一種Fmoc‑O‑叔丁基‑L‑蘇氨醇的合成方法與流程
2023-10-18 09:51:14 3
本發明涉及一種Fmoc-O-叔丁基-L-蘇氨醇的合成方法。
背景技術：
現有的N-芴甲氧羰基-O-叔丁基-L-4-羥脯氨酸合成方法一般為：a.L-蘇氨酸與氯化亞碸反應得到L-蘇氨酸甲酯鹽酸鹽。b.L-蘇氨酸甲酯鹽酸鹽在氫氧化鈉作用下與氯甲酸苄酯反應得到z-thr-ome c。Z-thr-ome在二氯甲烷，濃硫酸存在下，通入異丁烯反應，處理得到z-thr(tbu)-ome 。D。Z-thr(tbu)-ome在丙酮和水存在的情況下，加入鹼，皂化得到z-thr(tbu)-oh。E。z-thr(tbu)-oh在甲醇中氫化得到H-thr(tbu)-oH。F。H-thr(tbu)-oH加入芴甲氧羰醯琥珀醯亞胺得到Fmoc-O-叔丁基-L-蘇氨酸。G Fmoc-O-叔丁基-L-蘇氨酸在四氫呋喃中硼氫化鈉甲醇溶液還原得到Fmoc-O-叔丁基-L-蘇氨醇。Fmoc-thr(tbu)-oh在硼氫化鈉還原過程中，反應溫度要求嚴格，產率低，成本高，危險性高。
技術實現要素：
本發明目的在於提高一種Fmoc-O-叔丁基-L-蘇氨醇的合成方法，主要解決Fmoc-thr(tbu)-oh在硼氫化鈉還原過程中，反應溫度要求嚴格，產率低，成本高，危險性高技術問題。
本發明的技術方案為：一種Fmoc-O-叔丁基-L-蘇氨醇的合成方法，包括以下步驟：
1.L-蘇氨酸與氯化亞碸反應得到L-蘇氨酸甲酯鹽酸鹽；
2..L-蘇氨酸甲酯鹽酸鹽在氫氧化鈉作用下與氯甲酸苄酯反應得到z-thr-ome ；
3.Z-thr-ome在二氯甲烷，濃硫酸存在下，通入異丁烯反應，調鹼處理得到z-thr(tbu)-ome；
4.Z-thr(tbu)-ome在丙酮和水存在的情況下，加入鹼，皂化得到z-thr(tbu)-oh；
5.Z-thr(tbu)-oh在四氫呋喃中，用硼氫化鈉還原得到z-thr(tbu)-ol；
6.z-thr(tbu)-ol在甲醇中氫化得到H-thr(tbu)-ol；
7.H-thr(tbu)-ol加入芴甲氧羰醯琥珀醯亞胺得到Fmoc-O-叔丁基-L-蘇氨醇。
步驟5,在硼氫化鈉還原時，溫度低於0℃，反應12小時以上。硼氫化鈉用水溶解，4moc/l反應效果最佳。所述步驟3調鹼採用碳酸氫鈉水溶液。所述步驟4, 鹼為 2moc/l氫氧化鈉。
本發明的有益效果是：本發明反應溫度較溫和，產率高反應，成本低。還原為醇的步驟是在鹼性條件下進行， z-thr(tbu)-oh比Fmoc-thr(tbu)-oh穩定，雜質產生少，從而提高產率。
附圖說明
圖1為本發明實施例1最終產品質譜圖。
圖2為本發明實施例1最終產品色譜圖。
圖3為本發明實施例1最終產品紫外譜圖。
圖4為本發明實施例1最終產品核磁譜圖。
圖5為本發明實施例2最終產品質譜圖。
圖6為本發明實施例2最終產品色譜圖。
圖7為本發明實施例2最終產品紫外譜圖。
圖8為本發明實施例2最終產品核磁譜圖。
具體實施方式
實驗例1：
1.1000ml三口燒瓶加入 70g L-蘇氨酸和500ml甲醇，控制溫度0℃以下，滴加64 ml氯化亞碸。滴加完，加熱回流4小時。55℃減壓蒸餾至幹得到L-蘇氨酸甲酯鹽酸鹽 油狀物100g。以產率100%計算下步反應；
2.在2L的燒杯中，加入L-蘇氨酸甲酯鹽酸鹽 100g ，水600ml,碳酸氫鈉調pH至鹼性後，滴加z-cl 110 g 並用2moc/l的氫氧化鈉調pH在8-9反應。反應結束，加入醋酸乙酯 1L 萃取，500ML水洗，500ml飽和鹽水洗，100g無水硫酸鈉乾燥，抽濾，減壓蒸餾至固體析出，加石油醚600Ml 結晶，抽濾，烘乾得z-thr-ome 140g，產率 89.1%；
3.Z-thr-ome 140g 加入到2L三口燒瓶中，加入二氯甲烷1.2L，T＜0℃時，滴加濃硫酸 7 ML，通入異丁烯至飽和反應48小時後，用碳酸氫鈉水溶液調pH至鹼性，300水洗，減壓濃縮至幹得到z-thr(tbu)-ome169g ,以產率100%計算，投入下一步反應；
4.Z-thr(tbu)-ome 169g 加入到2L燒杯中，丙酮600Ml 水300Ml ，2mlc/l氫氧化鈉調pH在10-11反應。反應結束，用乙醚 500ml洗一次，加入醋酸乙酯 800ml ,檸檬酸水溶液調pH在2-3.300ml水洗，300ml飽和鹽水洗。100g無水硫酸鈉乾燥，抽濾，減壓濃縮至幹加石油醚500ML結晶得到 z-thr(tbu)-oH 130 g，產率 80.3%；
5.z-thr(tbu)-oh 130g 加入到2L的三口燒瓶中，加入四氫呋喃 1300ml，T＜0℃，滴加N-甲基嗎啉 42.5g,氯甲酸乙酯45.6g,硼氫化鈉15.8g/104m（4mol/l）l水。反應過夜（12-16小時），加醋酸乙酯 800Ml萃取。300ml水洗，300ml飽和鹽水洗，100g無水硫酸鈉乾燥。抽濾，減壓濃縮得到產物105g，產率 85.3；
6.Z-thr(tbu)-ol 105g 加入到1L三口燒瓶中，加入甲醇 800ML，5%鈀碳10g，通入氫氣反應，反應完成，抽濾，減壓濃縮至幹得到 H-thr(tbu)-ol60g，以產率100%下一步反應計算；
7.在2L燒杯中，加入H-thr(tbu)-ol 60g 水 300ml ,丙酮 500ml,碳酸鈉 45 g， fmoc-osu 120g,反應結束，加入醋酸乙酯1000 ml 萃取，300ml 水洗，300ml 飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥。抽濾，減壓濃縮，加石油醚結晶得到Fmoc-thr(tbu)-ol 118g ，產率86.4.HPLC 99.85%。參照圖1-4。
實驗例2:1-4步驟相同不再重複。
5.z-thr(tbu)-oh 130g 加入到2L的三口燒瓶中，加入四氫呋喃 1300ml，T＜0℃，滴加N-甲基嗎啉 42.5g，氯甲酸乙酯45.6g，硼氫化鈉15.8g/139ml（3mol/l）水。反應過夜，加醋酸乙酯 800Ml萃取。300ml水洗，300ml飽和鹽水洗，100g無水硫酸鈉乾燥。抽濾，減壓濃縮得到產物96g， 產率 78.5%；
6.Z-thr(tbu)-o 96g 加入到1L三口燒瓶中，加入甲醇 800ML，5%鈀碳8.3g，通入氫氣反應，反應完成，抽濾，減壓濃縮至幹得到 H-thr(tbu)-ol 54g，以產率100%下一步反應計算；
7.在2L燒杯中，加入H-thr(tbu)-ol 54g，水300ml ,丙酮 500ml，碳酸鈉 43g ，fmoc-osu 110g,反應結束，加入醋酸乙酯1000 ml 萃取，300ml 水洗，300ml 飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥。抽濾，減壓濃縮，加石油醚結晶得到Fmoc-thr(tbu)-ol 106g ，產率84.8 %。
實驗例3：1-4步驟相同不再重複
5.z-thr(tbu)-oh 130g 加入到2L的三口燒瓶中，加入四氫呋喃 1300ml，T＜0℃，滴加N-甲基嗎啉 42.5g，氯甲酸乙酯45.6g，硼氫化鈉15.8g/83.5ml（5mol/l）水。反應過夜，加醋酸乙酯 800Ml萃取。300ml水洗，300ml飽和鹽水洗，100g無水硫酸鈉乾燥。抽濾，減壓濃縮得到產物92g 產率 74.7%；
6.Z-thr(tbu)-o 92g 加入到1L三口燒瓶中，加入甲醇 800ML，5%鈀碳8.3g，通入氫氣反應，反應完成，抽濾，減壓濃縮至幹得到 H-thr(tbu)-ol 53g 以產率100%下一步反應計算；
7.在2L燒杯中，加入H-thr(tbu)-ol 53g 水 300ml ,丙酮 500ml,碳酸鈉 41.4g， fmoc-osu 105g,反應結束，加入醋酸乙酯1000 ml 萃取，300ml 水洗，300ml 飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥。抽濾，減壓濃縮，加石油醚結晶得到Fmoc-thr(tbu)-ol 101g ，產率84.3 %。HPLC99.04%。參照圖5-8。