一種四取代烯烴及其吡唑衍生物的製備方法

2023-10-10 08:38:49

專利名稱：一種四取代烯烴及其吡唑衍生物的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種製備吡唑衍生物和治療乳腺癌臨床藥物四取代烯烴 (Z)-Tamoxifen的方法。在回流溫度下，以易製備、具有結構多樣性和多反應中心的a-羰基單硫縮烯酮為原料與親核試劑肼進行縮合環化反應製備吡唑衍生物；在50°C與鈀催化條件下，以a -羰基二硫縮烯酮為原料與芳基硼酸進行分步偶聯反應製備四取代烯烴 (Z)-Tamoxifen。與已報導的卩比唑衍生物和(Z)-Tamoxifen的製備方法相比較,本發明產物區域選擇性和立體選擇性好、原料易得、操作簡便、製備反應條件溫和以及效率高
背景技術：
吡唑是一類重要的具有潛在生物活性和藥用活性的五元N-雜環化合物。其結構單元廣泛存在於天然產物和藥物分子中，它們作為重要的有機合成結構單元和配體正受到人們的密切關注。研究表明，1，5- 二芳基吡唑衍生物是一類重要的環氧化酶-2抑制劑(Penning, T. D. ；Talley, J. J. ；Bertenshaw, S. R. ；Carter, J. S. J. Med. Chem. 1997,40, 1347)。迄今為止，常用的吡唑衍生物製備方法包括(I) 1,3- 二酮與肼的縮合環化反應 (Armstrong, A. ； Jones, L. H. ；Knight, J. D. ；Kelsey, R. D. Org. Lett. 2005, 7, 713 ；Heller,
S.T. ；Natarajan, S. R. Org. Lett. 2006，8，2675) ； (2)炔烴和偶氮化合物的 I，3-偶極環加成反應(Mohanan, K. ；Martin, A. R. ；Toupet, L. ；Smietana, M. ；Vasseur, J. -J. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 3196 ；0kitsu, T. ；Sato, K. ；ffada, A. Org. Lett. 2010,12, 3506) ； (3) a ,
3-不飽和酮與餅的縮合反應(Grot jahn, D. B. ；Van, S. ；Combs, D. ；Lev, D. A. ；Schneider, C. ；Rideout, M. ；Meyer, C. ；Hernandez, G. ；Mejorado, L. J. Org. Chem. 2002,67,9200 ； Bishop, B.C. ；Brands, K. M. J. ；Gibb, A. D. ；Kennedy, D. J. Synthesis 2004,43) ； (4)其它反應(Matsumura, N. ；Kunugihara, A. ；Yoneda, S. Tetrahedron Lett. 1983,24,3239 ；ffang, X. -J. ；Tan, J. ；Grozinger, K. Tetrahedron Lett. 2000,41,4713)。然而，受原料分子結構的限制，上述方法能製備的吡唑衍生物的分子結構也受到了限制，而且所得吡唑衍生物常常是區域異構體的混合物，因此大大限制了所製備吡唑衍生物的應用。本發明利用易製備、 具有結構多樣性和多反應中心的a-羰基單硫縮烯酮3和肼4發生縮合環化反應，通過調控3中R1和R2取代基以及肼4中R3取代基，高效製備了系列不同結構的吡唑衍生物I。Tamoxifen(他莫昔芬)為激素類及抗激素類抗腫瘤藥物，順式(即Z型)構型具有強抗雌激素作用。他莫昔芬進入細胞後可與激素受體競爭結合，形成受體複合物，抑制雌激素髮揮作用，從而抑制乳腺癌細胞增殖。(Z)-Tamoxifen—般是由相應的烷烴脫氫 (Hungarian Patant 178253,1979)或相應的醇脫水(Nemeth, G. ；KapiIIer-Dezsofi, R.； Lax, G. ；Simig, G. Tetrahedron 1996，52，12821)製備，但是生成產物的立體選擇性較差， 得到的是(Z)和(E)構型的混合產物，需要多次重結晶才能得到(Z)-Tamoxifen。Miller 和Itami應用炔基娃燒的碳金屬化反應,分別立體專一丨丨生地製備了(Z)-Tamoxifen及其衍生物，但製備路線繁冗(最多九步)，反應條件苛刻，原料難得(Miller，R.B. ；A1-Hassan, M. I. J. Org. Chem. 1985, 50, 2121 ；Kamei, T. ；Itami, K. ；Yoshda, J. Adv. Synth. Catal. 2004,346，1824)。本發明利用易製備、具有結構多祥性和多反應中心的α-羰基ニ硫縮烯酮5a和芳基硼酸6a和6b的分步偶聯反應,高效製備了(Z)-Tamoxifen(2)。
權利要求
1.一種吡唑衍生物的製備方法,吡唑衍生物(I)結構式如下
2.按照權利要求I所述的製備方法，其特徵在於α-羰基單硫縮烯酮3與芳基肼或水合肼、苄基肼二鹽酸鹽或2-肼基吡啶反應時，於體系中加入叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲酸或醋酸做酸鹼助劑效果最佳。
3.按照權利要求I所述的製備方法，其特徵在於α-羰基單硫縮烯酮3與肼4的反應最好在質子性溶劑甲醇、乙醇或叔丁醇中的一種或二種以上中進行。
4.按照權利要求I所述的製備方法，其特徵在於α-羰基單硫縮烯酮3與芳基肼、水合肼、苄基肼二鹽酸鹽或2-吡啶基肼反應時，其最優摩爾比分別是I : 1.2或I : 1.5;3的摩爾濃度為O. 05-1. 0Μ,以O. IM最優。
5.按照權利要求I所述的製備方法，其特徵在於α-羰基單硫縮烯酮3與肼4反應時，最佳反應時間5-16小時。
6.按照權利要求I所述的製備方法，其特徵在於α-羰基單硫縮烯酮3與肼4反應的最佳溫度為70-100°C。
7.—種四取代烯烴(Z)-Tamoxifen (2)的製備方法，
8.按照權利要求7所述的製備方法，其特徵在於 α -羰基二硫縮烯酮5a和中間產物A分別與芳基硼酸6a和6b的反應，其最佳催化劑為 Pd(PPh3)4 和 Pd(PPh3)2Cl2 之一，用量為 5 或 A 的 O. 05-0. 10 當量； α -羰基二硫縮烯酮5a和中間產物A分別與芳基硼酸6a和6b的反應，其最佳反應用鹼為Cs2CO3和K2CO3之一，用量為5或A的1-2當量； α -羰基二硫縮烯酮5a和中間產物A分別與芳基硼酸6a和6b的反應，其最佳反應用銅試劑為CuI和CuTC之一，用量為5或A的1-2當量； α -羰基二硫縮烯酮5a和中間產物A分別與芳基硼酸6a和6b的反應，其最佳反應用配體為(±) BINAP和dppe之一，用量為5或A的O. 05-0. 10當量； α -羰基二硫縮烯酮5a和中間產物A分別與芳基硼酸6a和6b的反應最好在非質子性溶劑四氫呋喃、I，4- 二氧六環和甲苯之一中進行。
9.按照權利要求7所述的製備方法，其特徵在於α-羰基二硫縮烯酮5a和中間產物A分別與芳基硼酸6a和6b反應時，其最優摩爾比皆為I : 1.5 ;5a和A的摩爾濃度為、O.05-1. 0M,以 O. IM 最優。
10.按照權利要求7所述的製備方法，其特徵在於α-羰基二硫縮烯酮5a和中間產物A分別與芳基硼酸6a和6b反應時，最佳反應時間是12-24小時。
11.按照權利要求7所述的製備方法，其特徵在於α-羰基二硫縮烯酮5a和中間產物A分別與芳基硼酸6a和6b反應的最佳溫度為70-110°C。
12.按照權利要求7所述的製備方法，其特徵在於中間產物B的羰基還原所用最佳還原劑為氫化鋰鋁(LiAlH4)，反應在室溫四氫呋喃中進行。
13.按照權利要求7所述的製備方法，其特徵在於α-羰基二硫縮烯酮為5a'(即R4=Et (乙基))時，製備(Z) -Tamoxifen的效果最佳；
全文摘要
本發明公開了一種經由硫代多取代烯烴製備吡唑衍生物和治療乳腺癌臨床藥物四取代烯烴(Z)-Tamoxifen的方法。在回流溫度下，以易製備、具有結構多樣性和多反應中心的α-羰基單硫縮烯酮為原料與親核試劑肼進行縮合環化反應製備吡唑衍生物；在50℃與鈀催化條件下，以α-羰基二硫縮烯酮為原料與芳基硼酸進行偶聯反應製備四取代烯烴(Z)-Tamoxifen。與已報導的吡唑衍生物和(Z)-Tamoxifen的製備方法相比較，本發明產物區域選擇性和立體選擇性好、原料易得、操作簡便、製備反應條件溫和以及效率高。
文檔編號C07D231/12GK102617472SQ20111003178
公開日2012年8月1日 申請日期2011年1月28日 優先權日2011年1月28日
發明者餘正坤, 金偉偉 申請人:中國科學院大連化學物理研究所