一種細辛腦藥物組合物及其製備方法和用途的製作方法

2023-10-10 14:27:04 5

專利名稱：一種細辛腦藥物組合物及其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明公開了一種細辛腦的藥物組合物，進一步的公開了一種細辛腦藥物組合物 的口服製劑，屬於藥物領域。
背景技術：
細辛腦，提取自石菖蒲的揮髮油，也可由化工方法合成。研究發現細辛腦具有止 咳、祛痰、平喘、鎮靜、解痙、抗驚厥等效果，也能抑制肺炎雙球菌、金黃色葡萄球菌和大腸杆 菌的生長。細辛腦在水中的溶解度很低，根據溫度的不同，其溶解度在0. 1-lmg/ml之間，在 常見的有機溶劑如乙醇、甲醇中溶解度也僅能達到1. 87mg/ml、l. 76mg/ml,由此可見採用水 或者常見的有機溶劑不能解決細辛腦的溶解問題。為了使細辛腦易溶於水，已經有多種細辛腦組合物形式被廣泛研究，主要的研究 方向是將細辛腦製備成液體製劑如乳液、微乳等液體形式或者製備成滴丸、軟膠囊等口服 製劑。中國專利申請200610092307. 7公開了一種亞微乳製劑，以細辛腦為活性成分，採 用油相、水相、乳化劑、助乳化劑等藥物輔料作為載體。如上所述，由於使用了植物油等油類 組分，所製備的微乳粒徑不低於IOOnm(根據其說明書內容)。另外該微乳使用的藥物輔料 種類很多，在實際生產中質量難於控制，其藥物製劑長期存放的穩定性會受到影響。中國專利申請2009100599248公開了一種細辛腦的注射劑，是一種膠束溶液，初 步解決了常見細辛腦製劑粒徑較大的問題。但是該方案依舊存在以下幾個問題(1)原料 利用率低。該方案採用離心獲得細辛腦膠束薄膜的方法獲得注射液，在離心過程中會形成 明顯的細辛腦損失。( 載藥量低，採用該發明技術方案製備的細辛腦注射液載藥量僅在 7%左右，在大劑量應用時實用性不高。(3)製備方法比較複雜，在製備時需要應用超聲波離 心的方法無法應用於大規模工業生產。中國專利申請2005100887069公開了一種細辛腦滴丸，採用細辛腦和適當的基質 經由滴丸製備工藝獲得。該發明提供的滴丸其生物利用度在70-80%左右，並沒有顯著改善 細辛腦的溶出。中國專利申請200610020247公開了一種細辛腦軟膠囊製劑，需要使用植物油等 大分子物質，還需要使用吐溫等在藥劑中有副作用的輔料，由於其大量使用了大分子油類 溶出不佳。綜上所述，現有技術在改善細辛腦的溶出方面效果依舊不盡人意，存在諸多問題。 本發明提供的細辛腦藥物組合物在改善細辛腦的溶出和穩定性問題上取得了長足進步。

發明內容
本發明公開了一種細辛腦藥物組合物，包含細辛腦、磷脂、膽汁酸和/或其鹽、水 溶性多元醇；進一步的，本發明公開了一種細辛腦口服藥物製劑，含有本發明所述的細辛腦藥物組合物。與現有技術相比，本發明的藥物組合物不使用吐溫等常見的有副作用的藥物輔 料，有效提高了安全性；本發明藥物組合物不含有植物油等大分子油脂類成分，在溶液狀態 下粒徑不高於20nm，能夠有效延長藥物活性成分在人體內作用時間；本發明藥物組合物制 備方法簡單，不需使用超聲、離心等複雜設備，更適於工業生產。進一步的，本發明公開了含有上述藥物組合物的口服藥物製劑，可以是滴丸、軟膠 囊等本領域公知的口服製劑類型。在本發明藥物組合物中，細辛腦、磷脂、膽汁酸和/或其鹽、多元醇質量比可以是 1 1-200 1-500 1-500 ；優選的，細辛腦、磷脂、膽汁酸和/或其鹽、多元醇質量比可以 是1 1-100 1-200 1-200;更優選的，細辛腦、磷脂、膽汁酸和/或其鹽、多元醇質量 比可以是 1 2-50 2-100 2-100。本發明所用的磷脂選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、大豆鞘磷脂、蛋黃鞘磷脂、氫化大豆 磷脂、氫化蛋黃磷脂、磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲氨酸、磷脂醯甘油、磷脂醯肌醇、 二棕櫚磷脂醯膽鹼、二棕櫚磷脂醯乙醇胺、二硬脂磷脂醯膽鹼、二棕櫚磷脂醯甘油脂、二棕 櫚磷脂醯絲氨酸、二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼、二肉豆蔻醯磷脂醯甘油、二肉豆蔻醯磷脂醯乙醇 胺、二亞油醯磷脂醯膽鹼、二亞油酸甘油脂磷脂醯膽鹼、二亞油酸甘油脂磷脂醯乙醇胺、二 亞油酸甘油脂磷脂醯甘油的一種或一種以上的混合物，優選大豆磷脂、蛋黃磷脂、大豆鞘磷 脂、蛋黃鞘磷脂、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂、磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲氨酸、 磷脂醯甘油、磷脂醯肌醇中的一種或一種以上的混合物，最優選大豆磷脂、蛋黃磷脂、磷脂 醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺中的一種或一種以上的混合物。單獨的將細辛腦溶解於磷脂並不能有效地改善細辛腦的溶解性。在此基礎上申請 人發現加入膽汁酸和/或其鹽和水溶性多元醇可以獲得澄清透明的粘稠狀半固體藥物組 合物。本發明所用的膽汁酸選自游離膽汁酸、結合膽汁酸或其混合物，游離膽酸包括膽 酸、石膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、豬去氧膽酸等，優選為膽酸、去氧膽酸、鵝 去氧膽酸、豬去氧膽酸；結合膽汁酸為上述游離膽汁酸中的羧基與甘氨酸(H2NCH2C00H)或 牛磺酸(H2NCH2CH2S03H)或其他含有氨基的化合物中的氨基形成醯胺鍵後的產物，優選為 甘氨膽酸、甘氨去氧膽酸、甘氨鵝去氧膽酸、甘氨熊去氧膽酸、牛磺膽酸、牛磺去氧膽酸、牛 磺鵝去氧膽酸、牛磺熊去氧膽酸；膽汁酸鹽是膽汁酸成鹽後的產物，包括但不限於鉀鹽、鈉 鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、硒鹽、鐵鹽等，優選的是其鉀鹽、鈉鹽或者其混合物。在上述加入磷脂和膽汁酸或膽汁酸鹽的細辛腦組合物長期穩定性和溶於水後的 澄清度不佳。在此基礎上，申請人發現向其中加入適量的水溶性多元醇可以顯著改善其穩 定性，明顯降低其在水溶液狀態下的粒徑，從而具有更好的技術效果。本發明所用的多元醇是一類水溶性多元醇，尤其是小分子的水溶性多元醇，包括 但不限於丙二醇、丙三醇、乙二醇、聚乙二醇，優選丙二醇；所述的聚乙二醇可以是藥學上可 用的水溶性的聚乙二醇，包括但不限於PEG100、PEG200、PEG400、PEG600、PEG800中的一種 或一種以上的混合物。在理解本發明內涵的基礎上，本領域技術人員可以根據需要調節加入的水溶性多 元醇的量，優選的多元醇用量為細辛腦質量的0.1-10倍。
在上述基礎上，本發明藥物組合物中還可以加入常見的輔料如穩定劑、抗氧劑等。
所述的穩定劑包括但不限於亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、叔 丁基對羥基茴香醚、二丁基苯酚、沒食子酸丙酯、生育酚、甲硫氨酸、鹽酸半胱氨酸、乙醯半 胱氨酸、N-乙醯-DL-甲硫氨酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉中的 一種或一種以上的混合物，優選亞硫酸氫鈉、沒食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯中的一種或 其混合物，最優選亞硫酸氫鈉。所述的抗氧劑包括但不限於無水亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、 硫代硫酸鈉、叔丁基對羥基茴香醚，優選無水亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉，最優選無 水亞硫酸鈉。本發明提供了細辛腦藥物組合物的製備方法，包括將細辛腦、磷脂、膽汁酸和/或 其鹽、水溶性多元醇製備成藥物組合物的步驟。具體的包括下述步驟將細辛腦、磷脂、膽汁酸和/或其鹽、水溶性多元醇溶解於有機溶劑中攪拌，形成 澄清溶液，除去有機溶劑即得到本發明的藥物組合物。在上述製備方法中，所述的有機溶劑泛指可以溶解細辛腦、磷脂、膽汁酸和/或其 鹽、水溶性多元醇的有機溶劑，包括但不限於乙醇、乙酸乙酯、乙醚中的一種和/或一種以 上的混合物。細辛腦、磷脂、膽汁酸和/或其鹽、水溶性多元醇可以以任意順序加入到有機 溶劑中，在本步驟中也可以加入輔料。根據已有的研究，細辛腦可以廣泛使用於治療呼吸道感染、氣管炎和支氣管炎、哮 喘、急慢性膽囊炎、膽石症、癲癇發作等疾病，因此顯然的，本申請提供了本發明的細辛腦藥 物組合物製備治療上述疾病細辛腦藥物中的用途。本發明藥物組合物應用於上述用途時，可以是將其製備為注射劑、也可以製備成 口服藥物製劑。出於方便臨床應用的目的，優選的將本發明製備為滴丸、軟膠囊等口服藥物 製劑。然而本發明並不限制細辛腦藥物組合物僅為口服藥物製劑。任何一種注射劑，例如 注射液、凍乾粉針等均屬於本領域技術人員根據本發明精神可以知道的，被本發明涵蓋。對 於本領域技術人員而言，將本發明藥物組合物溶解於注射用水中採用常用的注射液製備方 法即可製成注射液、將本發明藥物組合物加入凍幹賦形劑採用常用的凍幹劑型製備方法即 可製成凍乾粉針。對於本領域技術人員而言，將本發明藥物組合物製備為口服藥物製劑的方法是顯 而易見的。例如可以把藥物組合物加入到PEG、硬脂酸聚烴氧40酯、環糊精、波洛沙姆、明膠 等表面活性劑中加熱到熔融、混懸等狀態置於滴丸機然後加入冷凝劑成型即可製備得到滴 丸；可以以明膠、甘油、水作為膠殼液製備得到軟膠囊。
具體實施例方式下面將通過實施例來說明實現本發明的技術方案，這些實施方式並不對本發明構 成進一步限定。本領域技術人員根據現有知識對本發明進行等同替換或相應改進，屬於本 發明的範圍。在下列實施例中，申請人提供了將本發明藥物組合物製備成滴丸、軟膠囊的方 法，僅作為本發明藥物組合物應用的一個實施方法，並不限制本發明藥物組合物僅用此制 備方法或者用於製備此劑型。實施例權利要求
1.一種細辛腦藥物組合物，包含細辛腦、磷脂、膽汁酸和/或其鹽、水溶性多元醇。
2.根據權利要求1的藥物組合物，細辛腦、磷脂、膽汁酸和/或其鹽、水溶性多元醇質量 比是 1 1-200 1-500 1-500。
3.根據權利要求1的藥物組合物，細辛腦、磷脂、膽汁酸和/或其鹽、水溶性多元醇質量 比是 1 1-100 1-200 1-200。
4.根據權利要求1的藥物組合物，細辛腦、磷脂、膽汁酸和/或其鹽、水溶性多元醇質量 比是 1 2-50 2-100 2-100。
5.根據權利要求1的藥物組合物，所述磷脂選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、大豆鞘磷脂、蛋 黃鞘磷脂、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂、磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲氨酸、磷脂 醯甘油、磷脂醯肌醇、二棕櫚磷脂醯膽鹼、二棕櫚磷脂醯乙醇胺、二硬脂磷脂醯膽鹼、二棕櫚 磷脂醯甘油脂、二棕櫚磷脂醯絲氨酸、二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼、二肉豆蔻醯磷脂醯甘油、二 肉豆蔻醯磷脂醯乙醇胺、二亞油醯磷脂醯膽鹼、二亞油酸甘油脂磷脂醯膽鹼、二亞油酸甘油 脂磷脂醯乙醇胺、二亞油酸甘油脂磷脂醯甘油中的一種或一種以上的混合物。
6.根據權利要求1的藥物組合物，所述膽汁酸選自游離膽汁酸、結合膽汁酸或二者的 混合物，所述膽汁酸鹽是膽汁酸成鹽後的產物。
7.根據權利要求6的藥物組合物，其中的游離膽汁酸為膽酸、石膽酸、去氧膽酸、鵝去 氧膽酸、熊去氧膽酸、豬去氧膽酸或其混合物；結合膽汁酸為上述游離膽汁酸中的羧基與甘 氨酸或牛磺酸中的氨基形成醯胺鍵後的產物或這些產物的混合物。
8.根據權利要求7的藥物組合物，其中的游離膽汁酸為膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、 熊去氧膽酸、豬去氧膽酸或其混合物；其中的結合膽汁酸為甘氨膽酸、甘氨去氧膽酸、甘氨 鵝去氧膽酸、甘氨熊去氧膽酸、甘氨豬去氧膽酸中的一種或一種以上的混合物。
9.根據權利要求6的藥物組合物，其中的膽汁酸鹽為膽汁酸的鉀鹽、鈉鹽或其混合物。
10.根據權利要求1的藥物組合物，所述多元醇為丙二醇、丙三醇、乙二醇、聚乙二醇中 的一種或一種以上的混合物。
11.權利要求1的藥物組合物的製備方法，包括下述步驟將細辛腦、磷脂、膽汁酸和/或其鹽、水溶性多元醇溶解於有機溶劑中攪拌，形成澄清 溶液，除去有機溶劑。
12.一種滴丸，含有權利要求1-10任一權利要求的藥物組合物。
13.一種軟膠囊，含有權利要求1-10任一權利要求的藥物組合物。
全文摘要
本發明公開了一種細辛腦的藥物組合物，包含細辛腦、磷脂、膽汁酸和/或其鹽、水溶性多元醇，進一步的本發明公開了該藥物組合物的製備方法。本發明還提供了基於該藥物組合物製備的口服製劑。
文檔編號A61K31/09GK102085374SQ20111000926
公開日2011年6月8日 申請日期2011年1月17日 優先權日2011年1月17日
發明者郝守祝 申請人:北京世紀博康醫藥科技有限公司