苯並噻唑衍生物的製作方法

2023-10-18 19:16:09 2

專利名稱：苯並噻唑衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及通式I化合物及其可藥用酸加成鹽 其中R是氫，-(CH2)n-苯基，所述基團可任選被滷素、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基或-N(R』)-C(O)-低級烷基取代，-(CH2)n-吡啶基，所述基團可任選被低級烷基取代，-(CH2)n-C3-6-環烷基，所述基團可任選被羥基取代，-(CH2)n-N(R』)-C3-6-環烷基，所述基團可任選被羥基取代，-(CH2)n-苯並[1，3]-二氧雜環戊烯基，-(CR』2)n-噻吩基，所述基團可任選被低級烷基取代，-(CR』2)n-噻唑基，所述基團可任選被低級烷基取代，-(CH2)n-C(O)-噻吩基，所述基團可任選被滷素取代，-(CH2)n-呋喃基，所述基團可任選被低級烷基取代，-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-噻吩基，-(CHR』)n-苯並呋喃-2-基，-(CH2)n-苯並[b]噻吩基，所述基團可任選被低級烷基取代，-(CH2)n-N(R』)-C(O)-苯基，所述基團可任選被滷素或低級烷氧基取代，-(CH2)n-C(O)-苯基，所述基團可任選被低級烷氧基取代，
-(CH2)n-C(O)-2，3-二氫-苯並H，4]二氧雜環己烯-6-基，-(CH2)n-N(R』)-C(O)-吡啶基，-(CH2)n-四氫呋喃基，-CH-二苯基，-CH(苯基)-吡啶基，-(CH2)n-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基，-(CH2)n-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基，-(CH2)n-CH(苯基)-四氫吡喃基，-(CH2)n-1-氧代-1，2，3，4-四氫-異喹啉-3-基或-(CH2)n-S-[1，3，4]噻唑-2-基，所述基團可任選被氨基取代；R』是氫或低級烷基，其中在R』2的情況下，其是彼此獨立的；且n是0、1、2、3或4。
現出人意料地發現通式I化合物是腺苷受體的配體。具體來說，本發明化合物對A2A-受體具有良好親和性，並且對A1-和A3受體具有高選擇性。
腺苷通過與特定的細胞表面受體相互作用來調節多種生理學功能。在1982年首次提出了腺苷受體作為藥物靶點的可能性。腺苷同時在結構學和代謝方面與生物活性的核苷酸三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)、一磷酸腺苷(AMP)和環腺苷一磷酸(cAMP)有關；並且同時在結構學和代謝方面與生物化學甲基化試劑S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)有關；其在結構上與輔酶NAD、FAD和輔酶A有關；並且與RNA有關。腺苷和這些相關的化合物一起對於調節細胞代謝的許多方面以及調節不同的中樞神經系統活性具有重要意義。
腺苷受體被分類成A1、A2A、A2B和A3受體，屬於G蛋白偶聯的受體家族。腺苷激活腺苷受體引發信號傳導機制。這些機制依賴於與G蛋白結合的受體。每一種腺苷受體亞型均通過腺苷酸環化酶效應器系統進行分類表徵，該系統使用cAMP作為第二信使。與Gi蛋白偶聯的A1和A3受體抑制腺苷酸環化酶，導致細胞cAMP水平降低；而A2A和A2B受體與Gs蛋白偶聯並激活腺苷酸環化酶，導致細胞cAMP水平升高。已知A1受體系統包括磷脂酶C的激活以及鉀和鈣離子通道的調節。A3亞型除了與腺苷酸環化酶結合外，還可以刺激磷脂酶C，從而激活鈣離子通道。
由各種物種(犬、人、大鼠、狗、雞、牛、豚鼠)克隆了A1受體(326-328個胺基酸)，在哺乳動物物種之間該受體具有90-95％的序列同一性。由犬、大鼠、人、豚鼠和小鼠克隆了A2A受體(409-412個胺基酸)。由人和小鼠克隆了A2B受體(332個胺基酸)，人A2B與人A1和A2A受體具有45％的同源性。由人、大鼠、狗、兔子和綿羊克隆了A3受體(317-320個胺基酸)。
有人提出A1和A2A受體亞型在腺苷對能量供給的調節中起補充作用。腺苷是一種ATP的代謝產物，它從細胞擴散並局部地產生作用而激活腺苷受體，以降低氧的需求(A1)或增加氧供給(A2A)，從而恢復組織內能量的供需平衡。兩種亞型的作用都是增加組織可以利用的氧的量，並使細胞免受因短時間的氧失衡所引起的損傷。內源性腺苷的一個重要功能是防止創傷例如組織缺氧、局部缺血、低血壓和癲癇發作過程中的損傷。
此外，已知腺苷受體激動劑與表達大鼠A3受體的肥大細胞的結合導致三磷酸肌醇和胞內鈣濃度增高，這增強了抗原誘導的炎性介質的分泌。因此，A3受體在介導哮喘發作和其它過敏反應中起作用。
腺苷是一種神經調質，它能夠調節腦生理功能的多個方面。內源性腺苷一能量代謝與神經元活性之間的中樞連接物一隨著行為狀態和(病)生理狀況而改變。在能量需求增加和能量利用降低的條件下(例如組織缺氧、低血糖和/或過度神經元活性)，腺苷提供有力的保護反饋機制。在很多神經和精神疾病例如癲癇、睡眠、運動障礙(帕金森病或亨廷頓舞蹈病)、阿爾茨海默氏病、抑鬱症、精神分裂症或成癮中，與腺苷受體的相互作用代表著治療幹預的有希望的靶點。在創傷例如組織缺氧、局部缺血和癲癇發作之後，神經遞質釋放增加。這些神經遞質最終引起神經變性和神經死亡，這會引起腦損傷或個體死亡。因此，模擬腺苷的中樞抑制作用的腺苷A1激動劑可用作神經保護劑。有人提出腺苷是一種內源性抗驚厥劑，可以抑制興奮性神經元釋放穀氨酸並抑制神經元放電。因此，腺苷激動劑可用作抗癲癇劑。腺苷拮抗劑可以刺激CNS的活性，並且已證實其可用作認知促進劑。選擇性A2a拮抗劑在治療各種形式的痴呆，例如在阿爾茨海默氏病中的痴呆，和神經變性病症例如中風中具有潛在治療作用。腺苷A2a受體拮抗劑調節紋狀體GABA能神經元的活性，並調節平滑肌和良好協調運動，從而給帕金森病症狀提供了可能的治療。腺苷還參與鎮靜、催眠狀態、精神分裂症、焦慮、疼痛、呼吸、抑鬱症和藥物成癮(安非他明、古柯鹼、阿片樣物質、酒精、菸鹼、大麻素)所涉及的生理學過程。因此，作用於腺苷受體的藥物具有作為鎮靜劑、肌肉鬆弛劑、抗精神病藥、抗焦慮藥、鎮痛藥、呼吸興奮藥、抗抑鬱藥和治療藥物濫用的潛在治療價值。它們還可用於治療ADHD(注意力缺陷-多動症)。
腺苷在心血管系統中的一個重要作用是作為心臟保護劑。內源性腺苷水平會在局部缺血和組織缺氧時增加，並在創傷期間和之後(預適應)保護心臟組織。通過作用於A1受體，腺苷A1激動劑可保護心臟不受心肌缺血和再灌注引起的損傷。A2a受體對腎上腺素能功能的調節影響可涉及多種病症例如冠狀動脈疾病和心力衰竭。對於希望提高抗腎上腺素能反應的情形，例如在急性心肌缺血期間，A2a拮抗劑可以有治療價值。作用於A2a受體的選擇性拮抗劑還可以提高腺苷在終止室上性心律失常方面的有效性。
腺苷調節腎功能的許多方面，包括腎素釋放、腎小球濾過率和腎臟血流。拮抗腺苷的腎臟作用的化合物是潛在的腎臟保護劑。此外，腺苷A3和/或A2B拮抗劑可以用於治療哮喘和其它過敏反應，或者可用於治療糖尿病和肥胖。
許多文獻描述了關於腺苷受體的現有知識，例如下列出版物Bioorganic Medicinal Chemistry，6，(1998)，619-641，Bioorganic Medicinal Chemistry，6，(1998)，707-719，J.Med.Chem.，(1998)，41，2835-2845，J.Med.Chem.，(1998)，41，3186-3201，J.Med.Chem.，(1998)，41，2126-2133，J.Med.Chem.，(1999)，42，706-721，
J.Med.Chem.，(1996)，39，1164-1171，Arch.Pharm.Med.Chem.，332，39-41，(1999)，Am.J.Physiol.，276，H1113-1116，(1999)或Naunyn Schmied，Arch.Pharmacol.362，375-381，(2000)。
本發明的目的是式I化合物本身，式I化合物及其可藥用鹽在製備用於治療涉及腺苷A2受體的疾病的藥物中的應用，其製備方法，基於本發明化合物的藥物及它們的生產方法，以及式I化合物在控制或預防基於腺苷系統的調節作用的疾病中的應用，這些疾病是例如阿爾茨海默氏病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、神經保護、精神分裂症、焦慮、疼痛、呼吸不足、抑鬱、藥物成癮例如安非他明、古柯鹼、阿片樣物質、酒精、菸鹼、大麻素成癮，或哮喘、過敏反應、組織缺氧、局部缺血、癲癇發作和物質濫用。此外，本發明化合物可用作鎮靜劑、肌肉鬆弛劑、抗精神病藥、抗癲癇藥、抗驚厥藥和用於病症例如冠狀動脈疾病和心力衰竭的心臟保護劑。本發明最優選的適應症是基於A2A受體拮抗活性的那些，包括中樞神經系統病症，例如阿爾茨海默氏病、某些抑鬱症、藥物成癮、神經保護和帕金森病以及ADHD的治療或預防。
本文中所用的術語「低級烷基」是指含有1-6個碳原子的飽和的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優選的低級烷基是具有1-4個碳原子的基團。
術語「滷素」是指氯、碘、氟和溴。
術語「低級烷氧基」是指經由氧原子連接的烷基，其中烷基如上所定義。
術語「可藥用酸加成鹽」包括與無機酸和有機酸形成的鹽，所述酸是例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。
其中R是氫的式I化合物是優選的本發明化合物，例如下述化合物4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸醯胺。
其中R是任選被滷素、低級烷氧基或低級烷基取代的-(CH2)n-苯基的式I化合物也是優選的，例如下列化合物4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸苯乙基-醯胺，4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸3-氯-苄基醯胺，4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸2-氯-苄基醯胺，4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸2-甲氧基-苄基醯胺，4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-醯胺，4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸[2-(3-氟-苯基)-乙基]-醯胺，4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-醯胺，4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸[2-(4-氯-苯基)-乙基]-醯胺，4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸[2-(2-氯-苯基)-乙基]-醯胺，4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-醯胺，4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸[2-(3-氯-苯基)-乙基]-醯胺或4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸(2-間甲苯基-乙基)-醯胺。
其中R是-(CH2)n-吡啶基的式I化合物也是優選的，例如下列化合物4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸吡啶-3-基醯胺，4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸(吡啶-2-基甲基)-醯胺或4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-醯胺。
其中R是-(CHR』)n-噻吩基或可任選被滷素取代的-(CH2)n-C(O)-噻吩基的化合物也是優選的，例如下列化合物4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸(2-噻吩-2-基-乙基)-醯胺，4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸(2-噻吩-3-基-乙基)-醯胺，4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸[2-(3-氯-噻吩-2-基)-2-氧代-乙基]-醯胺或4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸(1-甲基-2-噻吩-2-基-乙基)-醯胺。
一組優選的化合物是其中R是可任選被低級烷基取代的-(CHR』)n-噻唑基的化合物，例如下述化合物4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸[1-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-醯胺。
本發明的式I化合物及其可藥用鹽可通過本領域已知的方法製得，例如通過下述方法製得，該方法包括a)將式(5)化合物 與式(6)化合物反應H2NR(6)以生成式I化合物 其中R如上所定義，或者b)將式(8)化合物環合 以生成式I化合物 其中R如上所定義，並且如果需要的話，將所得化合物轉化成可藥用酸加成鹽。
式I化合物可依據方法a)和b)，並且採用下列反應方案1和2製得。更詳細地進一步描述了84個實施例的製備。
反應方案1 其中R如上所述，且CDI是1，1』-羰基-二咪唑。
WO 01/97786中描述了式(1)原料化合物的製備。
依據反應方案1，如下所述製備式I化合物將草酸二乙酯(2)加熱至約120℃。將2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基胺(1)非常小心地以少量多次的方式加入，將該混合物在約180℃加熱90分鐘。冷卻至室溫並過濾後，加入正己烷。通過過濾收集所得沉澱。用己烷洗滌並乾燥後，獲得了N-(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基)-草氨酸乙酯(3)。然後向在煮沸的二甲苯內的所得式(3)化合物中用約30分鐘以少量多次的方式加入五硫化磷。將該混合物回流約5小時，冷卻至室溫，過濾。用1N NaOH萃取該溶液。將水相用甲苯洗滌，過濾，在0-5℃用濃鹽酸處理直至達到pH 1。將沉澱過濾，獲得了(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基氨基)-硫代-乙酸(4)。
將(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基氨基)-硫代-乙酸(4)在1N NaOH中的溶液以讓溫度不超過10℃的速度加到鐵氰化鉀的水溶液中。將該混合物在10℃攪拌3小時，加入濃鹽酸直至達到pH 1。將沉澱過濾，乾燥，獲得了4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸(5)。將式(5)化合物和1，1』-羰基-二咪唑在二甲基甲醯胺中的懸浮液於室溫攪拌約1小時。加入式(6)化合物例如苄基胺，繼續攪拌約20小時後，加入水。用乙酸乙酯萃取，通過矽膠色譜純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫，獲得了式I化合物。
依據反應方案1，製備了實施例3-實施例84。
反應方案2 其中R如上所定義。
依據反應方案2，在二甲基甲醯胺中將相應的式(7)的氯乙醯胺和硫用三乙胺處理，將該混合物在室溫攪拌約15小時。然後加入2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基胺(1)和正丙醇，在室溫繼續攪拌6小時。將該混合物回流2天。將沉澱出的晶體過濾，用正丙醇洗滌，獲得了式(8)化合物。
將式(8)化合物在1N氫氧化鈉水溶液中的懸浮液加到鐵氰化鉀的水溶液中。將該混合物在50℃攪拌約30分鐘，然後在室溫攪拌過夜。通過過濾分離出沉澱，溶解在二氯甲烷中，通過矽膠柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得了式I化合物。
依據反應方案2，製備了實施例1和2。
分離和純化化合物如果需要的話，可通過任意合適的分離或純化方法進行本文所述化合物和中間體的分離和純化，所述方法有例如過濾、萃取、結晶、柱色譜法、薄層色譜法、厚層色譜法、製備型低壓或高壓液相色譜法或這些方法的組合。關於合適的分離和純化方法的具體舉例說明可參見下文中的製備和實施例。然而，當然也可以使用其它等同的分離或純化方法。
式I化合物的鹽式I化合物可以是鹼性的，例如當殘基R含有鹼性基團例如脂族或芳族胺基團時，式I化合物是鹼性的。在這樣的情況下，可將式I化合物轉化成相應的酸加成鹽。
轉化可通過用至少化學計算量的合適的酸處理來進行，所述酸有例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有機酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。通常是將游離鹼形式的本發明化合物溶解在惰性有機溶劑例如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，並將酸加到類似溶劑中。把溫度保持在0℃-50℃。所形成的鹽自發地沉澱出來，或者可用極性較弱的溶劑讓其從溶液中沉澱出來。
可通過用至少化學計算量的合適的鹼例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、氨等處理來將式I化合物的酸加成鹽轉化成相應的游離鹼。
式I化合物及其可藥用加成鹽具有有價值的藥理學特性。具體而言，發現本發明化合物是腺苷受體配體，並且對腺苷A2A受體具有高親和性，對A1和A3受體具有良好選擇性。
按照下文中給出的試驗對化合物進行研究。
人腺苷A1受體用塞姆利基森林病毒表達系統在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中重組表達人腺苷A1受體。收穫細胞，通過離心洗滌兩次，勻化並再次通過離心進行洗滌。將最後洗滌的膜沉積物懸浮在Tris(50mM)緩衝液中，所述緩衝液中含有120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2和l0mM MgCl2(pH7.4)(緩衝液A)。在96孔培養板中進行[3H]-DPCPX(([丙基-3H]8-環戊基-1，3-二丙基黃嘌呤)；0.6nM)結合試驗，試驗在2.5μg膜蛋白、0.5mg Ysi-聚-1-賴氨酸SPA珠和0.1U腺苷脫氨酶的存在下、在最終體積為200μl的緩衝液A中進行。用黃嘌呤胺同類物(XAC；2μM)測定非特異性結合。在10μM至0.3nM的10種濃度下對化合物進行測定。所有試驗均一式兩份地進行並且重複至少兩次。將測定培養板在室溫下保溫1小時，然後離心並用PackardTopcount閃爍計數器測定結合的配體。用非線性曲線擬合程序計算IC50值並用Cheng-Prussoff方程計算Ki值。
人腺苷A2A受體用塞姆利基森林病毒表達系統在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中重組表達人腺苷A2A受體。收穫細胞，通過離心洗滌兩次，勻化並再次通過離心進行洗滌。將最後洗滌的膜沉積物懸浮在Tris(50mM)緩衝液中，所述緩衝液中含有120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2和10mM MgCl2(pH 7.4)(緩衝液A)。在96孔培養板中進行[3H]-SCH-58261(Dionisotti等，1997，Br.J.Pharmacol.121，353；1nM)結合試驗，試驗在2.5μg膜蛋白、0.5mg Ysi-聚-1-賴氨酸SPA珠和0.1U腺苷脫氨酶的存在下、在最終體積為200μl的緩衝液A中進行。用黃嘌呤胺同類物(XAC；2μM)測定非特異性結合。在10μM至0.3nM的10種濃度下對化合物進行測定。所有試驗均一式兩份地進行並且重複至少兩次。將測定培養板在室溫下保溫1小時，然後離心並用Packard Topcount閃爍計數器測定結合的配體。用非線性曲線擬合程序計算IC50值並用Cheng-Prussoff方程計算Ki值。
結果表明，式I化合物對A2A受體具有良好親和性，並且對A1受體具有高選擇性。優選的化合物表現出pKi＞7.5。
式I化合物及式I化合物的可藥用鹽可，例如以藥物製劑的形式用作藥物。藥物製劑可例如以片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳液或混懸液的形式經口服給藥。但也可例如以栓劑的形式直腸給藥，或者以注射液的形式胃腸外給藥。
式I化合物可用藥物惰性的、無機或有機載體加工以生產藥物製劑。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等，可用作例如製備片劑、包衣片、糖衣丸和硬明膠膠囊的載體。用於軟明膠膠囊的適宜載體是，例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體的多元醇等。根據活性物質的性質，在軟明膠膠囊的情況下通常不需要載體。用於製備溶液和糖漿的適宜載體是，例如水、多元醇、甘油、植物油等。用於栓劑的適宜載體是，例如天然的或硬化的油、蠟、脂肪、半液體或者液體多元醇等。
此外，藥物製劑還可包含防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤溼劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用於改變滲透壓的鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧劑。它們還可包含其它治療學上有益的物質。
含有式I化合物或其可藥用鹽以及治療惰性的載體的藥物及其生產方法也是本發明的目的，所述生產方法包括，將一種或多種式I化合物和/或可藥用酸加成鹽以及，如果需要的話，一種或多種其它治療學上有益的物質與一種或多種治療學惰性的載體一起製成蓋侖給藥形式。
根據本發明，式I化合物及其可藥用鹽可用於控制或預防基於腺苷受體拮抗活性的疾病，例如阿爾茨海默氏病、帕金森病、神經保護、精神分裂症、焦慮、疼痛、呼吸不足、抑鬱、哮喘、過敏反應、組織缺氧、局部缺血、癲癇發作和物質濫用。此外，本發明的化合物還可用作鎮靜劑、肌肉鬆弛劑、抗精神病藥、抗癲癇藥、抗驚厥藥和心臟保護劑以及用於生產相應的藥物。
根據本發明，最優選的適應症包括中樞神經系統疾病，例如某些抑鬱症、神經保護和帕金森病的治療或預防。
劑量可在較寬的限度內變化，但在每個具體病例中，當然應根據個體需求進行調整。在口服給藥的情況下，對於成人的日劑量可以為約0.01mg-約1000mg通式I化合物或相應量的其可藥用鹽。該日劑量可以以單次劑量給藥，或者以劃分的劑量給藥，此外，當需要時，劑量也可超過上限。
片劑(溼法制粒)項成分mg/片5mg 25mg100mg500mg1.式I化合物5 25 100 5002.無水乳糖DTG125105 30 1503.Sta-Rx 1500 6 66 304.微晶纖維素 30 30 30 1505.硬脂酸鎂 1 111總計167167167831製備方法1.混合1、2、3和4項並用純水制粒。
2.在50℃下乾燥該顆粒。
3.用適宜的研磨設備使該顆粒過篩。
4.加入第5項並混合3分鐘；在適宜的壓片機上壓片。
膠囊製劑項成分mg/膠囊5mg 25mg 100mg 500mg1.式I化合物5 25 100 5002.含水乳糖 159123 148 ---3.玉米澱粉25 35 40704.滑石粉 10 15 10255.硬脂酸鎂 1 2 2 5總計200200300600
製備方法1.將1、2和3項在適宜的混合器中混合30分鐘。
2.加入第4和5項並混合3分鐘。
3.填充到適合的膠囊中。
下列製備和實施例用來舉例說明本發明，而不是限制本發明的範圍。
實施例14-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸醯胺a)2-(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基氨基)-2-硫代-乙醯胺將在2ml二甲基甲醯胺中的173mg(1.85mmol)氯乙醯胺和119mg(3.70mmol)硫用772μl(5.55mmol)三乙胺處理，將該混合物在室溫攪拌15小時。然後加入385mg(1.85mmol)2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基胺和10ml正丙醇，在室溫繼續攪拌6小時。將該混合物回流2天。將沉澱出的晶體過濾，用正丙醇洗滌，獲得了320mg(59％)2-(2-甲氧基-5-嗎啉4-基-苯基氨基)-2-硫代-乙醯胺，為紅棕色晶體。
MS m/e(％)296(M+H+，100)，MAC13H17N3O3S(295.357)的計算值C，52.87；H，5.80；N，14.23；S，10.86實測值C，52.38；H，5.82；N，13.85；S，10.86b)4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸醯胺將220mg(0.75mmol)2-(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基氨基)-2-硫代-乙醯胺在2.88ml 1N氫氧化鈉水溶液中的懸浮液加到813mg(2.47mmol)鐵氰化鉀在2ml水中的溶液中。將該混合物在50℃攪拌30分鐘，然後在室溫攪拌過夜。通過過濾分離出沉澱，溶解在二氯甲烷中，通過矽膠柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷1/1洗脫，獲得了4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸醯胺，32mg(15％)，為黃色晶體，mp.228-230℃，MS m/e(％)294(M+H+，100)。
實施例24-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺a)N-(4-氟-苯基)-2-(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基氨基)-2-硫代-乙醯胺將在10ml二甲基甲醯胺中的919mg(4.80mmol)α-氯-4-氟-N-乙醯苯胺和308mg(9.60mmol)硫用2.01ml(14.4mmol)三乙胺處理，將該混合物在室溫攪拌2天。然後加入在5ml二甲基甲醯胺和25ml正丙醇中的1.00g(4.80mmol)2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基胺，繼續在室溫攪拌6小時。將該混合物回流6.5小時。將沉澱出的晶體過濾，用水洗滌，乾燥，獲得了434mg(24％)N-(4-氟-苯基)-2-(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基氨基)-2-硫代-乙醯胺，為紅色粉末，mp.206-208℃，MS m/e(％)390(M+H+，100)。
b)4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺將100mg(0.26mmol)N-(4-氟-苯基)-2-(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基氨基)-2-硫代-乙醯胺在3.60ml 1N氫氧化鈉水溶液中的懸浮液加到285mg(0.87mmol)鐵氰化鉀在1ml水中的溶液中。將該混合物在50℃攪拌2天，然後用二氯甲烷萃取。通過矽膠柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷3/7洗脫，獲得了3.5mg 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺，為灰白色晶體，MS m/e(％)388(M+H+，100)。
實施例34-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸苄基醯胺a)N-(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基)-草氨酸乙酯將139ml(1015mmol)草酸二乙酯加熱至120℃。非常小心地以少量多次的方式加入30.3g(145mmol)2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基胺，將該混合物在180℃加熱90分鐘。冷卻至室溫並過濾後，加入1.5升正己烷。通過過濾收集所得沉澱。用己烷洗滌，乾燥，獲得了34.4g(77％)(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基)-草氨酸乙酯，為綠色晶體，mp.95-97℃，MS m/e(％)309(M+H+，100)。
h)(2-甲氫基-5-嗎啉-4-基-苯基氨基)-硫代-乙酸向在652ml煮沸的二甲苯內的33.9g(110mmol)N-(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基)-草氨酸乙酯中以少量多次的方式用30分鐘加入8.80g(40mmol)五硫化磷。將該混合物回流5小時，冷卻至室溫，並過濾。用100ml 1N NaOH將該溶液萃取7次。將水相用100ml甲苯洗滌2次，過濾，在0-5℃用濃鹽酸處理直至達到pH 1。將沉澱過濾，獲得了20.2g(62％)(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基氨基)-硫代-乙酸，為黃色晶體，mp.156-158℃，MS m/e(％)297(M+H+，100)。
c)4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸將10.5g(35.4mmol)(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基氨基)-硫代-乙酸在248ml(248mmol)1N NaOH中的溶液以讓溫度不超過10℃的速度滴加到40.1g(119mmol)鐵氰化鉀在119ml水中的溶液中。將該混合物在10℃攪拌3小時，加入濃鹽酸直至達到pH 1。將沉澱過濾，乾燥，獲得了8.80g(84％)4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸，為黃色晶體，mp.99-100℃，MSm/e(％)295(M+H+，100)。
d)4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸苄基醯胺將29.4mg(0.10mmol)4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸和18.4mg(0.11mmol)1，1』-羰基-二咪唑在3ml二甲基甲醯胺中的懸浮液於室溫攪拌1小時。加入12.1μl(0.11mmol)苄基胺，繼續攪拌，20小時後，加入15ml水。用乙酸乙酯萃取，通過矽膠色譜純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯95/5洗脫，獲得了31.2mg(41％)黃色的4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸苄基醯胺，mp.156-158℃，MS m/e(％)384(M+H+，100)。
按照實施例3d合成衍生物。將其列在包括實施例4-實施例81的下表中













權利要求
1.通式I化合物及其可藥用酸加成鹽 其中R是氫，-(CH2)n-苯基，所述基團可任選被滷素、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基或-N(R』)-C(O)-低級烷基取代，-(CH2)n-吡啶基，所述基團可任選被低級烷基取代，-(CH2)n-C3-6-環烷基，所述基團可任選被羥基取代，-(CH2)n-N(R』)-C3-6-環烷基，所述基團可任選被羥基取代，-(CH2)n-苯並[1，3]-二氧雜環戊烯基，-(CR』2)n-噻吩基，所述基團可任選被低級烷基取代，-(CR』2)n-噻唑基，所述基團可任選被低級烷基取代，-(CH2)n-C(O)-噻吩基，所述基團可任選被滷素取代，-(CH2)n-呋喃基，所述基團可任選被低級烷基取代，-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-噻吩基，-(CHR』)n-苯並呋喃-2-基，-(CH2)n-苯並[b]噻吩基，所述基團可任選被低級烷基取代，-(CH2)n-N(R』)-C(O)-苯基，所述基團可任選被滷素或低級烷氧基取代，-(CH2)n-C(O)-苯基，所述基團可任選被低級烷氧基取代，-(CH2)n-C(O)-2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基，-(CH2)n-N(R』)-C(O)-吡啶基，-(CH2)n-四氫呋喃基，-CH-二苯基，-CH(苯基)-吡啶基，-(CH2)n-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基，-(CH2)n-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基，-(CH2)n-CH(苯基)-四氫吡喃基，-(CH2)n-1-氧代-1，2，3，4-四氫-異喹啉-3-基或-(CH2)n-S-[1，3，4]噻唑-2-基，所述基團可任選被氨基取代；R』是氫或低級烷基，其中在R』2的情況下，其是彼此獨立的；且n是0、1、2、3或4。
2.權利要求1的化合物，其中R是氫。
3.權利要求2的化合物，其中所述化合物是4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸醯胺。
4.權利要求1的化合物，其中R是任選被滷素、低級烷氧基或低級烷基取代的-(CH2)n-苯基。
5.權利要求4的化合物，其中所述化合物是4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸苯乙基-醯胺，4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸3-氯-苄基醯胺，4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸2-氯-苄基醯胺，4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸2-甲氧基-苄基醯胺，4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-醯胺，4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸[2-(3-氟-苯基)-乙基]-醯胺，4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-醯胺，4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸[2-(4-氯-苯基)-乙基]-醯胺，4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸[2-(2-氯-苯基)-乙基]-醯胺，4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-醯胺，4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸[2-(3-氯-苯基)-乙基]-醯胺或4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸(2-間甲苯基-乙基)-醯胺。
6.權利要求1的化合物，其中R是-(CH2)n-吡啶基。
7.權利要求6的化合物，其中所述化合物是4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸吡啶-3-基醯胺，4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸(吡啶-2-基甲基)-醯胺或4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-醯胺。
8.權利要求1的化合物，其中R是-(CHR』)n-噻吩基或可任選被滷素取代的-(CH2)n-C(O)-噻吩基。
9.權利要求8的化合物，其中所述化合物是4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸(2-噻吩-2-基-乙基)-醯胺，4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸(2-噻吩-3-基-乙基)-醯胺，4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸[2-(3-氯-噻吩-2-基)-2-氧代-乙基]-醯胺或4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸(1-甲基-2-噻吩-2-基-乙基)-醯胺。
10.權利要求1的化合物，其中R是可任選被低級烷基取代的-(CHR』)n-噻唑基。
11.權利要求10的化合物，其中所述化合物是4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯並噻唑-2-甲酸[1-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-醯胺。
12.製備權利要求1-11所定義的式I化合物的方法，所述方法包括a)將式(5)化合物 與式(6)化合物反應H2NR(6)以生成式I化合物 其中R如權利要求1所定義，或者b)將式(8)化合物環合 以生成式I化合物 其中R如權利要求1所定義，並且如果需要的話，將所得化合物轉化成可藥用酸加成鹽。
13.通過權利要求14的方法或相當的方法製備的權利要求1-11任一項的化合物。
14.包含一種或多種權利要求1-11任一項所述的化合物和可藥用賦形劑的藥物。
15.用於治療涉及腺苷受體的疾病的權利要求14的藥物。
16.權利要求1-11任一項所述的化合物在治療疾病中的應用。
17.權利要求1-11任一項所述的化合物在製備用於治療涉及腺苷A2A受體的疾病的相應藥物中的應用。
18.前述的本發明。
全文摘要
本發明涉及通式I化合物及其可藥用酸加成鹽，其中R是氫；－(CH
文檔編號A61K31/429GK1731999SQ02823604
公開日2006年2月8日 申請日期2002年11月18日 優先權日2001年11月27日
發明者A·弗洛爾, R·雅各布-勞特恩, R·D·諾可羅司, C·裡莫 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司