藥用組合物的製作方法
2023-10-18 07:39:49 2
專利名稱：藥用組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及S-腺苷-L-蛋氨酸類或其鹽作為有效成分的藥用組合物。
具體地說，本發明涉及生物體內給藥時，藥劑引起的腎毒性得到減輕的S-腺苷-L-蛋氨酸或其鹽(以下稱作SAMe)作為有效成分的用作腎毒性減輕劑的藥用組合物，更具體地說，涉及鉑配位化合物抗腫瘤活性得到增強的SAMe作為有效成分用作抗腫瘤效果增強劑的藥用組合物。
最近對各種惡性腫瘤使用多種多樣的藥劑，其中順氯氨鉑(順式-二氨基-二氯亞鉑CDDP)是期待延長生命的優良藥物，特別是在睪丸腫瘤，膀胱癌，尿道腫瘤和卵巢癌的治療方面顯示出顯著的延長生命的效果。然而，CDDP具有優異抗腫瘤作用的另一方面是表現出嚴重的毒性，其中腎毒性可能是用量限制因素。為減輕這種毒性，包括在CDDP給藥時與利尿劑合用的方法進行水合作用(hydration)等但由此而得的毒性減輕效果在患者上並不充分。特別是CDDP再給藥時，其累積毒性變大，迫使對出現腎毒性的患者減少用量，或是不得不更換其它藥劑，其結果是使延長生命的可能性喪失。其它的例子而言，對卵巢癌的治療，儘可能增加CDDP的用量，同時縮短停藥期的，稱之為提高劑量強度(doseintensity)的治療法，腎毒性也是大問題。對此問題，過去曾嘗試過許多使CDDP腎毒性得到減輕的化合物，曾報導，例如，硫代硫酸鈉，乙醯唑胺，二氧化硒，硒酸鈉，半胱氨酸，3-氨基苯醯胺，磷黴素或亞硝酸鉍等顯示出減輕腎毒性的作用。然而，這些化合物至今未在臨床上實用化。但近年來，穀胱甘肽在義大利獲得許可，amifostin在美國作了申請，urinastatin(ウリナスタチン)在日本作了臨床研究，具有腎毒性減輕作用的藥劑的開發一直在進行著。
另外，為抑制腎毒性等副作用，CDDP給藥時與上述毒性減輕劑合用，已知這種做法抑制CDDP這類物質的抗腫瘤活性，而使降低的抗腫瘤作用得到增強的效果是本領域希望解決的技術性課題。
本發明的目的是提供生物體內給藥時作為減輕藥劑引起的腎毒性的藥劑使用的藥物組合物，其中以S-腺苷-L-蛋氨酸(以下稱之為SAMe)為有效成分作為腎毒性減輕劑;進一步說，是提供鉑配位化合物藥劑的抗腫瘤效果得到增強的SAMe為有效成分作為抗腫瘤增強劑使用的藥物組合物。
本發明人為完成上述目的，著眼於在生物體內生成的穀胱甘肽等SH化合物與生物體內的活性氧和有化學反應的某些毒物反應而無毒化，對SAMe深入研究，從而實現了上述目的。
SAMe存在於所有生物的細胞中，已知是生物體內甲基的供體，是與許多重要的生物體內反應相關的化合物。然而，SAMe是非常不穩定的化合物，為進行藥理效果研究得到大量的純品是很困難的，但近年(1980年代)來開始能製取SAMe的穩定鹽，因而進行SAMe的各種藥理作用或其生化行為研究變得容易。採用此穩定的SAMe鹽探索藥理效果，結果發現，對肝損害，憂鬱症，骨關節炎症(參照特公昭56-10920號)，對急性腦損害(參照特公平2-7293號)，帕金森氏病或愛滋病的免疫機能低下有效果。另外，有對某些種類的癌細胞顯示細胞毒性的報導，在義大利，德國等已經作為肝損害，憂鬱症，骨關節炎症藥品供臨床使用。
本發明人研究SAMe給藥後的吸收分布代謝排洩時發現更新的藥效，令人驚奇的是SAMe靜脈給藥後，集中到特異性的腎組織中，由此經過迅速的甲基轉移作用過程，轉變成S-腺苷基高半胱氨酸(以下稱作SAH)，之後可見被轉變成的高半胱氨酸，半胱氨酸，穀胱甘肽等SH化合物。並且上述SH化合物的血中濃度在SAMe給藥後沒有上升。
本發明反覆研究發現，SAMe對先鋒黴素Ⅱ等抗生物質，免疫抑制劑中的環孢子菌素等引起的腎組織損害具有改善作用。
此外，本發明發現，SAMe不減弱CDDP的抗腫瘤作用，根據腫瘤種類顯示出令人滿意的顯著增強抗腫瘤效果的作用。
即，本發明提供生物體內給藥時減輕藥劑腎毒性的腎毒性減輕劑，特徵為S-腺苷-L-蛋氨酸或其鹽類為有效成分的腎毒性減輕劑以及所述生物體內所給藥劑為順氯氨鉑的腎毒性減輕劑。
SAMe採用大鼠做急性毒性試驗，其LD50值(腹腔內給藥)為2，000～2，500mg/Kg，已知是極為安全的化合物。
SAMe類為公知的化合物，可以用公知的方法通過公知的常用方法製備。
由於分子內存在鋶陽離子，SAMe通常以陰離子鹽的形態存在，同時由於分子內有氨基或鹼性N原子，因而就這些部分而言，以其所形成的各種鹽的形態存在。
過去，本發明藥劑的形式，通常採用的是SAMe原藥，或者以含有SAMe作為有效成分的組合物形式使用。
可用於本發明藥劑的SAMe穩定鹽的例子可列舉硫酸，鹽酸，對甲苯磺酸，甲磺酸，乙磺酸，硫酸軟骨素或通式HO3S(CH2)mSO3H(式中，m為3～12)表示的二磺酸等的鹽類，或其中的一種或兩種以上的複合鹽類等。
上述二磺酸的例子，可列舉例如1，2-乙基二磺酸、1，3-丙基二磺酸、1，4-丁基二磺酸、1，5-戊基二磺酸、1，6-已基二磺酸、1，8-辛基二磺酸或1，10-癸基二磺酸。
上述複合鹽的例子可列舉，硫酸甲磺酸腺苷基-L-蛋氨酸(SAMe、硫酸、對甲磺酸的摩爾比為1∶2∶1)等。
上述的鉑配位體化合物類可列舉，順氯氨鉑(順-二氯-二氨基-鉑;CDDP)，碳醯鉑，二氯-亞乙基二氨基-鉑(Ⅱ)，1，2-二氨基-環己基-鉑-丙二酸鹽或硫酸鹽，二異丙胺基-反-二羥基-順-二氯-鉑(Ⅳ)，(-)-(R)-2-氨基甲基吡咯烷(1，1-環丁基二羧酸)鉑(Ⅱ)-水合物，順二氨基甘醇酸鉑等。
就本發明的抗腫瘤效果增加劑來說，藥劑中可以含有鉑配位化合物。藥劑使用量由於抗腫瘤劑種類的差異並沒有特定量，但根據實際臨床用量和基礎的效力實驗，通常1日用量為0.5～50mg/Kg較好。
本發明的腎毒性減輕劑或抗腫瘤效果增強劑，可以含有作為抗腫瘤藥劑的鉑配位化合物類，此時，該化合物和SAMe類的使用比例因所用的鉑配位化合物的種類和SAMe類而不同，但一般前者1摩爾對後者0.02-150摩爾，較好的是對後者10-100摩爾。
此外，SAMe的使用量因其種類和給藥法而異，例如，使用SAMe、硫酸、對甲磺酸摩爾比為1∶2∶1時，SAMe每日用量100～2，000mg的範圍較好。
本發明的藥劑，可以使用上述SAMe的常規的各種給藥單位形式的製劑和各種含有鉑配位化合物類的抗腫瘤活性藥劑的給藥單位形式的製劑，可以同時或分別或連續給藥。因此，也可以是它們組合的組合物形式。SAMe先給藥後再給鉑配位化合物，或是相反，鉑配位化合物先給藥再給SAMe都可以，給藥的順序沒有特別的限制。
本發明藥劑的劑型，可以根據治療目的選擇各種形式。例如，錠劑，膠囊劑，顆粒劑，細粒劑，散劑及腸溶性製劑等作為口服劑，或注射劑、栓劑等作為非口服劑。上述各種劑型的製劑由常規方法製備。
例如，製備作為注射用藥劑的注射用粉末製劑形式，可以將適當的水溶性賦形劑，例如，使用甘露醇，蔗糖，乳糖，麥牙糖，葡萄糖和果糖等的一種或二種以上的水溶液，注入管瓶或安培瓶，冷凍乾燥，密封製得。
上述的注射用粉末製劑，一般實際使用時，可以使用各種鹼性物質，例如氫氧化鉀，氫氧化鈉等，或採用它們的碳酸氫鹽，碳酸鹽等，將pH調至7左右。
經口服的製劑，可列舉例如錠劑、膠囊劑、顆粒劑、細粒劑、散劑或腸溶性製劑。
作為腸溶性製劑，適當選用甘露醇，蔗糖，乳糖，麥牙糖，磷酸鈣等賦形劑，硬脂酸鎂等潤滑劑，羧甲基纖維素，甲基纖維素，明膠，阿拉伯膠等粘合劑，羧甲基纖維素鈣等崩解劑，按常規方法調製錠劑，顆粒劑，細粒劑等形式，用下述一種或兩種以上的腸溶性基質進行塗敷製成，所述腸溶性基質為纖維素乙醯鄰苯二酸酯，羥丙醯甲基纖維素鄰苯二酸酯，聚乙烯醇鄰苯二酸酯，苯乙烯·馬來酸共聚物，苯乙烯·無水馬來酸共聚物，瓊脂酸甲酯·異丁烯酸共聚物，異丁烯酸甲酯·異丁烯酸共聚物。
再則，將上述腸溶性顆粒劑或細粒劑填充入膠囊內可得膠囊劑。
對於膠囊劑，用腸溶性基質進行塗敷，或單獨用上述腸溶性基質或上述腸溶基質與明膠混合調製膠囊，也可得腸溶性膠囊劑。
栓劑的例子，用可可脂肪酸甘油三酯與脂肪酸單甘油酯，脂肪酸二甘油酯以各種比例混合的栓劑基質(半合成甘油酯)等親油性基質和聚乙二醇，甘油明膠等親水性基質一起加溫溶融，混合均勻，入模成型。
下文記載本發明藥劑的實施例。
實施例1SAMe、硫酸、對甲苯磺酸的摩爾比為1∶2∶1。用注射用蒸餾水將此SAMe複合鹽384g和甘露醇240g溶解成總量為3，000ml水溶液。用微孔過濾器(0.22微米)無菌過濾此溶液，以1.5ml一份分裝注入5ml容量的安瓿瓶中之後，冷凍乾燥，立刻密封，即製得注射用粉末製劑。
實施例2往含有與實施例1相同的SAMe複合鹽576g和甘露醇360g的936g粉末中加入注射用蒸餾水配成總量為2，250ml水溶液。用微孔過濾器(0.22微米)無菌過濾，以4.5ml一份分裝注入15ml容量的安瓿瓶中之後，冷凍乾燥，立刻密封，即製成注射用粉末製劑。
實施例3將與實施例1相同的SAMe複合鹽576g，甘露醇114g，玉米澱粉150g，硬脂酸鎂10g均勻混合，按常規方法製成顆粒。另外，將羥丙醯甲基纖維素鄰苯二酸酯108g，紫膠28g和脂肪酸甘油酯14g在二氯甲烷462g，異丙醇922g和水462g的混合液中分散，將上述所得的顆粒用此分散液包衣，將製得的包衣顆粒以每500mg一份填入膠囊內，即製得膠囊劑。
實施例4將與實施例1相同的SAMe複合鹽576g加入以脂肪酸甘油三酯為主要成分的栓劑基質1，424g中，均勻分散後，調製成1個2.0g的栓劑。
下文中描述本發明藥劑與鉑配位化合物類合用時副作用的減輕和/或抗腫瘤效果的增強作用。
以下的例子中，CDDP使用的是順氯氨鉑注射液(ブリプラチン注 ，プリストルスィセ-社生產)，SAMe用的是上述實施例1中製備的注射用粉末製劑，用4N氫氧化鈉將其PH調至7。
本發明藥劑靜脈內給藥後，SAMe集中到特異性的腎組織中，因此，高半胱氨酸，半胱氨酸，穀胱甘肽等SH化合物的血中(血漿)的濃度，在SAMe給藥後沒有上升，這點在以下記述的實驗中得到確認。試驗方法對SD品系大鼠(6周齡)靜脈注射SAMe生理鹽水(30mg/Kg，PH6)，在30，60，120分鐘後測定血液，腎組織中具有SH基的化合物的濃度[(J.pharmacol.Exp.Ther.)N.Kaplowits等，1977，200，279-286]。
試驗結果呈示在下表中。
下文描述SAMe對CDDP腎毒性的減輕作用的測定試驗。
試驗例1(SAMe對CDDP腎毒性的減輕作用)CDF1小鼠(雄性，體重25.0-27.6g)，一組4隻。對於4組鼠，第1組和第2組中各只鼠復腹腔內施用表2中所示的各種用量的CDDP和上述實施例1中得到的SAMe複合鹽(下文中，SAMe的用量以SAMe複合鹽中含有的SAMe含量表示)，6天後採血，測定血清尿素氨(BUN)和肌酸酐的量。為了對比，第3組單獨施用CDDP，第4組飲用生理鹽水作對照組。結果如下表所示。
肌酸酐和BUN濃度以平均值±標準偏差表示。
從上述實驗結果說明當CDDP與本發明的藥物一起給藥時，可以看到抑制了與(被檢藥)用量相關的BUN和肌酸酐數量的增加，腎毒性顯著減小。
試驗例2[SAMe對CDDP一次給藥後的犬腎毒性的效果(BUN)]小獵犬(體重10.2～14.5Kg、24～36月齡)9隻，平均分為3組，每組3隻;第1組中靜脈內給藥CDDP4mg/8ml/Kg;第2組中靜脈內給藥CDDP4mg/8ml/Kg及SAMe為30mg/Kg或100mg/Kg的實施例1的SAMe鹽(以下只稱SAMe鹽)(調節SAMe鹽到PH5，並在CDDP給藥前靜脈內給藥)。對照組中，使用CDDP與生理鹽水給藥。給藥後每兩天測定一次BUN值並進行比較。
下表顯示了該結果。
表3SAMe對CDDP(4mg/Kg)一次給藥後的犬腎毒性的效果(BUN) 表中BUN濃度以平均值±標準偏差表示。
到第7天，對照組的全部試驗犬死亡;給藥SAMe30mg/Kg的組到第7天，3隻試驗犬中的2隻死亡;100mg/Kg組的試驗犬全部存活。
試驗例3[SAMe對CDDP多次給藥後的犬腎毒性的效果(BUN)]小獵犬(體重8.3～9.2Kg，8-9月齡)12隻，分成4組。
第1組中靜脈內給CDDP2mg/4ml/Kg和生理鹽水3次(第1天、第11天、第21天)，作為對照組。
第2組中靜脈內給CDDP2mg/4ml/Kg和SAMe為25mg/Kg的SAMe鹽三次(第1天，第11天，第21天)。將SAMe鹽的PH調到5並在CDDP給藥前靜脈內給藥。
第3組中靜脈內給藥CDDP2mg/4ml/Kg和SAMe為50mg/Kg的SAMe鹽三次(第1天、第11天、第21天)。將SAMe鹽PH調節到5，並在CDDP給藥前靜脈內給藥。
第4組中靜脈內給藥CDDP2mg/4ml/Kg和SAMe為100mg/Kg的SAMe鹽三次(第1天、第11天、第21天)。將SAMe鹽PH調到5，並在CDDP給藥前靜脈內給藥。
上述給藥(第1天、第11天、第21天)後第2天分別測定BUN值。
將上述測得的BUN值表示為以第1天的BUN值為100的相對值。下表顯示了其第3天、第13天和第23天的結果。
表4SAMe對CDDP(2mg/Kg)多次給藥後的犬腎毒性的效果(BUN) 1)上表中的BUN值以第1天的BUN值為100，以平均值±標準偏差表示。
＊P＜0.05、＊＊P＜0.01SAMe的用量增加，BUN值明顯降低。
試驗例4[SAMe對CDDP一次給藥後的大白鼠腎毒性的效果(BUN、CRE)]將大白鼠(體重約180g)分成3組，第1組中靜脈內一次給CDDP5mg/10ml/Kg，第2組中靜脈內一次給CDDP5mg/10ml/Kg和SAMe為10mg/Kg的SAMe鹽(調SAMe鹽到PH5並在CDDP給藥前靜脈內給藥)。對照組中以生理鹽水代替SAMe鹽給藥。在給藥第7天測定BUN值和肌酸酐(CRE)。下表顯示了該結果。
表5SAMe對CDDP一次給藥後的大白鼠腎毒性的效果(BUN) 表中的BUN濃度和CRE濃度以平均值±標準偏差表示。
＊P＜0.05(CDDP與生理鹽水給藥組相比)試驗例5[SAMe對CDDP多次給藥後的大白鼠腎毒性的效果(BUN)]將大白鼠(約180g)分成3組，第1組靜脈內給CDDP3mg/10ml/Kg，第2組給CDDP3mg/5ml/Kg和SAMe為10mg/Kg的SAMe鹽，均為每5天一次，共3次(調SAMe到PH5並在CDDP給藥前靜脈內給藥)。對照組以生理鹽水代替SAMe鹽。於指定日測定BUN值。表6顯示了該結果。
表6SAMe對CDDP多次給藥後的大白鼠腎毒性的效果(BUN) 表中BUN濃度以平均值±標準偏差表示。
＊P＜0.05(CDDP與生理鹽水給藥組相比)試驗例6[SAMe對CDDP多次給藥後的小鼠腎毒性的效果(BUN)]將小鼠(體重約24～28g)分成3組，第1組為CDDP8mg/8ml/Kg、第2組為CDDP8mg/8ml/Kg和SAMe為30mg/Kg的SAMe鹽、第3組為CDDP8mg/8ml/Kg和SAMe鹽90mg/Kg，各組均為每隔5天靜脈內給藥2次(在CDDP給藥之前將SAMe鹽的PH調到5，並將SAMe鹽在CDDP給藥時、給藥30分鐘後和60分鐘後以10mg/Kg或30mg/Kg的劑量，分三次靜脈內給藥)。對照組給生理鹽水。給藥後在指定日測定BUN值。
下表顯示了該結果。
表中BUN濃度以平均值±標準偏差表示。
＊P＜0.05(CDDP和生理鹽水給藥組相比)1)每30分鐘一次，分3次靜脈內給藥，劑量為10mg/Kg。
2)每30分鐘一次，分3次靜脈內給藥，劑量為30mg/Kg。
試驗例7(SAMe對CDDP的抗腫瘤效果的增強作用(體外))RPMI1640培養液中小鼠白細胞L1210和P388，細胞數為104個/ml，取該培養液2ml分別加到培養試管(Falcon No. 2054)中，在二氧化碳恆溫箱中，5%二氧化碳存在下，37℃培養5小時後，將CDDP和/或SAMe加到各個培養試管中，再培養1小時。然後在1，600rpm下離心5分鐘，吸除培養液後，加入2ml RPMI1640，在上述相同條件下培養72小時後，用庫爾特計數器(ModelZB)來數培養液中的細胞數。
表8表示了該結果。
表8SAMe對CDDP抗腫瘤效果的增強作用(體外) 1)CDDP對SAMe的量的摩爾比為1∶10。
2)CDDP對SAMe的量的摩爾比為1∶100。
用I C50值(50%抑制不加CDDP時的L1210細胞增殖的CDDP濃度)表示抗腫瘤效果，單獨使用CDDP時的I C50值為16.2μM。這樣，用摩爾比為CDDP 10倍量、100倍量的本發明實施例例1的製法得到的藥劑與CDDP合用時的I C50值分別為6.6和1.7μM。
另一方面，單獨使用本發明的藥物時的I C50值＞1000μM。
試驗例8(SAMe對CDDP抗腫瘤效果的增強作用(體內))使用1組6隻8周齡的CDF1小鼠(雄性體重24～28g)，對其腹腔內移植105個小鼠白血病細胞L1210(第0天)。在1天後(第1天)和5天後(第5天)給各組小鼠腹腔內施用CDDP和/或實施例1所述製備方法得到的藥物。
用下式求得的壽命延長率(ILS)來表示CDDP及CDDP和上述藥物一同使用時對L1210的抗腫瘤效果。
ILS(%)＝(T/C-1)×100式中，T表示CDDP給藥組的小鼠的平均生存天數，C表示未給CDDP組(對照組)的小鼠的平均生存天數。
另外，生存天數為30天以上的情況以30天計算。
還有，給藥方法為ⅰP-ⅰP(第1、5天)，關於表9中被檢藥的用量(mg/Kg)，例如第1組中表示共同使用CDDP和SAMe分別為4mg、400mg的SAMe鹽。並且，體重變化是以各組鼠的第1天和第7天的平均體重的差(第7天的平均體重-第1天的平均體重)來表示。
下表顯示了該結果。
表9SAMe對CDDP抗腫瘤效果的增強作用(體內)
由上述試驗結果，CDDP(4或6mg/Kg)與本發明實施例1記載的SAMe複合鹽(SAMe為400mg/Kg)合用時，發現存活30天以上的小鼠增多了，說明本發明的藥物能顯著增強CDDP的抗腫瘤效果。另一方面，本發明的藥物與CDDP合用時的體重減少與單獨使用CDDP的情況相同。
試驗例9MEM培養液中小鼠結腸腫瘤細胞Colon 26，5×103個細胞/ml，取該培養液2ml分別加到陪替氏培養皿中。5%CO2下，於37℃培養24小時後，在不同濃度的CDDP或CDDP的10倍～100倍摩爾量的SAMe共存下培養1小時。然後，用冷生理鹽水(PBS(-))衝洗淨(一次)培養基後，加入2ml新的培養基，再培養72小時。以胰蛋白酶處理細胞，稀釋後，用コ-ルタ-計數器計數細胞數。
用三次重複的值算出CDDP的抗腫瘤活性，以I C50值表示(表10)。
試驗例10對人腫瘤的抗腫瘤效果的增強作用下述RPMI1640培養基(注1)或MEM培養基(注2)中的人腫瘤細胞，5×103～2×104細胞/ml，取該培養物2ml分別加到陪替氏培養皿中。5%CO2下，於37℃培養24小時後，不同濃度的CDDP或其10倍～100倍摩爾量的SAMe共存下培養1小時。然後用冷生理鹽水(PBS(-))衝洗淨(一次)培養基後，加入2ml新培養基，再培養72小時。以胰蛋白酶處理細胞，稀釋後，用庫爾特計數器計數細胞數。用三次重複的值算出CDDP的抗腫瘤活性，以I C50值表示(表11、12)。
注1RPMI1640培養基10%牛胎兒血清、20μM2-巰基乙醇、卡那黴素(100μg/ml)。
注2MEM培養基10%牛胎兒血清、卡那黴素(60μg/ml)。使用以下人腫瘤細胞A549肺腺癌、LU65肺癌、MKN28胃腺癌、MKN45胃腺癌、DLD-1結腸腺癌、WiDr結腸腺癌、PA-1卵巢畸胎瘤、MCAS卵巢囊胞腺癌、ACHN腎腺癌。
表10、11和12表示了該結果。
各表中的化合物欄表示以下意義1)CDDP與其10倍量的SAMe合用2)CDDP與其100倍量的SAMe合用表10<
>
表中內的數值是下式表示的、表示與SAMe合用時的CDDP的抗腫瘤活性增強的比率。
(CDDP的I C50)/(與SAMe合用的CDDP的I C50)表11
表12
從上述表顯示的試驗結果，CDDP對小鼠和人腫瘤細胞的抗腫瘤活性為對小鼠腫瘤的I C50值是3.5～41.7μM、對人腫瘤的I C50值是4.1～149.9μM。另一方面，CDDP與其10倍摩爾量或100倍摩爾量的SAMe共存時，CDDP對任一種腫瘤細胞的抗腫瘤活性都得到增強，從I C50值的比較得到的增強比率為1.1～9.5倍。然而，SAMe對各種腫瘤細胞中的任一種的I C50值均為1，000μM以上。
試驗例11(SAMe鹽對小鼠腫瘤的抗腫瘤效果增強作用)(腹腔內或靜脈內給藥)選用一組6隻8-9周齡(體重24～28g)CDF1雄性小鼠，給其腹腔內移植小鼠白血病細胞L1210(105個)(第0天)。然後在第1天和第5天腹腔內或靜脈內(ⅳ)施用CDDP或同時施用CDDP和SAMe。
用ILS求得CDDP及CDDP和SAMe合用時的抗腫瘤效果。
表13SAMe鹽對CDDP抗腫瘤效果的增強作用(腹腔內給藥) 上表表示了CDDP(4或6mg/Kg)和SAMe(100～400mg/Kg)同時腹腔內給藥時比只給CDDP情況時的抗腫瘤效果明顯增強，表現出存活30天以上小鼠增多。
表14SAMe鹽對CDDP抗腫瘤效果的增強作用(靜脈內給藥) 1)CDDP和SAMe給藥後，隔30分鐘再給同樣量的SAMe兩次。
CDDP(4mg/Kg)和SAMe(10～90mg/Kg)同時靜脈內給藥時比只施用CDDP時的抗腫瘤效果隨SAMe的用量而增強。另外，相同量的SAMe(與CDDP)分開給藥的情況下，抗腫瘤效果得到提高。
對人腫瘤的抗腫瘤效果的增強作用選用1組3～4隻6～8周齡(體重24～28g)的BALB/C雌性裸鼠，皮下(SC)移植下述人腫瘤(106～107個)。當腫瘤體積達到一定大小(200～300mm3)時(第1天)，腹腔內(ip)或靜脈內(ⅳ)施用CDDP或者CDDP和SAMe同時給藥。腫瘤的長徑、短徑和高分別為a、b、h(mm)，並用下式算出腫瘤的體積。
腫瘤體積(mm3)＝1/2×a×b×h抗腫瘤效果是以每個小鼠的腫瘤體積增殖率(第1天對第n天的腫瘤體積比)求得的。
使用以下人腫瘤細胞，A549肺腺癌、LU65肺癌、MKN28胃癌、MKN45胃腺癌、DLD-1結腸腺癌、WiDr結腸腺癌、PA-1卵巢畸胎瘤、MCAS卵巢囊胞腺癌和ACHN腎腺癌(腎、腺癌)等。
試驗例12具有人肺癌(LuG5)的小鼠在第1天和第5天腹腔內施用CDDP(6mg/Kg)和SAMe(400mg/Kg)。
該結果顯示出CDDP和SAMe合用比只用CDDP有更強的抗腫瘤效果、強烈抑制了腫瘤的增殖。再有CDDP和SAMe合用的組中也出現了腫瘤縮小的情況。
並且，對試驗的其他的人腫瘤，CDDP與SAMe合用時與只用CDDP時相比也顯示出相同或更強的腫瘤增殖抑制效果。
按照本發明，鉑配位化合物類與本發明的藥劑一起施用時不僅可見單獨施用該抗腫瘤藥時觀察到的副作用如腎毒性和神經毒性等明顯減輕，而且可見存活天數增加等該抗腫瘤藥的抗腫瘤效果顯著增強。
權利要求
1.作為減輕生物體內所給藥劑產生的腎毒性的腎毒性減輕劑使用的藥物組合物，該藥物組合物含有作為有效成份的S-腺苷-L-蛋氨酸或其鹽類，可藥用賦形劑和/或輔藥。
2.權利要求1的藥物組合物，其中所述的生物體內所給藥劑為順氯氨鉑。
3.作為增強鉑配位化合物抗腫瘤活性的藥劑使用的藥物組合物，該藥物組合物含作為有效成份的S-腺苷-L-蛋氨酸、可藥用賦形劑和/或輔藥。
4.權利要求3所述的藥物組合物，其中所述的鉑配位化合物為順氯氨鉑。
全文摘要
作為減輕生物體內所給藥劑的腎毒性的腎毒性減輕劑使用的藥物組合物，含有S-腺苷-L-蛋氨酸或其鹽類作為有效成分。還有，作為增強鉑配位化合物抗腫瘤活性的藥劑使用的藥物組合物，含有S-腺苷-L-蛋氨酸為有效成分。
文檔編號C07H19/167GK1102324SQ9311268
公開日1995年5月10日 申請日期1993年11月4日 優先權日1992年9月4日
發明者川端裕德, 森口幸榮, 遠藤武 申請人:富士化學工業株式會社