恩替卡韋的製備方法

2023-10-10 12:23:49 1

專利名稱：恩替卡韋的製備方法
技術領域：
本發明涉及恩替卡韋的製備方法。
背景技術：
恩替卡韋(Entecavir)， 2-氨基-l， 9-二氫-9-[(lS,3R,4S)-4-羥基 -3-(羥基甲基)-2-亞甲基環戊基]-6H-嘌呤-6-酮，具有式(I )的結構
恩替卡韋於2005年4月首先在美國上市，用於治療B肝病毒感染。
恩替卡韋是鳥嘌呤核苷類似物， 一種新型碳環2'-脫氧鳥苷，其 與天然鳥嘌呤脫氧核苷相比，主要是對於核糖部分結構進行了改造。 因此，恩替卡韋的合成工作主要集中在五員碳環及環上雙鍵的合成。 由於B肝治療藥市場巨大，因此恩替卡韋具有廣闊的市場前景。 基於此，人們對恩替卡韋進行了廣泛的研究，其中，在合成方法上， 目前已有如下方法公開(1) US5206244 (中國專利ZL91110831.9); (2) WO9809964; (3) WO04052310 ( CN1747959A ) ; (4) CN1861602A。 發明目的
本發明的目的是提供一種恩替卡韋的製備方法。

發明內容
如前所述，恩替卡韋可用於治療B肝病毒感染。由於B肝治療藥 物需求巨大，因此，開發更多的合成方法有利於提高恩替卡韋的生產 量，並進而向市場提供更多的治療藥物。目前已開發出的恩替卡韋合
成方法還較少，且方法中或使用劇毒化工原料，或由於採用深冷等操 作調節而增加生產成本，進而增加了規模化生產的難度。因此，需要 研究更多、更新的方法。
本發明提供了一種恩替卡韋的製備方法。在已公開的文獻中，均 沒有對該方法進行過描述。
本方法包括如T;步驟 (i)將式(ii)化合物進行氧化，製備式(m)的化合物-
formula see original document page 5
式中R,、 R2分別為羥基保護基，優選苄基或取代的苄基，如硝
基取代或甲氧基取代；R3為氨基保護基，優選三苯基甲基或取代的三 苯基甲基。
上述氧化方法^採用本領域技術人員公知的將羥基氧化成羰基 的方法，如採用氧化鉻、重鉻酸鉀等進行氧化或如Oppenauer氧化等， 從更加環保的角度1±[發，優先採用DMSO氧化的方法。 (2)將式(III)的化合物經Wittig反應，得到式(IV)的化合物-formula see original document page 5
式中，各取代基的定義如前所述。 (3)脫除式(IV)化合物中的羥基、氨基保護基及苄基，得到式(I ) 的恩替卡韋formula see original document page 6(IV) ( l )
式中，各取代基的定義如前所述。當氨基取代基R3為三苯基甲 基或取代的三苯基甲基時，可以採用無機酸，如鹽酸進行處理脫除保
護。當R,、 R2為苄基或取代的苄基時，可採用不對烯鍵產生影響的
方法處理，如三氯化硼(或三溴化硼)的二氯甲烷溶液處理、液氨一 鈉處理等方法，在已公開的恩替卡韋的製備方法中基本採用上述方法 脫除羥基的苄基保護基。但採用上述方法，存在很多嚴重的缺點，如 使用三氯化硼(或三溴化硼)的二氯甲垸溶液的方法，原料三氯化硼 (或三溴化硼)為劇毒，環保壓力較大，且反應需在深冷下進行，增
加生產成本；採用液氨一鈉的方法，除反應需在深冷下進行、增加生
產成本外，該反應為易燃易爆危險操作，會增加安全生產的潛在風險。
在" / J附.C7^肌Soc" 118， 19， 1996"中，描述了一種使用甲磺酸一 氯仿溶液處理脫除羥基保護苄基的方法。本發明參照該方法，有效地 脫除了羥基保護苄基。 '
本發明提供了一種與已知方法不同的製備恩替卡韋的方法。採用 該方法，反應溫和，操作簡單，且更加環保，因此更適合規模產業化 需求。
以下的實施例僅在於詳細說明本發明，而非限制本發明。 實施例 實施例1氨基]-6-(苯 甲氧基)-奶-嘌呤-9-基]-3-(苯甲氧基)-2-[(苯甲氧基)甲基]-l-環
戊酮的製備
氮氣流下，將82.4g "[IR- (ip， 2p， 3a， 5卩)-5-[2-[[ (4-甲氧 基苯基)二苯甲基]氨基-6-(苯甲氧基)-911-嘌呤-9-基]-3-(苯甲氧基) -2-[(苯甲氧基)甲基]環戊醇"溶於250mL無水DMSO中，依次加 入61.9gDCC、 4.8g甲基磷酸，將混合物於20 25""C攪拌2 4小時 後，降溫至一2(TC攪拌過夜。恢復至20 25'C，滴加L3g二水草酸 的150mL無水甲醇溶液，保溫反應3 4小時。減壓蒸乾溶劑，殘餘 物中加入二氯甲烷及水，分層，有機相用水洗滌，無水硫酸鈉乾燥， 減壓蒸千溶劑，殘餘物直接進行下步反應。 實施例2-6-(苯甲氧基) -9[2-亞甲基-4-(苯甲氧基)-3-[(苯甲氧基)甲基]環戊基]-91€-嘌呤-2-胺的製備
氮氣流下，將156.9g鋅粉和146.0g 二溴甲垸加至1500mL無水 THF中，冷卻降溫，保溫T-4(TC，緩慢滴加113.8g四氯化鈦。滴 畢，升溫到5'C，保持溫度，攪拌4天，備用。
將實施例1中所得殘餘物溶於1500mL無水二氯甲烷中，氮氣流 下，室溫加入按照上述操作製備的鋅一四氯化鈦一二溴甲烷絡合物， 室溫攪拌3小時。將反應液緩慢傾入飽和碳酸氫鈉水溶液一二氯甲烷 的混合溶液中，室溫攪拌30分鐘。混合液用硅藻土過濾，濾餅用二 氯甲烷洗滌。濾液分離有機相，水相用二氯甲垸窣取，合併有機相， 無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸千溶劑。將殘餘物溶於二氯甲烷中，加入活 性炭、硅藻土，室溫攪拌30分鐘，過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，濾 液減壓蒸乾溶劑，得到約50g灰白色固體。 實施例3 恩替卡韋的製備
將82g "[IS- (la， 3a，鄰)-N誦[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]-6-
(苯甲氧基)-9[2-亞甲基-4-(苯甲氧基)-3-[(苯甲氧基)甲基]環戊 基]-9H-嘌呤-2-胺"溶於THF與甲醇的混合液中，加入160mL3N鹽 酸，50'C下攪拌約2.5小時。冷卻至室溫，1N氫氧化鈉溶液調pH 7，乙酸乙酯提取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸乾溶劑， 得殘餘物。
將殘餘物溶於500mL無水二氯甲烷中，降溫至0 5°C，加入 270mL甲磺酸，室溫攪拌反應約2小時。反應畢，攪拌下，0 5°C， 將反應混合物加至45%氫氧化鉀水溶液(450mL)與1000mL甲醇的 混合液中，保溫攪拌15分鐘，濾除不溶物，濾液用5N鹽酸調節pH =7.5 8.5，減壓蒸除有機溶劑。將殘留溶液冷卻至0 5'C，用濃鹽 酸調節pH二0.5 1，用乙酸乙酯洗滌，水相冰冷下，0 5°C，用ION 氫氧化鈉調節pH二6.7，室溫攪拌析晶。抽濾，濾餅真空F燥至恆重， 得類白色固體粗品。將粗品於水中重結晶，得到白色固體粉末15g， HPLC純度99.65%。
權利要求
1.一種式(I)恩替卡韋的製備方法，其特徵在於(1)將式(II)化合物式中R1、R2分別為羥基保護基；R3為氨基保護基，進行氧化，得到式(III)的化合物(2)將式(III)的化合物經Wittig反應，得到式(IV)的化合物(3)脫除式(IV)化合物中的羥基、氨基保護基及苄基，得到式(I)的恩替卡韋。
2.如權利要求1所述的方法，其中R、 R2為苄基或取代的苄基，R3 為三苯基甲基或取代的三苯基甲基。
全文摘要
本發明涉及恩替卡韋的製備方法。本發明的目的在於提供一種與已知方法均不相同的恩替卡韋的製備方法。
文檔編號C07D473/00GK101337962SQ200710122978
公開日2009年1月7日 申請日期2007年7月4日 優先權日2007年7月4日
發明者昆 劉, 張金成, 彥 李, 殷合娟, 王海貴, 譚勇剛, 鵬 趙, 陶新華, 崗 雒, 高雪松 申請人:北京新領先醫藥科技發展有限公司