一種降鈣素經鼻乾粉吸入劑及製備方法
2023-10-17 09:30:54 2
專利名稱：一種降鈣素經鼻乾粉吸入劑及製備方法
技術領域：
本發明涉及一種降鈣素經鼻乾粉吸入劑及製備方法。
背景技術：
隨著生物技術和基因工程的發展，越來越多的多肽和蛋白類藥物用於臨床治療，而多肽類藥物大多具有生物活性，對熱及酶等多種因素均不穩定，故常採用注射給藥。但長期的注射給藥給患者帶來極大的痛苦，且需要專門的注射技術，患者難以自主給藥，成品高，醫療費用大。因此，國內外藥學工作者一直致力於多肽類藥物非注射途徑的研究，如鼻腔、直腸、口服、肺、眼、透皮吸收等。在上述給藥途徑中，鼻腔給藥是蛋白類藥物最有可能突破的非注射給藥途徑。
本申請人於2001年2月27日向中國專利局申請了「一種鼻用鮭降鈣素粉末吸入劑及製備方法」的發明專利，其申請號為01105431.X。該技術採用生物粘附技術將鮭降鈣素與具生物粘附性的材料複合，應用泡囊型給藥裝置。但是這種粉末吸入劑仍存在著不足之處，藥物溶解後，具一定的極性，難以透過鼻腔黏膜的脂質層，導致其生物利用度不高，且給藥後的吸收差異較大。
發明內容
本發明的第一個目的在於在上述原專利技術的基礎之上進行改進， 提供一種能增加多肽類藥物降鈣素的吸收速率、透黏膜能力，提高藥物鼻腔給藥的生物利用度的降鈣素經鼻乾粉吸入劑。
本發明的第二個目的在於提供一種本發明的降鈣素經鼻乾粉吸入劑的製備方法。
本發明的第一個目的是這樣實現的本發明的降鈣素經鼻乾粉吸入劑由1-99％的自乳化納米含藥附聚物和1-99％的載體組成，所述自乳化納米含藥附聚物由0.1-55％的降鈣素、0.5-50％的凝膠粘附劑、5-50％的表面活性劑、2-30％的油酯、0-10％的助表面活性劑、0-90％的稀釋劑組成，所述自乳化納米含藥附聚物的粉末粒徑為10-150um，遇水性介質後可自乳化成納米級大小的w/o/w乳滴；所述載體由0-10％的凝膠粘附劑、0-20％的水不溶性粘附劑、70-100％的稀釋劑、0-1％的潤滑劑組成；前述各組分的百分含量均為重量百分含量。
本發明中凝膠粘附劑為可吸水並形成凝膠的高分子材料，選用天然提取的膠類物質、人工合成的高分子材料、澱粉糊精類物質中的一種或數種，所述天然提取的膠類物質如海藻酸鹽、阿拉伯膠、蟲膠、殼聚糖、西黃蓍膠、果膠、瓊脂等，所述人工合成的高分子材料如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素等，所述澱粉糊精類物質為澱粉及其衍生物、α，β，γ-環糊精及其衍生物等。本發明中凝膠粘附劑優選天然提取的膠類物質，如殼聚糖及其衍生物。
本發明中水不溶性粘附劑為可吸收水但不溶於水的高分子材料，如微晶纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、低取代羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂等的一種或數種。
本發明中表面活性劑選用聚山梨酯、泊洛沙姆、賣澤(Mjri)、苄澤(Brij)、卵磷脂、大豆磷脂、十二烷基硫酸鈉、單硬脂酸甘油酯、蔗糖酯、聚氧乙烯蓖麻油縮合物中的一種或數種。
本發明中助表面活性劑為天然提取的膠類物質、人工合成的高分子材料、乙醇、丙二醇中的一種或數種，所述天然提取的膠類物質選用海藻酸鹽、阿拉伯膠、蟲膠、殼聚糖、西黃蓍膠、果膠、瓊脂等，所述人工合成的高分材料選用羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素等。
本發明中油酯選用天然提取的植物油如大豆油等、合成油如C6～C16的脂肪酸甘油酯等，在C6～C16的脂肪酸甘油酯中優選辛癸酸甘油酯。
本發明中稀釋劑選用澱粉及其衍生物、乳糖、甘露醇、山梨醇、環糊精及其衍生物中的一種或數種。
本發明的第二個目的是這樣實現的本發明的製備方法包括下列步驟(1)製備微乳水凝膠將降鈣素與凝膠粘附劑分別或共同溶於適量水中，待凝膠粘附劑溶脹完全後，將兩者混合併加水至配方量得含藥水凝膠，備用；將表面活性劑、助表面活性劑、油酯、稀釋劑按比例混合均勻後，與前述溶脹完全的含藥水凝膠混勻，即得具生物粘附性的微乳水凝膠，該微乳水凝膠中非水部分的組成為(重量百分含量)，降鈣素0.1-55％、凝膠粘附劑0.5-50％、表面活性劑5-50％、油酯2-30％、助表面活性劑0-10％、稀釋劑0-90％，非水部分與水的重量比為1∶2-20；(2)製備自乳化納米含藥附聚物將微乳水凝膠經10-30小時凍幹或直接進行噴霧乾燥後，篩取粒徑為10-150um的粉末即得自乳化納米含藥附聚物，自乳化納米含藥附聚物的重量組成為，降鈣素0.1-55％、凝膠粘附劑0.5-50％、表面活性劑5-50％、油酯2-30％、助表面活性劑0-10％、稀釋劑0-90％；(3)製備載體取0-10％的凝膠粘附劑、0-20％的水不溶性粘附劑、70-100％的稀釋劑、0-1％的潤滑劑混勻後，用適量粘合劑製成軟材，過30目篩制粒，置50-70℃烘箱乾燥20分鐘至1小時後取出，過40目篩整粒，置50-70℃烘箱烘乾，過100～400目篩即得；(4)製備經鼻乾粉吸入劑取1-99％的自乳化納米含藥附聚物和1-99％的載體混合，使每克粉劑中含降鈣素1500-8000IU，按所需劑量分裝於泡囊中，即得本發明的降鈣素經鼻乾粉吸入劑。
在本發明的製備方法中，載體的製備過程與01105431.X號原專利申請的技術相同，本發明載體中的凝膠粘附劑即對應於原專利申請載體中的生物粘附材料，稀釋劑對應於原專利申請載體中的生理可接受粉體，潤滑劑為改善載體流動性的物質，可以是硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、亮(異亮)氨酸、十二烷基硫酸鈉中的一種，而原專利申請載體中的微晶纖維素為本發明中水不溶性粘附劑中的一種。
本發明的理論依據和相關實驗如下納米乳劑(Nanoemulsion)是指乳滴的直徑大小處在納米尺度的一種特殊的乳劑。1985年，Shah提出的微乳定義為微乳液為兩種互不相容的液體，在表面活性劑分子界面膜的作用下生成的熱力學穩定的、各向同性的、透明的分散體系。
水的表面張力為72mN·m-1，在其中加入表活活性劑，可降至30~40mN·m-1；油-水的界面張力為50mN·m-1，加入表面活性劑後可降至幾個至十幾個mN·m-1。當三者(油、水、表面活性劑)比例合適或在適當助表面活性劑(醇類物質)存在的情況下，油-水界面張力大幅度降低，當低至10-2mN·m-1時，即形成微乳。根據多組份體系Gibbs吸附等溫式dσ＝-∑Гidμi＝∑ГiRTdlnaiσ——界面張力；Гi——組分i的表面過剩量；μi——組分i的化學勢ai——溶質的活度在多組分體系中，若表面活性劑在界面上產生正吸附，則其活度ai的增加將使得界面張力降低。當低至瞬間的負值，則界面鋪展，生成微小分散液滴，同時界面吸附更多的表面活性劑與助表面活性劑，直至其本體濃度被充分消耗，表面張力又成為正值(10-3～10-4)。本發明即在上述理論的支持下，通過處方篩選，製備了油相、水相(含藥物)、表面活性劑相(表面活性劑+助表面活性劑)的三相圖(見圖1)，確定了凝膠區和微乳區，在此二區域內，含藥液滴以納米大小(500nm以內，更優選為100nm以內)存在。在區域II中，三相混合物為不能自由流動的幾乎透明的半固體；而在I中，則為粘度與水近似的、可自由流動的、略帶或不帶藍色螢光的液體。將主藥降鈣素、油酯、表面活性劑、粘附劑及稀釋劑按I中所示比例分別溶於水相和油相中，再將二者混勻，即得降鈣素納米乳劑(微乳)。但藥物以液體形式存在時更易降解，且製備、貯存、運輸均不便，故採用冷凍乾燥或噴霧乾燥的方法，除去微乳中的水分，即得可自乳化成納米液的粉體，即自乳化納米含藥附聚物。
當含藥附聚物吸入至鼻腔中，吸收腔道中液體形成界面張力接近於0的微乳液時，藥液可與鼻黏膜表面充分接觸；藥物包裹在表面活性劑形成的界面膜內，可增加其在鼻腔中的穩定性；親水性的降鈣素水性溶液在表面活性劑-油組成的膠體溶液中分散成W/O/W型微乳，增加其脂溶性，從面使藥物更易於透過鼻黏膜的脂質雙分子層而增加其吸收。鼻腔中存在豐富的淋巴管，藥物的脂溶性增加後，可通過淋巴系統吸收進入體循環，從而使其生物利用度得到進一步提高。微乳液中加入可溶解於水形成凝膠的生物粘附劑，使藥物能更長久地粘附於鼻黏膜上，發揮療效。製劑中所用表面活性劑及其它輔料經鼻黏膜毒性試驗，結果表明，未對鼻黏膜及鼻纖毛產生損害和抑制。
透膜實驗如下一.雞素囊膜的處理取新鮮雞素囊，洗淨，剝離脂肪層，浸泡於生理鹽水中備用。
二.實驗裝置如圖2所示安裝透膜裝置，取雞素囊膜剪成適宜的大小，固定在擴散室與接收室之間，在接收室中注入生理鹽水使取樣管液面略高於膜，記錄加入的液量。開啟磁力攪拌器和恆溫油浴，保持恆速攪拌，37℃恆溫，用微量移液器移取200μl降鈣素溶液置於擴散室中，於各個時間點取樣1ml，並在接收室中補充新鮮生理鹽水1ml。將所取得樣品及時置於冰箱中，待測。
圖2中，1為攪拌器，2為繼電器，3為接收室，4為擴散室，5為加熱絲，6為油浴鍋，7為探頭，8為雞素囊膜，9為溫度計。
三.測定採用高效液相法測定。
儀器型號Hitachi L6200，色譜柱色譜柱C18 250mm×4.6mm(5μm)(Supelco，DiscoveryTM)，流動相A乙腈∶0.0200mol/L氫氧化四甲基銨溶液＝15∶10，磷酸調節pH值至2.5，流動相B乙腈∶0.0222mol/L氫氧化四甲基銨溶液＝5∶45，磷酸調節pH值至2.5，程序洗脫，流動相A由起始的35％(流動相B為65％)經21分鐘線性增加至57％(流動相B為43％)，流速1.0mL/min，紫外檢測波長220nm，定量管體積100μL，進樣體積100μL。
四.樣品配置樣品1降鈣素水溶液(1.5mg/ml)樣品2凍幹前的微乳(加水稀釋成1mg/ml)；樣品3自乳化納米含藥附聚物(加水溶解成1mg/ml)；五.透膜試驗結果
透膜試驗結果見圖3。由測定結果可見，對於同一種生物膜而言，降鈣素的微乳體系透黏膜能力明顯大於單純的水溶液，自乳化納米含藥附聚物的透過量與凍幹前微乳相似，但透過時間提前。
由上述試驗結果提示本發明的降鈣素經鼻乾粉吸入劑透黏膜能力增強，生物利用度將獲得提高。
對本發明的降鈣素經鼻乾粉吸入劑進行了刺激性試驗如下1.降鈣素經鼻乾粉吸入劑以300IU/兔(按重量計約相當於人一次劑量的52.5-210倍，按體表面積計約相當於人一次劑量的18-71倍)對兔進行鼻腔內噴入給藥進行最大給藥量試驗，未見死亡現象。給藥後24小時，處死動物，取出局部黏膜組織，未見黏膜充血、紅腫。降鈣素經鼻乾粉吸入劑的最大給藥量為300mg/兔。
2.降鈣素經鼻乾粉吸入劑以200IU/兔(按體表面積計約相當於人一次劑量的48倍，按重量計約相當於人一次劑量的140倍)對兔進行鼻腔內單次(單次劑量為200IU/兔)和多次(連續7天給藥，總劑量為1400IU/兔)噴入給藥，進行鼻腔黏膜的刺激試驗，形態學和病理組織學觀察均未見明顯與藥物相關的刺激性反應及症狀。
對本發明的降鈣素經鼻乾粉吸入劑進行了動物吸收試驗如下實驗動物和給藥方式兔18隻，分為空白(生理鹽水)組(6隻，雌雄各半)、原專利的鮭降鈣素經鼻乾粉組(6隻，雌雄各半)、本發明的鮭降鈣素經鼻乾粉組(6隻，雌雄各半)。飼養3天後，開始實驗。實驗前夜禁食，只飲淨水。
給藥劑量5IU/kg分別於給藥前及給藥後0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、6小時取血1.0ml，分離血漿(3000轉/分，15分鐘)，取血漿分別採用原子吸收法進行血鈣含量的測定，和酶免試劑盒法進行血藥濃度的測定。測定結果見圖4和5。
從圖4、圖5可見本發明的鮭降鈣素經鼻乾粉給藥後藥物吸收比原專利申請技術更為迅速，吸收更為完全，而持續時間基本一致。故本專利能更有效地促進降鈣素透過鼻黏膜屏障，吸收入血，發揮作用。
本發明的技術效果在於本發明首次將自乳化微乳技術與生物粘附技術結合起來應用於呼吸道給藥的乾粉吸入劑中，把降鈣素製備成濃縮微乳，再與高分子材料複合，形成具生物粘附性的固體粉末，該藥物給入鼻腔後，吸水自乳化成W/O/W、納米大小的微乳，易於透過鼻黏膜的屏障，經鼻黏膜內豐富的毛細血管和淋巴管進入體內發揮療效，從而可顯著提高藥物的生物利用度，吸收迅速，而對鼻黏膜無刺激性；另外含藥附聚物吸水後膨脹，可長時間滯留於鼻黏膜內，使藥物吸收和利用更為完全。
圖1是油相、水相、表面活性劑相的三相圖。
圖2是透膜裝置圖。
圖3是降鈣素的透黏膜試驗結果圖。
圖4是經鼻給藥後血鈣-時間曲線圖。
圖5是經鼻給藥後血藥濃度-時間曲線圖。
具體實施例方式
實施例一將凝膠粘附劑殼聚糖0.5g溶於3g(3ml)水中，溶脹完全後加入前述的鮭降鈣素0.01g，溶解後即得含藥物水凝膠，備用；將表面活性劑卵磷脂0.1g和聚氧乙烯氫化蓖麻油0.2g、助表面活性劑乙醇0.05g、油酯辛癸酸甘油酯0.2g、稀釋劑甘露醇0.3g混合均勻後，與前述溶脹完全的含藥物水凝膠混勻後，即得具生物粘附性的微乳水凝膠，將該微乳水凝膠置於冷凍乾燥器中經20hr凍幹，凍乾物取出後篩取100-400目的粉末(粒徑為37.5～150um)，即得含藥微乳附聚物。將該含藥附聚物溶於水後，可得平均粒徑小於100nm的微乳。取前述所得含藥微乳附聚物1.31g，以降鈣素效價為5000IU/mg、粉霧劑劑量為50IU/粒或100、200IU/粒計，與01105431號專利的說明書中實施例1所述載體25g混合，使每克粉劑中含降鈣素1500-8000IU，按所需劑量定量分裝於雙劑量的泡罩內，即獲得本發明的製劑。
實施例二取鮭降鈣素1g、殼聚糖0.5g、羥丙基甲基纖維素1g、水500g、聚山梨酯2g、聚氧乙烯氫化蓖麻油3g、精製大豆油5g、乳糖20g按實施例一中的過程溶解混勻或混勻後，經噴霧乾燥後篩取100-400目粉末(粒徑為37.5～150μum)，即得含藥微乳附聚物。取前述所得含藥微乳附聚物32.5g與01105431號專利的說明書中實施例1所述載體0.3g混合，每克粉劑中含降鈣素1500-8000IU，按所需劑量定量分裝於雙劑量的泡罩內，即獲得本發明的製劑。
實施例三取鮭降鈣素0.01g、羥丙基甲基纖維素1g、水20g(20ml)、聚山梨酯0.4g、苄澤0.2g、精製大豆油0.3g、乳糖1g按實施例一中的過程溶解混勻或混勻後，經20小時冷凍乾燥後篩取100-400目粉末(粒徑為37.5～150μum)，即得含藥微乳附聚物。取前述所得含藥微乳附聚物2.91g與載體即休止角小於40°的乳糖15g混合，每克粉劑中含降鈣素1500-8000IU，按所需劑量定量分裝於雙劑量的泡罩內，即獲得本發明的製劑。
實施例四取前述的鮭降鈣素0.01g、羥丙基甲基纖維素1g、聚氧乙烯氫化蓖麻油0.5g、水30g(30ml)、泊洛沙姆0.1g、精製大豆油0.5g、乳糖2g，按實施例一中的過程溶解混勻，經30小時冷凍乾燥後，篩取100-400目粉末，即得含藥微乳附聚物，取前述所得含藥微乳附聚物4.11g與載體即休止角小於40°的預膠化澱粉20g混合，按所需劑量定量分裝於雙劑量的泡罩內，即獲得本發明的製劑。
實施例五取前述的鮭降鈣素1g、羥丙基甲基纖維素0.1g、水10g(10ml)、聚氧乙烯氫化蓖麻油1g、聚山梨酯1g，辛癸酸甘油酯1.5g按實施例一中的過程溶解混勻或混勻後，經15小時冷凍乾燥後篩取100-400目粉末(粒徑為37.5～150μum)，即得含藥微乳附聚物。取前述所得含藥微乳附聚物4.6g與載體即休止角小於40°的乳糖455.4g混合，每克粉劑中含降鈣素1500-8000IU，按所需劑量定量分裝於雙劑量的泡罩內，即獲得本發明的製劑。
實施例六取前述的鮭降鈣素19g、殼聚糖0.5g、水700g、聚山梨酯4g、聚氧乙烯氫化蓖麻油6g、乙醇0.05g、精製大豆油5g、按實施例一中的過程溶解混勻或混勻後，經噴霧乾燥後篩取100-400目粉末(粒徑為37.5～150μum)，即得含藥微乳附聚物(理論值為34.50g)。取前述所得含藥微乳附聚物與01105431號專利的說明書中實施例1所述載體25g混合，每克粉劑中含降鈣素1500-8000IU，按所需劑量定量分裝於雙劑量的泡罩內，即獲得本發明的製劑。
實施例七本實施例中各原料的用量如下鮭降鈣素0.1g、凝膠粘附劑阿拉伯膠25g、殼聚糖25g、水300g、表面活性劑大豆磷脂2g、聚氧乙烯氫化蓖麻油3g、
油酯精製大豆油3g、稀釋劑山梨醇41.9g、載體乳糖50g。
製備方法同實施例一。
實施例八本實施例中各原料的用量如下鮭降鈣素0.5、凝膠粘附劑瓊脂0.5g、水500g、表面活性劑十二烷基硫酸鈉20g、單硬脂酸甘油酯20g、蔗糖酯10g、油酯精製大豆油30g、稀釋劑環糊精19g、載體乳糖50g、製備方法同實施例一。
實施例九本實施例中各原料的用量如下鮭降鈣素0.5g、凝膠粘附劑蟲膠4.5g、水800g、
表面活性劑賣澤3g、油酯辛癸酸甘油酯2g、稀釋劑山梨醇90g載體乳糖12g。
製備方法同實施例一。
實施例十本實施例中各原料的用量如下鮭降鈣素1g、凝膠粘附劑殼聚糖25g、水700g、表面活性劑賣澤40g、助表面活性劑丙二醇10g、油酯辛癸酸甘油酯24g、載體乳糖5g。
製備方法同實施例一。
權利要求
1.一種降鈣素經鼻乾粉吸入劑，其特徵在於由1-99％的自乳化納米含藥附聚物和1-99％的載體組成，所述自乳化納米含藥附聚物由0.1-55％的降鈣素、0.5-50％的凝膠粘附劑、5-50％的表面活性劑、2-30％的油酯、0-10％的助表面活性劑、0-90％的稀釋劑組成，所述自乳化納米含藥附聚物的粉末粒徑為10-150um，遇水性介質後可自乳化成納米級大小的w/o/w乳滴；所述載體由0-10％的凝膠粘附劑、0-20％的水不溶性粘附劑、70-100％的稀釋劑、0-1％的潤滑劑組成；前述各組分的百分含量均為重量百分含量。
2.根據權利要求1所述的降鈣素經鼻乾粉吸入劑，其特徵在於所述凝膠粘附劑為可吸水並形成凝膠的高分子材料，選用天然提取的膠類物質、人工合成的高分子材料、澱粉糊精類物質中的一種或數種，所述天然提取的膠類物質為海藻酸鹽、阿拉伯膠、蟲膠、殼聚糖、西黃蓍膠、果膠、瓊脂，所述人工合成的高分子材料為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素，所述澱粉糊精類物質為澱粉及其衍生物、α，β，γ-環糊精及其衍生物。
3.根據權利要求2所述的降鈣素經鼻乾粉吸入劑其特徵在於所述凝膠粘附劑優選天然提取的膠類物質。
4.根據權利要求1所述的降鈣素經鼻乾粉吸入劑，其特徵在於所述水不溶性粘附劑為可吸收水但不溶於水的高分子材料，選用微晶纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、低取代羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂中的一種或數種。
5.根據權利要求1所述的降鈣素經鼻乾粉吸入劑，其特徵在於所述表面活性劑為聚山梨酯、泊洛沙姆、賣澤、苄澤、卵磷脂、大豆磷脂、十二烷基硫酸鈉、單硬脂酸甘油酯、蔗糖酯、聚氧乙烯蓖麻油縮合物中的一種或數種。
6.根據權利要求1所述的降鈣素經鼻乾粉吸入劑，其特徵在於所述助表面活性劑為天然提取的膠類物質、人工合成的高分子材料、乙醇、丙二醇中的一種或數種，所述天然提取的膠類物質為海藻酸鹽、阿拉伯膠、蟲膠、殼聚糖、西黃蓍膠、果膠、瓊脂，所述人工合成的高分材料為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素。
7.根據權利要求1所述的降鈣素經鼻乾粉吸入劑，其特徵在於所述油酯為天然提取的植物油、C6～C16的脂肪酸甘油酯。
8.根據權利要求7所述的降鈣素經鼻乾粉吸入劑，其特徵在於所述油酯優選辛癸酸甘油酯。
9.根據權利要求1所述的降鈣素經鼻乾粉吸入劑，其特徵在於所述稀釋劑為澱粉及其衍生物、乳糖、甘露醇、山梨醇、環糊精及其衍生物中的一種或數種。
10.一種權利要求1所述的降鈣素經鼻乾粉吸入劑的製備方法，其特徵在於包括下列步驟(1)製備微乳水凝膠將降鈣素與凝膠粘附劑分別或共同溶於適量水中，待凝膠粘附劑溶脹完全後，將兩者混合併加水至配方量得含藥水凝膠，備用；將表面活性劑、助表面活性劑、油酯、稀釋劑按比例混合均勻後，與前述溶脹完全的含藥水凝膠混勻，即得具生物粘附性的微乳水凝膠，該微乳水凝膠中非水部分的組成為(重量百分含量)，降鈣素0.1-55％、凝膠粘附劑0.5-50％、表面活性劑5-50％、油酯2-30％、助表面活性劑0-10％、稀釋劑0-90％，非水部分與水的重量比為1∶2-20；(2)製備自乳化納米含藥附聚物將微乳水凝膠經10-30小時凍幹或直接進行噴霧乾燥後，篩取粒徑為10-150um的粉末即得自乳化納米含藥附聚物，自乳化納米含藥附聚物的重量組成為，降鈣素0.1-55％、凝膠粘附劑0.5-50％、表面活性劑5-50％、油酯2-40％、助表面活性劑0-50％、稀釋劑0-90％；(3)製備載體取0-10％的凝膠粘附劑、0-20％的水不溶性粘附劑、70-100％的稀釋劑、0-1％的潤滑劑混勻後，用適量粘合劑製成軟材，過30目篩制粒，置50-70℃烘箱乾燥20分鐘至1小時後取出，過40目篩整粒，置50-70℃烘箱烘乾，過100～400目篩即得；(4)製備經鼻乾粉吸入劑取1-99％的自乳化納米含藥附聚物和1-99％的載體混合，使每克粉劑中含降鈣素1500-8000IU，按所需劑量分裝於泡囊中，即得本發明的降鈣素經鼻乾粉吸入劑。
全文摘要
一種降鈣素經鼻乾粉吸入劑及製備方法，乾粉吸入劑由自乳化納米含藥附聚物和載體組成，前者由0.1－55％的降鈣素、0.5－50％的凝膠粘附劑、5－50％的表面活性劑、2－30％的油酯、0－10％的助表面活性劑、0－90％的稀釋劑組成，自乳化納米含藥附聚物的粉末粒徑為10－150um，遇水性介質後可自乳化成納米級大小的w/o/w乳滴。將降鈣素與油相在表面活性劑的作用下，與親水性的生物粘附材料共同形成微乳水凝膠，經乾燥，即得含降鈣素、具生物粘附性、可自乳化分散為納米大小的固體粉末，與載體混合、分裝，即得經鼻乾粉吸入劑。本發明首次將自乳化微乳技術與生物粘附技術結合起來，製得的藥物透黏膜能力強，生物利用度高，吸收迅速。
文檔編號A61K9/107GK1546169SQ20031011746
公開日2004年11月17日 申請日期2003年12月16日 優先權日2003年12月16日
發明者金方, 孔徐生, 金 方 申請人:上海醫藥工業研究院, 深圳萬基藥業有限公司