一種銀杏達莫與右旋糖酐的組合物及其製備方法
2023-10-17 11:05:34 4
專利名稱：：一種銀杏達莫與右旋糖酐的組合物及其製備方法
技術領域：
：本發明屬於醫藥
技術領域：
，具體涉及一種銀杏達莫與右旋糖酐的組合物及其製備方法。2
背景技術：
：銀杏葉提取物具有抗氧化作用，是血小板活化因子的拮抗劑，但對血小板聚集無作用，常用於治療心腦血管疾病。銀杏葉提取物己有標準(中國藥典2005年版一部P281)，含總黃酮醇苷不得少於24.0%，萜類內酯不得少於6.0%。雙嘧達莫具有預防和治療血小板凝集的作用，對血小板凝集具有拮抗作用，而沒有抗氧化作用，也沒有對抗血小板活化因子的作用。將銀杏葉提取物和雙嘧達莫聯合應用的複方藥物製劑可用於治療腦中風、心肌梗塞、動脈粥樣硬化等心腦血管疾病。H前上市的銀杏葉提取物和雙嘧達莫複方藥物為銀杏達莫注射液。然而，銀杏葉提取物的化學成分複雜，給注射用製劑的製備和質量控制帶來了一定的困難，例如銀杏葉提取物中的萜類內酯A、B屬於二萜類內酯，難溶於水；白果內酯屬於倍半萜內酯，結構不穩定，在水溶液中易分解，加鹼開環後難以再環合，造成銀杏葉提取物在製劑中的含量不穩定和臨床用藥的不安全性。另外，銀杏總黃酮和雙嘧達莫對光和熱均不穩定，銀杏達莫注射液在貯藏過程中有效成分易降解，色澤易變化，給臨床用藥帶來了一定的風險。因此，需要研發-種穩定性好的銀杏達莫注射液。3
發明內容本發明的目的在於提供一種性質穩定、質量可控、應用安全的銀杏達莫與右旋糖酐的組合物及其製備方法。右旋糖酐(Dextran)為血容量擴充劑，系蔗糖經腸膜狀明串珠菌L.M-1226(Leuconostocmesenteroides)發酵後生產的葡萄糖聚合物精緻而成。由於聚合的葡萄糖分子數目不同，產生不同聚合度的產品，分為高分子右旋糖酐、中分子右旋糖酐、低分子右旋糖酐和小分子右旋糖酐，如右旋糖酐5(分子量為4500-5500)、右旋糖酐10(分子量為9000-1100)、右旋糖酐20(分子量為16000-24000)、右旋糖酐40(分子量為32000-42000)、右旋糖酐70(分子量為64000-76000)、右旋糖酐100(分子量為卯OOO-llOOOO)。本發明藥物組合物中將銀杏達莫與右旋糖酐聯合應用，具有以下作用右旋糖酐為高分子葡萄糖聚合物，分子結構中含有大量的羥基，與銀杏達莫聯合應用，右旋糖酐與銀杏提取物中的黃酮類成分或雙嘧達莫之間會以氫鍵交聯形成穩定體系，有效的防止了有效成分如倍半萜內酯類成分的降解，右旋糖酐的聚合度越大，交聯作用越明顯，製劑穩定性越好；右旋糖酑高分子聚合物在水溶液中相互交織連接形成網架結構，銀杏葉提取物中的有效成分和雙嘧達莫分散在這種網狀結構中，避免了分子間的聚合作用，增強了藥物的安全性，提高了貯藏穩定性。並且，右旋糖酐高分子聚合物分散在注射液中有效避免了光照和熱等因素對有效成分的影響。另外，為了增加銀杏達莫的溶解性和抗氧化作用，在製成注射液時可進一步加入增溶劑和抗氧劑。本發明藥物組合物包括銀杏葉提取物、雙嘧達莫和右旋糖酐，重量份為銀杏葉提取物2-20份(按銀杏葉總黃酮計算投料)1-10份6-100份。雙嘧達莫右旋糖酐優選為銀杏葉提取物雙嘧達莫右旋糖酐5-15份(按銀杏葉總黃酮計算投料)2-6份8-50份。進一步優選為:銀杏葉提取物雙嘧達莫右旋糖酐10份(按銀杏葉總黃酮計算投料)4份20份。本發明藥物組合物中的銀杏葉提取物可市購也可自制，本發明藥物組合物中所用銀杏葉提取物符合藥典標準，銀杏葉提取物中總黃酮醇苷的含量大於24.0%，萜類內酯的含量大於6.0%。本發明藥物組合物中的右旋糖酐為右旋糖酐5、右旋糖酐10、右旋糖酐20、右旋糖酐40、右旋糖酐70或右旋糖酐100。優選為右旋糖酐20、右旋糖酐40或右旋糖酐70。本發明藥物組合物還可包括增溶劑和抗氧劑。其中，所述增溶劑為聚山梨醇-80、聚乙二醉或甘油中的一種或多種，優選聚山梨醇-80;所述抗氧劑選自維生素C或亞硫酸鈉，優選為維生素C。本發明所述的銀杏達莫與右旋糖酐的藥物組合物可以與藥學上可接受的輔料製成任一劑型；優選注射劑，包括注射液和注射用無菌粉末(包括注射用冷凍乾燥製劑和注射用無菌分裝製劑)；進一步優選製成注射液。本發明的另一目的在於提供了所述的銀杏達莫與右旋糖酐的藥物組合物製成的注射液的製備方法將適量的注射用水加入銀杏葉提取物中，用NaOH調pH5-6，充分攪拌溶解；將丙二醇加入雙嘧達莫中，攪拌溶解，然後加入右旋糖酐、聚山梨醇-80、維生素C和適量的注射用水，充分攪拌溶解；合併上述兩種溶液，用NaOH調pH3.5-5.5，加入0.05-0.5%(w/v)的活性炭，加熱至70-90°C，保溫20-40min，趁熱過濾除炭，然後將過濾液加入濃配罐中，降溫至50-6(TC，補加注射用水至處方量，調pH3.5-5.5，0.22pm微孔濾膜過濾，分裝灌封於安瓿瓶中，檢漏、滅菌、成品檢驗、燈檢、包裝、入庫。本發明藥物組合物的優點在於銀杏達莫與右旋糖酐聯合應用，與銀杏達莫相比，性質穩定，用藥準確、使臨床用藥更加安全有效；製備工藝簡單、成本低廉。右旋糖酐為血漿代用品，還可使已經聚集的紅細胞和血小板解聚，降低血液粘滯性，改善微循環，防止血栓形成，與銀杏達莫合用，能夠增強治療冠心病及血栓栓塞疾病的療效。以下通過實驗例進一步說明本發明的有益效果，但不應理解為對本發明的限制。實驗例l右旋糖酐的篩選供試品銀杏葉提取物、雙嘧達莫與不同聚合度的右旋糖酐(包括右旋糖酐5、右旋糖酐10、右旋糖酐20、右旋糖酐40、右旋糖酐70和右旋糖酐100)製成的注射液，配比10:4:18。實驗方法將供試品分別置於光照實驗箱(光照強度4500Lx)和恆溫箱(60X:恆溫)內，放置10天，在第5天和第10天取樣檢測。考察項目性狀，有效成分銀杏葉總黃酮、銀杏總內酯和雙嘧達莫的含量。實驗方法參照中國國家藥品標準方法WS3-227(Z-028)-2002(Z)和WS-10001陽(HD-0087)-2002。實驗結果見表1和表2。表l光照實驗結果有效成分含量(mg/ml)銀杏葉總黃酮銀杏總內酯雙嘧達莫銀杏達莫與右o大黃色澄明液體1.01(100.0%)0.252(100.0%)0.425(100.0%)旋糖酐5的注5天黃色澄明液體0.95(94.1%)0.221(87.7%)0.383(90.1%)射液io天黃色澄明液體0.83(82.2%)0.201(79.8%)0.345(81.2%)銀杏達莫與右o天黃色澄明液體1.02(100.0%)0.246(100.0%)0.401(100.0%)旋糖酐10的注5天黃色澄明液體0.96(94.1%)0.223(90.7%)0.372(92.8%)射液io天黃色澄明液體0.87(85.3%)0.202(82.1%)0.341(85.0%)銀杏達莫與右o天黃色澄明液體1.05(100.0%)0.262(100.0%)0.410(100.0%)旋糖酐20的注5天黃色澄明液體1.01(96.2%)0.255(97.3%)0.402(98.0%)射液io天黃色澄明液體0.94(89.5%)0.241(92.0%)0.371(90.5%)銀杏達莫與右0天黃色澄明液體1.01(100.0%)0.251(100.0%)0.416(100.0%)旋糖酐40的注5天黃色澄明液體0.98(97.0%)0.241(96.0%)0.401(96.4%)射液io天黃色澄明液體0.92(91.1%)0.232(92.4%)0.372(89.4%)銀杏達莫與右o天黃色澄明液體1.02(100.0%)0.272(100.0%)0.405(100.0%)旋糖酐70的注5天黃色澄明液體1.00(98.0%)0.261(96.0%)0.391(96.5%)射液io天黃色澄明液體0.96(94.1%)0.255(93.8%)0.365(90.1%)o天黃色澄明液體1.03(100.0o/o)0.252(100.0%)0.406(100.0%)銀杏達莫與右旋糖酐100的5天棕黃色澄明液體，稍有混濁1.01(98.1%)0.242(96.0%)0.382(94.1%)注射液io天棕黃色澄明液體，稍有混濁0.95(92.2%)0.231(92.0%)0.362(89.2%)表2熱穩定實驗結果^\、考察項目放置^有效成分含量(mg/ml)—供試品^\\時間1M銀杏葉總黃酮~~銀杏總內酉旨雙嘧達莫銀杏達莫與右旋糖酐t的注射液銀杏達莫與右旋糖酐10的注射液銀杏達莫與右旋糖酐20的注射液銀杏達莫與右旋糖酐40的注射液銀杏達莫與右旋糖酐70的注射液黃色澄明液體黃色澄明液體黃色澄明液體黃色澄明液體黃色澄明液體黃色澄明液體黃色澄明液體黃色澄明液體黃色澄明液體黃色澄明液體黃色澄明液體黃色澄明液體黃色澄明液體黃色澄明液體黃色澄明液體1.01(100.0%)0.96(95.0%)0.85(84.2%)1.02(100.0%)0.96(94.1%)0.88(86.3%)1.05(100.0%)1.03(98.1%)0.95(90.5%)1.01(100.0%)0.98(97.0%)0.94(93.1%)1.02(100.0%)0.99(97.1%)0.96(94.1%)0.252(100.0%)0.232(92.1%)0.208(82.5%)0.246(100.0%)0.232(94.3%)0.206(83.7%)0.262(100.0%)0.255(97.3%)0.243(92.7%)0.251(100.0%)0.246(98.0%)0.23S(94.8%)0.272(100.0%)0.266(97.8%)0.257(94.5%)0.425(100.0%)0.393(92.5%)0.361(84.9%)0.401(100.0%)0.378(94.3%)0.352(87.8%)0.410(100.0%)0.400(97.6%)0.377(92.0%)0.416(100.0%)0.407(97.8%)0.383(92.1%)0.405(100.0%)0.393(97.0%)0.370(91.4%)狀性置間文寸tableseeoriginaldocumentpage7由表1、表2實驗結果可見，在光照強度4500Lx或高溫60。C條件下放置5天和10天，銀杏達莫與右旋糖酐5、右旋糖酐IO製成的注射液的含量明顯下降，銀杏達莫與右旋糖酐20、右旋糖酐40、右旋糖酐70或右旋糖酐IOO的製成的注射液的含量下降不大，但銀杏達莫與右旋糖酐IOO的注射液在放置過程中稍有混濁。可見，銀杏達莫與右旋糖酐20、右旋糖酐40或右旋糖酐70製成的注射液的穩定性最好。實驗例2銀杏達莫與右旋糖酐的配比篩選供試品不同配比的銀杏葉提取物、雙嘧達莫與右旋糖酐40製成的注射液，製備方法參照實施例，處方為實施例處方二、處方四、處方五和處方六，配比分別為處方二10:4:20，處方四5:2:8，處方五10:5:25，處方六15:6:50。實驗方法將供試品分別置於光照實驗箱(光照強度4500Lx)和恆溫箱(60'C恆溫)內，放置10天，在第5天和第10天取樣檢測。考察項目有效成分銀杏葉總黃酮、銀杏總內酯和雙嘧達莫的含量。實驗方法參照中國國家藥品標準方法WS3-227(Z-028)-2002(Z)和WS-10001-(HD-0087)-2002。實驗結果見表3和表4。表3光照實驗結果tableseeoriginaldocumentpage7由表3、表4實驗結果可見，在光照強度4500Lx或咼溫60。C條件下放置5天和10天，本發明實施例處方二、處方四、處方五和處方六注射液對光和熱的穩定性均較好，其中，處方二、處方五和處方六注射液對光和熱的穩定性最好，處方二、處方五和處方六注射液中右旋糖酐的重量比逐漸增大，穩定性相似，為了節約原料，選用處方二配比，即銀杏葉提取物、雙嘧達莫與右旋糖酐40的配比為10:4:20。實驗例3本發明注射液的穩定性研究供試品上市銀杏達莫注射液，市購，10ml/支，貴州益佰製藥股份有限公司實施例處方一注射液，自製，製備方法見實施例，10ml/支；實施例處方二注射液，自製，製備方法見實施例，5ml/支；實施例處方三注射液，自製，製備方法見實施例，10ml/支。實驗方法將供試品，於溫度為40±2°C、相對溼度為75±5%的條件下放置6個月，分別於第O、3、6個月末取樣測定。考察項目有效成分銀杏葉總黃酮、銀杏總內酯和雙嘧達莫的含量。實驗方法參照中國國家藥品標準方法WS3-227(Z-028)-2002(Z)和WS-10001-(HD-0087)-2002。實驗結果見表5。表4熱穩定實驗結果^察項目供試放置時間有效成分含量(mg/ml)銀杏葉總黃酮銀杏總內靡雙嘧達莫處方二注射液處方四注射液處方五注射液處方六注射液1.01(100.0%)0.98(97.0%)0.94(93.1%)1.02(100.0%)0.96(94.1%)0.91(89.2%)1.02(100.0%)1.00(98.0%)0.97(95.1%)1.01(100.0%)0.98(97.0%)0.95(94.1%)0.253(100.0%)0.245(96.8%)0.236(93.3%)0.243(100.0%)0.232(95.5%)0.205(84.4%)0.266(100.0%)0.252(94.7%)0.246(92.5%)0.253(100.0%)0.247(97.6%)0.233(92.1%)0.423(魔00/0)0.404(95.5%)0.381(卯.1%)0.425(100.0%)0.408(96.0%)0.379(89.2%)0.405(100.0%)0.393(97.0%)0.367(90.6%)0.413(100.0%)0.390(94.4%)0.378(91.5%)表5穩定性實驗考察j察項目供試品放置時間有效成分含量(mg/ml)銀杏葉總黃酮銀杏總內酯雙嘧達莫上市銀杏達莫注射液實施例處方一注射液實施例處方二注射液實施例處方三注射液0月1.03(100.0%)0.2723月0.95(92.2%)0.2356月0.81(78.6%)0.2060月1.05(100.0%)0.2603月1.03(98.1%)0.2526月0.97(92.4%)0.2360月1.01(100.0%)0.2533月0.97(%.0%)0.2416月0.92(91.1%)0.2300月1.02(100.0%)0.2703月1.00(98.0%)0.2626月0.95(93.1%)0.255(86.4%)(75.7%)(100.0%)(96.9%)(90.8%)(95.3%)(90.9%)(100.0%)(97.0%)(94.4%)0.4130.3830.3240.4120.4050.3870.4230.4020.3780.4010.3920.383(92.7%)(78.5%)(100.0%)(98.3%)(93.9%)(95.0%)(89.4%)(100.0%)(97.8%)(95.5%)由表5可見，在溫度為40土2'C、相對溼度為75±5%的條件下放置6個月，本發明實施例處方一、處方二和處方三注射液的有效成分含量有所下降；上市銀杏達莫注射液放置3個月和6個月有效成分的含量均顯著下降。本發明實施例處方一、處方二和處方三注射液與上市銀杏達莫注射液相比，穩定性明顯提高。由實驗例1-3的實驗結果可見，本發明注射液的光穩定性、熱穩定性和6個月的加速穩定性較上市銀杏達莫注射液均有顯著提高，藥品質量更易控制，臨床應用安全性更高。具體實施例方式以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限丁以下實施例。凡基丁本發明上述內容所實現的技術均屬於本發明的範圍。實施例1、處方處方l銀杏葉提取物雙嘧達莫右旋糖酐20聚山梨酯-80維生素C丙二醇注射用水共製備10g(按銀杏總黃酮計算)4g20g20g45g1000ml加至10000ml_畫支處方2處方3處方4處方銀杏葉提取物5g(按銀杏總黃酮計算)雙嘧達莫2g右旋糖酐40iog聚山梨酯-8020g維生素C50g丙二醇500ml注射用水加至5000ml共製備1000支銀杏葉提取物10g(按銀杏總黃酮計算)雙嘧達莫4g右旋糖酐7020g聚山梨酯-8020g維生素C40g丙二醇1000ml注射用水加至10000ml共製備1000支銀杏葉提取物5g(按銀杏總黃酮計算)雙嘧達莫2g右旋糖酐408g聚山梨酯-8020g維生素c50g丙二醇500ml注射用水加至5000ml共製備1000支銀杏葉提取物10g(按銀杏總黃酮計算)雙嘧達莫5g右旋糖酐4025g聚山梨酯-8015g維生素c40g丙二醇1000ml注射用水加至10000ml共製備1000支銀杏葉提取物雙嘧達莫右旋糖酐40聚山梨酯-806g50g20g30g15g(按銀杏總黃酮計算)維生素C丙二醇注射用水1000ml加至10000ml共製備1000支2、工藝按照以上處方稱取原料和輔料；將適量的注射用水加入銀杏葉提取物中，用NaOH調pH5.5，充分攪拌至溶解；將丙二醇加入雙嘧達莫中，攪拌溶解，然後加入右旋糖酐、聚山梨醇-80、維生素C和適量的注射用水，充分攪拌溶解；合併上述兩種溶液，用NaOH調pH4，加入0.1%(w/v)的活性炭，加熱至8(TC，保溫30min，趁熱過濾除炭，然後將過濾液加入濃配罐中，降溫至50'C，補加注射用水至處方量，調pH4，0.22pm微孔濾膜過濾，分裝灌封於安瓿瓶中，檢漏、滅菌、成品檢驗、燈檢、包裝、入庫。權利要求1、一種組合物，其特徵在於，該組合物包括銀杏葉提取物、雙嘧達莫和右旋糖酐，原料藥的重量份為銀杏葉提取物2-20份(按銀杏葉總黃酮計算投料)雙嘧達莫1-10份右旋糖酐6-100份。2、如權利要求1所述的組合物，其特徵在於，組合物中原料藥的重量份為銀杏葉提取物5-15份(按銀杏葉總黃酮計算投料)雙嘧達莫2-6份右旋糖酐8-50份。3、如權利要求2所述的組合物，其特徵在於，組合物中原料藥的重量份為銀杏葉提取物10份(按銀杏葉總黃酮計算投料)雙嘧達莫4份右旋糖酐20份。4、如權利要求1-3任一項所述的組合物，其特徵在於，還包括增溶劑和抗氧劑。5、如權利要求4所述的組合物，其特徵在於，所述增溶劑為聚山梨醇-80。6、如權利要求4所述的組合物，其特徵在於，所述抗氧劑為維生素C。7、如權利要求l-3任一項所述的組合物，其特徵在於，所述右旋糖酐為右旋糖酐20、右旋糖酐40或右旋糖酐70。8、如權利要求13任一項所述的組合物，其特徵在於，製成注射液。9、如權利要求8所述的灃射液的制各方法，其特徵在於.包括以下步驟將適量的注射用水加入銀杏葉提取物中，用NaOH調pH5-6，充分攪拌溶解；將丙二醇加入雙嘧達莫中，攪拌溶解，然後加入右旋糖酐、聚山梨醇-80、維生素C和適量的注射用水，充分攪拌溶解；合併上述兩種溶液，用NaOH調pH3.5-5.5，加入0.05-0.5%(w/v)的活性炭，加熱至70-90°C，保溫20-40min，趁熱過濾除炭，然後將過濾液加入濃配罐中，降溫至50-6(TC，補加注射用水至處方量，調pH3.5-5.5，0.22[im微孔濾膜過濾，分裝灌封於安瓿瓶中，檢漏、滅菌、成品檢驗、燈檢、包裝、入庫。全文摘要本發明屬於醫藥
技術領域：
，公開了一種銀杏達莫與右旋糖酐的組合物及其製備方法，該組合物包括銀杏葉提取物、雙嘧達莫和右旋糖酐，重量份為銀杏葉提取物2-20份(按銀杏葉總黃酮計算投料)、雙嘧達莫1-10份、右旋糖酐6-100份，還可包括增溶劑和抗氧劑。本發明組合物性質穩定，質量可控，臨床用藥更加安全有效。文檔編號A61K36/16GK101623308SQ20091001964公開日2010年1月13日申請日期2009年3月6日優先權日2009年3月6日發明者華榮慶,吳建國,吳浩山,張在富申請人:張在富