一種用於治療特發性肺纖維化的藥物組合物及其應用的製作方法

2023-10-17 13:07:09 1

本發明涉及藥物
技術領域：
，具體是一種用於治療特發性肺纖維化的藥物組合物及其應用。
背景技術：
：特發性肺纖維化(idiopathicpulmonaryfibrosis，簡稱IPF)是慢性間質性肺病原因不明類中的一種，也是以普通型間質性肺炎為特徵性病理改變的慢性炎症性肺疾病，其確切的發病機制目前尚不十分清楚。2000年美國胸科學會、歐洲呼吸病學會共同發表了國際共同聲明對特發性肺纖維化作了明確界定，認為特發性肺纖維化是一個獨立的疾病，它的病理形態學表現即是尋常性間質性肺炎(UIP)有別於其它特發性間質性肺炎，如脫屑型間質性肺炎(DIP)、急性間質性肺炎(AIP)、非特異性間質性肺炎(NSIP)等。根據現有的資料，可以將特發性肺纖維化的發病機制歸納為肺泡炎，肺實質損傷，過度的修復和纖維化幾個階段。特發性肺纖維化的流行病學資料尚不完整，但其發病率日益增高，已成為常見病，確診後平均存活3-5年。到目前為止，對於肺纖維化的治療糖皮質激素仍為首選，但它僅對20％的特發性肺纖維化患者有效，並且常常為一過性反應。免疫抑制劑不僅存在潛在的嚴重副作用，而且對特發性肺纖維化治療基本無效。因此，尋找治療特發性肺纖維化的其它有效方法是當務之急。目前，特發性肺纖維化主要採用抗炎藥和/或免疫抑制劑、抗纖維化藥物、抗凝血藥物、肺移植等措施進行治療。常用的治療特發性肺纖維化的藥物，包括糖皮質類固醇、環磷醯胺、硝基咪唑硫嘧啶、環孢黴素、黴酚酸酯，以及可以影響膠原形成的秋水仙鹼和青黴胺等。然而，上述治療特發性肺纖維化的藥物存在治療效果不佳、毒副作用較大等缺點。因此，研究新型的治療效果好、毒副作用小的治療特發性肺纖維化的藥物具有重要意義。技術實現要素：本發明的目的在於提供一種療效好、毒副作用小的用於治療特發性肺纖維化的藥物組合物及其應用。為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：一種用於治療特發性肺纖維化的藥物組合物，由奈莫司他和青蒿琥酯組合而成，其中，奈莫司他和青蒿琥酯的質量比為1.6-2.4：1。作為本發明進一步的方案：所述的奈莫司他和青蒿琥酯的質量比為1.8-2.0：1。作為本發明進一步的方案：所述的奈莫司他和青蒿琥酯的質量比為1.9：1。所述的藥物組合物在製備治療特發性肺纖維化藥物中的應用。作為本發明進一步的方案：所述的藥物組合物的成人給藥劑量為0.45-0.50mg/kg/日。作為本發明進一步的方案：所述的藥物組合物的成人給藥劑量為0.48mg/kg/日。與現有技術相比，本發明的有益效果是：臨床實驗表明，本發明藥物組合物對於急性、亞急性、慢性、慢性急性發作等各期的特發性肺纖維化，均有較好的治療效果，對特發性肺纖維化的總有效率為92-96％，且治癒後不易復發，無毒副作用，具有廣泛的應用價值。具體實施方式下面將結合本發明實施例，對本發明實施例中的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例。基於本發明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有做出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬於本發明保護的範圍。實施例1本發明實施例中，一種用於治療特發性肺纖維化的藥物組合物，由奈莫司他和青蒿琥酯組合而成，其中，奈莫司他和青蒿琥酯的質量比為1.6：1。實施例2本發明實施例中，一種用於治療特發性肺纖維化的藥物組合物，由奈莫司他和青蒿琥酯組合而成，其中，奈莫司他和青蒿琥酯的質量比為2.4：1。實施例3本發明實施例中，一種用於治療特發性肺纖維化的藥物組合物，由奈莫司他和青蒿琥酯組合而成，其中，奈莫司他和青蒿琥酯的質量比為1.8：1。實施例4本發明實施例中，一種用於治療特發性肺纖維化的藥物組合物，由奈莫司他和青蒿琥酯組合而成，其中，奈莫司他和青蒿琥酯的質量比為2.0：1。實施例5本發明實施例中，一種用於治療特發性肺纖維化的藥物組合物，由奈莫司他和青蒿琥酯組合而成，其中，奈莫司他和青蒿琥酯的質量比為1.9：1。上述實施例中，所述的用於治療特發性肺纖維化的藥物組合物的製備步驟為：以奈莫司他和青蒿琥酯為有效成分，利用藥劑學上可接受的工藝和輔料，製成各種藥劑學上可接受的口服劑型即可。現將上述實施例製得的藥物組合物應用於特發性肺纖維化的臨床治療上，以下為其臨床試驗的相關資料。臨床試驗1、基本資料為了驗證本發明藥物組合物對特發性肺纖維化的治療效果，特選取確診為特發性肺纖維化患者400例進行臨床觀察，將該400例患者隨機均分為治療1-5組和對照1-3組各50例，並記錄其病史、病情、年齡及原治療方法進行對比實驗。各組患者之間的病程、症狀輕重程度基本一致，無顯著差異，具有可比性。2、治療方法治療1-5組：分別服用實施例1-5製備的藥物組合物，口服，用量為0.48mg/kg/日，每日2次，四周為一療程，連續使用三個療程。對照1組：服用強的松，口服，用量為0.5mg/kg/d，每日1次，連用四周；四周後用量改為0.25mg/kg/d，每日1次，連用8周，12周為一療程。對照2組：服用奈莫司他，口服，用量為0.48mg/kg/日，每日2次，連續使用12周。對照3組：服用青蒿琥酯，口服，用量為0.48mg/kg/日，每日2次，連續使用12周。3、療效判定標準參照2000年美國胸科協會關於肺纖維化診斷和治療國際共識推薦的評價標準。【改善或反應良好】符合以下至少2項條件，即：(1)咳、痰、喘症狀明顯改善，活動能力提高；(2)X光片或HRCT肺間質病變減輕；(3)符合以下至少2條：a、肺總量(TLC)或肺活量(VC)增加10％或增加＞200ml；b、肺一氧化碳彌散量(DLco)增加15％或增加3ml；c、在心肺運動中動脈血氧飽和度升高≥4％或肺泡氣-動脈氧分壓差升高≥4％mmHg。【穩定】符合以下至少2項條件，即：(1)TLC或VC變化＜10％或＜200ml；(2)DLco變化＜15％或＜3ml；(3)在心肺運動實驗中SaO2變化＜4％，PO2變化＜4mmHg。【加重】(1)症狀加重：呼吸困難和咳嗽加重；(2)X線胸片或HRCT顯示肺間質病變加重，特別是出現蜂窩肺或肺動脈高壓徵象；(3)符合以下至少2條時：a.TLC或VC下降≥10％或≥200ml；b.DLco下降≥15％或≥3ml；15％或＜3ml；c.在心肺運動實驗中SaO2下降≥4％或PO2升高≥4mmHg。症狀評價標準：對本病胸悶，氣短，咳嗽，咳痰等症狀根據無、輕、中、重四級程度，分別計0-3分。【顯效】治療後主症積分值減少70％以上，胸悶，氣短明顯好轉。【有效】主症積分值減少30-60％，胸悶，氣短好轉，輕度活動有氣短，咳嗽時作，唇舌稍紫紺。【無效】主證積分不足30％，胸悶、氣短嚴重，靜息狀態有氣短，咳嗽常作，紫紺明顯。具體可參照表1進行評分。表1臨床症候積分表基於以上評價標準，採用SPSS13.0醫學統計處理，計量資料服從正態分布的採用成組設計資料的t檢驗，取P＜0.05為差異有統計學意義，具體臨床實驗結果如表2所示。4、試驗結果由表2可以看出：治療組對特發性肺纖維化治療的總有效率為92-96％，對照1組對特發性肺纖維化治療的總有效率僅48％，對照2-3組基本不具有治療特發性肺纖維化的作用，治療組的療效顯著高於對照組，P＜0.05，說明本發明藥物組合物對特發性肺纖維化的治療具有很好的作用。此外，在上述治療過程中，通過對患者用藥前後的血尿常規、肝腎功能、心電圖等做了檢查並記錄，對比未發現異常，可見本發明藥物組合物無毒副作用。表2各組的療效比較項目病例數顯效數有效數無效數顯效率總有效率治療1組502125442％92％治療2組502125442％92％治療3組502225344％94％治療4組502225344％94％治療5組502226244％96％對照1組505192610％48％對照2組5006440％12％對照3組5001490％2％綜上所述，本發明藥物組合物對於急性、亞急性、慢性、慢性急性發作等各期特發性肺纖維化，均有較好的治療效果，對特發性肺纖維化的總有效率為92-96％，且治癒後不易復發，無毒副作用，具有廣泛的應用價值。5、典型病例患者戚某，女性，69歲，主訴反覆進行性呼吸困難，活動後加重，伴有乾咳無痰近二十年，近一個半月病情愈發加重，咳吐大量黃痰，腰膝酸軟，氣短乏力，動則加劇，遂入院治療。患者還患有糖尿病五年多，曾口服二甲雙胍治療，治療後空腹血糖6.4mmol/L。經查體：T：37.2℃；P：90次/分；R：26次/分；BP：132/79mmHg，患者神志清，精神可，發育正常，查體全身皮膚黏膜無黃染及出血點，全身淺表淋巴結未觸及腫大，頭顱五官無畸形，雙眼瞼無水腫，鞏膜無黃染，結膜無充血，雙瞳孔正大圓，對光反射敏感，耳廓無畸形，外耳道通暢無異常分泌物，乳突無壓痛，外鼻正常，通氣暢，各鼻室無壓痛，口唇紫紺，申舌正中，頸軟無抵抗，氣管居中，甲狀腺無腫大，胸廓呈桶胸，叩診過清音，聽診雙肺呼吸音弱，聞及少許的乾濕性羅音，可聞及爆裂音，心前區無隆起，心率89次/分，律齊無雜音，腹平坦無壓痛，肝脾肋下未觸及，腸鳴音正常存在，脊柱四肢無畸形，各關節無紅腫，四肢肌力正常，雙下肢無浮腫。胸部CT；雙肺下磨玻璃樣改變，肺氣腫改變；空腹血糖7.5mmol/L；血常規：WBC8.8×109/L，S83％、L16％；心電圖：大致正常；尿常規：未見異常；肺功能檢查：中度限制型通氣功能障礙；動脈血氣分析PaO2下降為57mmHg。確診為特發性肺間質纖維化，糖尿病。服用實施例5製備的藥物組合物一個療程後，患者感覺呼吸困難明顯減輕，活動後症狀加重不明顯，腰膝酸軟症狀好轉，乾咳好轉，紫紺減輕，雙肺乾濕羅音明顯消失。複查胸部CT：雙肺下磨玻璃樣改變影有所吸收；肺功能檢測：仍有中度限制性通氣功能障礙，但檢測VC數值有所增高；動脈血氣分析：PaO281mmol/L對比有所增高。繼續服用實施例5製備的藥物組合物兩個療程，症狀繼續好轉，之後每隔六個月進行複查，隨訪兩年患者病情穩定，自述病情較以往減輕。對於本領域技術人員而言，顯然本發明不限於上述示範性實施例的細節，而且在不背離本發明的精神或基本特徵的情況下，能夠以其他的具體形式實現本發明。因此，無論從哪一點來看，均應將實施例看作是示範性的，而且是非限制性的，本發明的範圍由所附權利要求而不是上述說明限定，因此旨在將落在權利要求的等同要件的含義和範圍內的所有變化囊括在本發明內。此外，應當理解，雖然本說明書按照實施方式加以描述，但並非每個實施方式僅包含一個獨立的技術方案，說明書的這種敘述方式僅僅是為清楚起見，本領域技術人員應當將說明書作為一個整體，各實施例中的技術方案也可以經適當組合，形成本領域技術人員可以理解的其他實施方式。當前第1頁1&nbsp2&nbsp3&nbsp