用於治療胃潰瘍的膠囊製劑及其製備方法
2023-10-10 14:58:59
專利名稱：用於治療胃潰瘍的膠囊製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及含有枸櫞酸鉍鉀、鹽酸四環素和甲硝唑的膠囊製劑，及其製備方法。
背景技術：
幽門螺桿菌感染，是導致消化性潰瘍和慢性胃炎發生和反覆發作的重要因素。與幽門螺桿菌感染最為密切的幾種疾病包括慢性胃炎、消化性潰瘍和胃癌等。
目前根治幽門螺桿菌常用以下幾種方案 1.質子泵抑制劑(英文縮寫「PPI」，市上有售的如奧美拉唑、蘭索拉唑等)+兩種抗生素PPI標準計量+阿莫西林+克拉黴素；PPI標準計量+阿莫西林+甲硝唑；PPI標準計量+甲硝唑+克拉黴素。
2.鉍劑麗珠胃三聯由鉍劑+兩種抗生素組成，是目前根治幽門螺桿菌的一種十分有效的藥物，一個療程連服七天，根治率達90％以上；鉍劑+兩種抗生素鉍劑標準劑量+阿莫西林+甲硝唑；鉍劑標準劑量+四環素+甲硝唑；鉍劑標準劑量+克拉黴素。
3.其他方案雷尼替丁枸櫞酸鉍(RBC)替代推薦方案1中的PPI。H2-受體拮抗劑H2-RA)或PPI+推薦方案2組成四聯療法，療程一周。方案中的甲硝唑可用替硝唑替代。
在鉍劑+兩種抗生素組成的三聯療法中，廣泛使用枸櫞酸鉍鉀作為鉍劑，其在胃內能迅速崩解，在胃酸作用下水溶性膠體鉍與潰瘍面或炎症部位的蛋白質形成不溶性含鉍沉澱，牢固地粘附於糜爛面上形成保護屏障，抵制胃酸與胃蛋白酶對黏膜面的侵蝕，並能刺激內源性前列腺素釋放，促進胃粘液分泌，加速黏膜上皮修復。
但是現有的胃三聯療法給藥步驟複雜，需要分別製備三種藥物的成藥，然後再分別給藥。為了克服這一缺點，本發明人經反覆研究，將三種藥物製成其相應的素丸形式，放置在一個膠囊中，從而簡化給藥步驟，降低了製藥成本。
發明內容
本發明涉及一種用於治療胃腸潰瘍的膠囊製劑，其特徵在於含有9-11重量份，優選10重量份枸櫞酸鉍鉀(相當於含0.4份Bi2O3)、11-14重量份，優選12.5重量份鹽酸四環素和11-14重量份，優選12.5重量份甲硝唑和藥學上可接受的輔料。
進一步，在本發明的膠囊製劑中所含的輔料選自澱粉、糊精、羧甲基澱粉鈉或乙二胺四乙酸二鈉。其中，所含糊精為0.9-1.1重量份，優選為1重量份；所含澱粉為1.8-2.2重量份，優選為2重量份；所含羧甲基澱粉鈉為1.17-1.43重量份，優選為1.3重量份。
另一方面，本發明涉及製備上述複方枸櫞酸鉍鉀膠囊製劑的方法，所述方法包括以下步驟 1)將13.5-16.5重量份枸櫞酸鉍鉀、1.8-2.2重量份澱粉和0.54-0.66重量份羧甲基澱粉鈉混合，用4％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制軟材，制粒，整粒，乾燥，得到枸櫞酸鉍鉀素丸； 2)將22.5-27.5重量份鹽酸四環素、11-14重量份澱粉、11-14重量份羧甲基澱粉鈉和0.01-0.03重量份乙二胺四乙酸二鈉混合，用4％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制軟材，制粒，整粒，乾燥，得到鹽酸四環素素丸； 3)將22.5-27.5重量份甲硝唑、1.8-2.2重量份糊精和0.45-0.55重量份羧甲基澱粉鈉混合，用4％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制軟材，制粒，整粒，乾燥，得到甲硝唑素丸； 4)將步驟1)和2)得到的素丸分別放置到包衣鍋中，在滾動狀態下噴入適量2％羥丙基纖維素包衣液，加熱鼓風乾燥衣層，再噴入包衣溶液，乾燥，如此反覆直至衣層重量達到藥丸總重量的2-4％； 5)將步驟3)得到的素丸分別放置到包衣鍋中，在滾動狀態下噴入適量3％聚乙烯吡咯烷酮包衣液，加熱鼓風乾燥衣層，再噴入包衣溶液，乾燥，如此反覆直至衣層重量達到藥丸總重量的2-4％； 6)將上述所得枸櫞酸鉍鉀包衣素丸、鹽酸四環素包衣素丸、甲硝唑包衣素丸裝入膠殼中，製得所述膠囊。
其中，在步驟1)中使用10重量份枸櫞酸鉍鉀、2重量份澱粉和0.6重量份羧甲基澱粉鈉；在步驟2)中使用25重量份鹽酸四環素、12.5重量份澱粉、12.5重量份羧甲基澱粉鈉和0.012重量份乙二胺四乙酸二鈉；在步驟3)中使用25重量份甲硝唑、2重量份糊精和0.5重量份羧甲基澱粉鈉。
以下實施例用於說明本發明，但是並不限制本發明的範圍。
製備實施例 (一)工藝篩選過程 1、素丸的篩選素丸製備過程中主要進行如下處方研究，研究過程中主要以成型性和輔料用量多少來確定處方。
1.1枸櫞酸鉍鉀素丸 表2枸櫞酸鉍鉀素丸 從表2結果得出4號處方為枸櫞酸鉍鉀素丸的處方。
1.2鹽酸四環素和甲硝唑素丸的處方 表3鹽酸四環素素丸和甲硝唑素丸 從表3結果不難得出處方2為鹽酸四環素素丸的處方，處方4為甲硝唑素丸的處方。
2、包衣液的篩選 主要從衣膜成型性、穩定性和溶出速率方面進行包衣液的篩選。
2.1枸櫞酸鉍鉀素丸的包衣液 這種藥物比較穩定，用2％羥丙甲基纖維素(HPMC)包衣，主要進行下列包衣液的篩選。
表4枸櫞酸鉍鉀素丸的包衣液 從表4結果篩選出處方3作為枸櫞酸鉍鉀素丸包衣液處方。
2.2甲硝唑素丸的包衣液 表5 甲硝唑包衣液 根據上述結果，選用處方4作為甲硝唑素丸包衣液的處方。
(二)製備工藝 1、素丸的製備 先將枸櫞酸鉍鉀、鹽酸四環素、甲硝唑分別加入適量的輔料製成素丸。三種素丸的組成如表1 表1素丸的組成 按上述素丸組成稱取原輔料，混合，用4％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制軟材，制粒，整粒，乾燥。
2.包衣溶液的製備 1)2％羥丙甲基纖維素包衣液配製 羥丙甲基纖維素20g 鄰苯二甲酸二乙酯 20ml 滑石粉10g 食用色素 適量 乙醇水溶液 加至 1000ml 將處方量的羥丙甲基纖維素溶脹於適量乙醇水溶液後攪拌溶解，食用色素用少量的水溶解，在羥丙甲基纖維素溶液中加入上述色素溶液、鄰苯二甲酸二乙酯和滑石粉，加入乙醇水溶液至刻度，混合均勻。
2)3％聚乙烯吡咯烷酮包衣液配製 聚乙烯吡咯烷酮30g 乙基纖維素10g 滑石粉10g 乙醇加至 1000ml 將處方量的聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素分別溶脹於乙醇後攪拌溶解，將這兩種溶液和滑石粉混合均勻，加入乙醇至足量，混勻。
3.素丸包衣 枸櫞酸鉍鉀和甲硝唑素丸均用2％羥丙甲基纖維素包衣液包衣，而鹽酸四環素素丸用3％聚乙烯吡咯烷酮包衣液包衣。
包衣時，將素丸置包衣鍋，在滾動狀態下，噴入適量包衣溶液，加熱鼓風乾燥衣層，再噴入包衣溶液，乾燥，如此反覆直至衣層重量達到藥丸總重量的2～4％。
4.填充膠囊 將上述包衣藥丸，按處方量分裝入0+或00號膠殼中，即可。
(三)處方 枸櫞酸鉍鉀100g(相當於含40gBi2O3) 鹽酸四環素125g 甲硝唑125g 糊精 10g 澱粉 20g 羧甲基澱粉鈉 13g 乙二胺四乙酸二鈉 0.06g 4％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)乙醇溶液適量 2％羥丙甲基纖維素包衣液 適量 3％聚乙烯吡咯烷酮包衣液 適量 共製成1000粒 現有技術(Scrip 2000，252921；Graham DY，et al，AlimentPharmcol Ther，2000，14(6)745-50等)中已經報導了與本發明膠囊製劑同劑量或劑量更大的三聯(或四聯)複合治療臨床報告說明，此根治幽門螺桿菌的複合治療已在臨床使用多年，該治療方案不僅有效，而且安全性有保證。
權利要求
1.一種用於治療胃腸潰瘍的膠囊製劑，其特徵在於含有9-11重量份枸櫞酸鉍鉀、11-14重量份鹽酸四環素、11-14重量份甲硝唑和藥學上可接受的輔料。
2.根據權利要求1所述的膠囊製劑，其中含有10重量份枸櫞酸鉍鉀。
3.根據權利要求1所述的膠囊製劑，其中含有12.5重量份的鹽酸四環素。
4.根據權利要求1所述的膠囊製劑，其中含有12.5重量份的甲硝唑。
5.根據權利1所述的膠囊製劑，其中所述輔料選自澱粉、糊精、羧甲基澱粉鈉或乙二胺四乙酸二鈉。
6.根據權利要求5所述的膠囊製劑，其中含有0.9-1.1重量份糊精。
7.根據權利要求6所述的膠囊製劑，其中含有1重量份糊精。
8.根據權利要求5所述的膠囊製劑，其中含有1.8-22重量份澱粉。
9.根據權利要求8所述的膠囊製劑，其中含有2重量份澱粉。
10.根據權利要求5所述的膠囊製劑，其中含有1.17-1.43重量份羧甲基澱粉鈉。
11.根據權利要求10所述的膠囊製劑，其中含有1.3重量份羧甲基澱粉鈉。
12.一種製備權利要求1所述的複方枸櫞酸鉍鉀膠囊製劑的方法，所述方法包括以下步驟
1)將13.5-16.5重量份枸櫞酸鉍鉀、1.8-2.2重量份澱粉和0.54-0.66重量份羧甲基澱粉鈉混合，用4％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制軟材，制粒，整粒，乾燥，得到枸櫞酸鉍鉀素丸；
2)將22.5-27.5重量份鹽酸四環素、11-14重量份澱粉、11-14重量份羧甲基澱粉鈉和0.01-0.03重量份乙二胺四乙酸二鈉混合，用4％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制軟材，制粒，整粒，乾燥，得到鹽酸四環素素丸；
3)將22.5-27.5重量份甲硝唑、1.8-2.2重量份糊精和0.45-0.55重量份羧甲基澱粉鈉混合，用4％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制軟材，制粒，整粒，乾燥，得到甲硝唑素丸；
4)將步驟1)和2)得到的素丸分別放置到包衣鍋中，在滾動狀態下噴入適量2％羥丙基纖維素包衣液，加熱鼓風乾燥衣層，再噴入包衣溶液，乾燥，如此反覆直至衣層重量達到藥丸總重量的2-4％；
5)將步驟3)得到的素丸分別放置到包衣鍋中，在滾動狀態下噴入適量3％聚乙烯吡咯烷酮包衣液，加熱鼓風乾燥衣層，再噴入包衣溶液，乾燥，如此反覆直至衣層重量達到藥丸總重量的2-4％；
6)將上述所得枸櫞酸鉍鉀包衣素丸、鹽酸四環素包衣素丸、甲硝唑包衣素丸裝入膠殼中，製得所述膠囊。
13.根據權利要求12所述的製備方法，其中步驟1)中使用10重量份枸櫞酸鉍鉀、2重量份澱粉和0.6重量份羧甲基澱粉鈉。
14.根據權利要求12所述的製備方法，其中步驟2)中使用25重量份鹽酸四環素、12.5重量份澱粉、12.5重量份羧甲基澱粉鈉和0.012重量份乙二胺四乙酸二鈉。
15.根據權利要求12所述的製備方法，其中步驟3)中使用25重量份甲硝唑、2重量份糊精和0.5重量份羧甲基澱粉鈉。
全文摘要
本發明涉及一種用於治療胃腸潰瘍的膠囊製劑，其特徵在於含有9－11重量份枸櫞酸鉍鉀、11－14重量份鹽酸四環素和11－14重量份甲硝唑和藥學上可接受的輔料，以及所述膠囊製劑的製備方法。
文檔編號A61K31/185GK101069691SQ200610080148
公開日2007年11月14日 申請日期2006年5月9日 優先權日2006年5月9日
發明者莊瓊生 申請人:海南海靈製藥廠有限公司