述的組合物，其特徵在於，所述揮發性溶劑包含最多含有5個碳原子的低級醇，例如乙醇或液相酮。14.如以上任一項權利要求所述的組合物，其特徵在於，還包含抗成核劑。15.如以上任一項權利要求所述的組合物，其特徵在於，還包含感官信號，例如薄荷醇和桉葉油。16.包含多元醇、乙二醇醚和高級脂肪酸酯的載體系統在製備局部組合物中的應用，所述組合物用於將NSAID給予至人或動物體耙位並且在環境溫度下為單相。17.如權利要求1-15中任一項所述的局部組合物，所述局部組合物通過施用於人或動物體的耙位而用於緩解疼痛或炎症的方法中。全文摘要用於局部施用NSAID的組合物包含載體系統配製的NSAID溶液或混懸液，所述載體系統包含多元醇、乙二醇醚和高級脂肪酸酯並且在環境溫度下以單相存在。所述NSAID可以是雙氯芬酸類，例如雙氯芬酸。所述多元醇可以是二醇，例如異丙二醇，所述乙二醇醚可以是二乙二醇醚，例如二乙二醇單乙基醚。文檔編號A61K9/00GK101663022SQ200880007936公開日2010年3月3日申請日期2008年2月15日優先權日2007年3月13日發明者A·F·戴維斯申請人:富圖拉醫藥發展有限公司