(s,s)-2,8-二氮雜雙環[4,3,0]壬烷的製備方法
2023-10-10 08:06:49 1
專利名稱：(s,s)-2,8-二氮雜雙環[4,3,0]壬烷的製備方法
技術領域：
本發明涉及莫西沙星(moxifloxacin)中間體製備領域，尤其是涉及一種(S, S)-2，8-二氮雜雙環[4，3，O]壬烷的製備方法。
背景技術：
莫西沙星(moxifloxacin)，化學名為I-環丙基_6_氟-I，4- 二氫-8-甲氧基-7-[ (4aS，7aS)-八氫-6H-吡咯並[3，4_b]吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸，是由德國Bayer公司研發的第四代氟喹諾酮類抗菌藥，臨床用其鹽酸鹽。本品於1999年9月首次在德國上市，同年12月在美國上市，用於治療急性竇腺炎、慢性支氣管炎的急性發作、社區獲得性肺炎，以及無併發症的皮膚感染和皮膚軟組織感染。它的化學式為(I)。(S，S)-2， 8-二氮雜雙環[4，3，O]壬烷是莫西沙星側鏈，是合成莫西沙星的關鍵中間體。莫西沙星在喹諾酮母核7位碳原子引入側鏈，增強了該藥抗革蘭氏陽性需氧菌活性並使其不產生明顯的光毒性、增加了其溶解度，減少了形成結晶尿的危險。它的化學式(II)。
權利要求
1.一種(S，S)-2，8-二氮雜雙環[4,3,0]壬烷的製備方法，包括(1)在氮氣保護下，將2，3-二甲基吡啶溶於溶劑中，得到濃度為O.8-lmol/L的溶液，在攪拌條件下加入N-氯代丁二醯亞胺，紫外燈照射20-30h，冷卻反應液，除去丁二醯亞胺和未反應的N-氯代丁二醯亞胺，再加入等量的N-氯代丁二醯亞胺，再反應20-30h，冷卻反應液後過濾，再通入過量無水HC1，過濾，過濾後的濾餅在異丙醇中重結晶得到2，3- 二氯甲基吡啶的鹽酸鹽粗品；(2)常溫下，將上述製得的2，3_二氯甲基吡啶鹽酸鹽粗品加入溶劑中，得到摩爾濃度為O. 4-0. 8mol/L的2，3_二氯甲基吡啶鹽酸鹽粗品的乙腈溶液；再加入苄胺，接著加入鹼和碘化鉀，攪拌至反應4-6h，之後過濾，將過濾後的濾餅洗滌，合併濾液和洗液，濃縮，得紅色 6-苄基-吡咯並[3，4-b]吡啶；(3)將步驟(2)中製得的6-苄基-吡咯並[3，4-b]吡啶溶於溶劑中，得到濃度為 O. 2-0. 5mol/L的溶液；向溶液中加入鈀碳催化劑，在溫度90-100°C、氫氣壓力9-10MPa下反應4-8h，過濾，蒸乾濾液，得2，8-二氮雜雙環[4，3，O]壬烷；(4)將步驟(3)中製得的2，8_二氮雜雙環[4，3，0]壬烷使用化學拆分劑進行手性拆分，即得(S，S)-2，8-二氮雜雙環[4，3，O]壬烷。
2.根據權利要求I所述的一種(S，S)-2，8-二氮雜雙環[4，3，0]壬烷的製備方法，其特徵在於所述步驟(I)中的溶劑為四氯化碳、三氟乙酸、氯仿或醋酸。
3.根據權利要求I所述的一種(S，S)-2，8-二氮雜雙環[4，3，0]壬烷的製備方法，其特徵在於所述步驟(I)中的2，3- 二甲基吡啶與首次加入的N-氯代丁二醯亞胺的摩爾比 O. 38_0· 6 ο
4.根據權利要求I所述的一種(S，S)-2，8-二氮雜雙環[4，3，0]壬烷的製備方法，其特徵在於所述步驟(2)中的溶劑為甲苯、乙腈或乙二醇單甲醚。
5.根據權利要求I所述的一種(S，S)-2，8-二氮雜雙環[4，3，O]壬烷的製備方法，其特徵在於所述步驟⑵中的2，3-二氯甲基吡啶鹽酸鹽與苄胺的摩爾比為O. 5-1 ;2，3-二氯甲基吡啶鹽酸鹽、鹼、碘化鉀的摩爾比為I : 2-3 O. 4-0. 6;所述的濾餅用二氯甲烷洗滌。
6.根據權利要求I或5所述的一種(S,S)-2,8-二氮雜雙環[4,3,0]壬燒的製備方法, 其特徵在於所述步驟(2)中的鹼為無水碳酸鈉或碳酸鉀。
7.根據權利要求I所述的一種(S，S)-2，8-二氮雜雙環[4，3，0]壬烷的製備方法，其特徵在於所述步驟(3)中的溶劑為四氫呋喃、乙二醇單甲醚、甲苯或甲醇。
8.根據權利要求I所述的一種(S，S)-2，8-二氮雜雙環[4，3，0]壬烷的製備方法，其特徵在於所述步驟(3)中的鈀碳催化劑使用氯化鈀、氧化鈀或氫氧化鈀等同替代；其中催化劑與底物摩爾比為I : 5-15。
9.根據權利要求I所述的一種(S，S)-2，8-二氮雜雙環[4，3，0]壬烷的製備方法，其特徵在於所述步驟(4)中的化學拆分劑為D-(-)-酒石酸或D-(-)-對甲氧基二苯甲醯酒石酸，2，8-二氮雜雙環[4，3，O]壬烷和拆分劑的摩爾比為0.8-1. 5。
10.根據權利要求I所述的一種(S，S)-2，8-二氮雜雙環[4，3，O]壬烷的製備方法， 其特徵在於所述步驟(4)中的手性拆分，具體步驟包括，將D-(-)_酒石酸於80°C-10(TC 溶於N，N-二甲基甲醯胺中，O. 5-1小時內滴加到(S，S)-2，8-二氮雜雙環[4，3，0]壬烷的 N, N-二甲基甲醯胺溶液中，同溫攪拌1-2. 5h，自然降溫至室溫後攪拌12-24h ;過濾，過濾的濾餅依次用N，N-二甲基甲醯胺和乙醇洗；將濾餅溶於水中，攪拌下加入10-15mol/L的 NaOH溶液，室溫攪拌1-1. 5h，環己烷萃取，萃取液乾燥，過濾，濾液蒸乾得黃色粘液狀的(S， S)-2，8-二氮雜雙環[4，3，O]壬烷。
全文摘要
本發明涉及一種(S，S)-2，8-二氮雜雙環[4，3，0]壬烷的製備方法，包括以2，3-二甲基吡啶為起始原料，經過N-氯代丁二醯亞胺滷代，與苄胺環合，氫化吡啶環和脫去苄基，最後經手性拆分，即得。本發明的製備方法工藝流程短，成本低，收率高，總收率為23％且ee值達99％以上，安全可靠，適合於工業化生產。
文檔編號C07D471/04GK102603736SQ20121002613
公開日2012年7月25日 申請日期2012年2月7日 優先權日2012年2月7日
發明者吳慶安, 高金華 申請人:浙江凱迪藥業有限公司