一種製備阿託伐他汀鈣吸附物和其相關的溶劑化物的方法
2023-10-20 14:28:02
專利名稱：一種製備阿託伐他汀鈣吸附物和其相關的溶劑化物的方法
技術領域：
本發明涉及化學藥劑技術領域，特別涉及一種製備非晶型阿託 伐他汀鈣吸附物和其相關的溶劑化物的方法。
背景技術：
阿託伐他汀鈣是一種合成的HMG-CoA還原酶抑制劑，它用來治 療高血脂症和高膽固醇症。在現有技術中，公開了四種阿託伐他汀 鈣的不同晶型。W097/03958公開了阿託伐他汀鈣的晶型III。 W097/03959公開了阿託伐他汀鈣的晶型I、 II和IV。與結晶型態相 比，非晶型的阿託伐他汀鈣有眾多優點，它具有可變的溶解特性， 和在一些情況下的可變的生物可利用性。在某些情況下，某些生物 可利用性特徵比其它一些更為優選。基於此原因，需要能夠製備非 晶型阿託伐他汀鈣的方法。
W097/03960公開了一種製備非晶型阿託伐他汀鈣的方法。該方 法不僅複雜而且是從確定的晶型I製備非晶型阿託伐他汀鈣。
W02001/028999中公開了製備非晶型阿託伐他汀鈣的方法。該 方法使用低級垸鏈醇或其混合物作為溶劑重結晶獲得非晶型阿託伐 他汀鈣。該方法的缺點是收率低，過濾後剩下的濾液中含有阿託伐 他汀鈣，不利於工業生產中對溶劑回收利用的要求，增加了生產成 本。
4特別是用這種方法製備的非晶型阿託伐他汀鈣存在一些固有缺 陷，如吸潮，易被氧化，在空氣中不穩定。
發明內容
本發明的目的在於針對現有技術的不足而提供一種製備非晶型 阿託伐他汀鈣吸附物和其相關的溶劑化物的方法。
本發明提供了阿託伐他汀鈣吸附物或其相關的溶劑化物的製備 方法，將阿託伐他汀鈣或者其中的一個水合物、溶劑化物、酯、內 酯和異構體衍生物，在至少一個有機溶劑中形成溶液，其含水量小 於5%，溶液中加入吸附材料，充分攪拌形成混懸液，吸附材料包括 纖維素及其衍生物、多元醇、糖類及其衍生物、麥芽糖類、環糊精、
澱粉、聚葡萄糖或者他們的組合物，然後揮幹有機溶劑。
其中所述的吸附材料為微晶纖維素、乳糖和甘露醇。所得的 阿託伐他汀鈣吸附物包括以無定形的形式均勻分散的藥物活性成 分，以及一些可以因需要而存在的溶劑化物。藥用活性成分的比例 範圍為l: 0.1~10，尤其是範圍l: 1~1: 2。
有機溶劑含水量不超過10%，有機溶劑選自l-4個碳原子的醇 類、醚類和脂肪酮，以及他們的混合物。有機溶劑選自丙酮、乙 醇、甲醇、甲乙酮的任意一種。
本發明有益效果為發明從形成非晶型的原理出發，發現製備 非晶型阿託伐他汀鈣吸附物和其相關的溶劑化物的方法，可以完全 克服原製備方法所得阿託伐他汀鈣存在的缺陷。得到的非晶型阿託 伐他汀鈣吸附物和其相關的溶劑化物在空氣中穩定，不易吸潮，可以在常溫下長時間保存。
圖1是本發明非晶型阿託伐他汀鈣吸附物x射線粉末衍射圖譜。
具體實施例方式
以下所述實施例詳細的說明了本發明，並不是把本發明的保護範 圍限制在以下實施例。 實施例l
阿託伐他汀鈣在丙酮內溶解(0. 15克/毫升)，加上0. 15克/毫 升微晶纖維素(celpherescp-100)形成混懸液。然後，真空25 。C 下攪拌揮幹容器(旋轉蒸發器或非對稱移動烘乾機)。最後，混合物 在35'C下短的時間內揮幹有機溶劑殘留。理論吸附量50%，實際吸 附量49.6%。產物即是非晶型阿託伐他汀鈣吸附物。
實施例2
阿託伐他汀鈣在丙酮內溶解(0. 15克/毫升)，加上0. 15克/毫 升甘露醇(mannogern )形成混懸液。然後，真空25 。C下攪拌揮 幹容器(旋轉蒸發器或非對稱移動烘乾機)。最後，混合物在35'C下 短的時間內揮幹有機溶劑殘留。理論吸附量50%，實際吸附量 49.85%。產物即是非晶型阿託伐他汀鈣吸附物。
實施例3
阿託伐他汀鈣在丙酮內溶解(0. 15克/毫升)，加上0. 15克/毫 升乳糖(1&"叩^53 無水)形成混懸液。然後，真空25 'C下攪拌 揮幹容器(旋轉蒸發器或非對稱移動烘乾機)。最後，混合物在35'C下短的時間內揮幹有機溶劑殘留。理論吸附量50%，實際吸附量 51. 18%。產物即是非晶型阿託伐他汀鈣吸附物。 實施例4
阿託伐他汀鈣在乙醇內溶解(0. 15克/毫升)，加上0.225克/毫 升乳糖(阿託伐他汀鈣與吸附物比例2:3)形成混懸液。然後，真 空25 。C下攪拌揮幹容器(旋轉蒸發器或非對稱移動烘乾機)。最後， 混合物在35'C下短的時間內揮幹有機溶劑殘留。理論吸附量40%， 實際吸附量40.3%。產物即是非晶型阿託伐他汀鈣吸附物。
以上所述僅是本發明的較佳實施方式，故凡依本發明專利申請 範圍所述的構造、特徵及原理所做的等效變化或修飾，均包括於本 發明專利申請範圍內。
權利要求
1、一種製備阿託伐他汀鈣吸附物和其相關的溶劑化物的方法，其特徵在於包括阿託伐他汀鈣或者其中的一個水合物、溶劑化物、酯、內酯和異構體衍生物，在至少一個有機溶劑中形成溶液，其含水量小於5％，溶液中加入吸附材料，充分攪拌形成混懸液，吸附材料包括纖維素及其衍生物、多元醇、糖類及其衍生物、麥芽糖類、環糊精、澱粉、聚葡萄糖或者它們的組合物，然後揮幹有機溶劑。
2、 根據權利要求1所述的一種製備阿託伐他汀鈣吸附物和 其相關的溶劑化物的方法，其特徵在於吸附材料為微晶纖維素、 乳糖和甘露醇。
3、 根據權利要求1所述的一種製備阿託伐他汀鈣吸附物和 其相關的溶劑化物的方法，其特徵在於阿託伐他汀鈣吸附物包括 以無定形的形式均勻分散的藥物活性成分，以及一些可以因需要而 存在的溶劑化物。
4、 根據權利要求1所述的一種製備阿託伐他汀鈣吸附物和其 相關的溶劑化物的方法，其特徵在於:藥用活性成分的比例範圍為1:0.1~10。
5、 根據權利要求1所述的一種製備阿託伐他汀鈣吸附物和其相關的溶劑化物的方法，其特徵在於:藥用活性成分的比例範圍為1: 1~1: 2。
6、 根據權利要求1所述的一種製備阿託伐他汀鈣吸附物和其相關的溶劑化物的方法，其特徵在於有機溶劑含水量小於10%， 有機溶劑為l-4個碳原子的醇類、醚類或脂肪酮，以及它們的混合 物。
7、 根據權利要求6所述的一種製備阿託伐他汀鈣吸附物和其相關的溶劑化物的方法，其特徵在於有機溶劑為丙酮、乙醇、 甲醇、甲乙酮的任意一種。
全文摘要
本發明涉及一種製備阿託伐他汀鈣吸附物和其相關的溶劑化物的方法，起始於將藥用活性成分與有機溶劑以溶液形式分散並在溶液中加入吸附材料，充分攪拌形成混懸液，吸附材料由纖維素及其衍生物、多元醇、糖類及其衍生物、麥芽糖類、環糊精、澱粉、聚葡萄糖或者它們的組合物，然後將溶劑揮幹，此方法製得的阿託伐他汀鈣吸附物和其相關的溶劑化物，可應用於製劑的配方組成。
文檔編號A61K47/40GK101683333SQ20081019880
公開日2010年3月31日 申請日期2008年9月27日 優先權日2008年9月27日
發明者波 鄒 申請人:廣東東陽光藥業有限公司