治療代謝紊亂、特別是糖尿病或與糖尿病相關的疾病或疾患的方法

2023-10-27 05:20:32 2

專利名稱：治療代謝紊亂、特別是糖尿病或與糖尿病相關的疾病或疾患的方法
技術領域：
本發明分別涉及一種同時、分別或依次用於預防疾病、尤其是代謝紊亂且特別是2型糖尿病和與糖尿病相關的疾病和疾患、延緩它們發展或治療它們的諸如聯用製劑或藥物組合物這樣的聯用，它包括nateglinide或瑞格列奈(repaglinide)和至少一種其它的抗糖尿病化合物，該化合物選自噻唑烷二酮衍生物(glitazones)、磺醯脲類衍生物和二甲雙胍組成的組；這類聯用在製備用於預防代謝紊亂、延緩它們發展或治療它們的藥物中的用途；這類聯合用藥物在對哺乳動物進行美容治療中以便達到用美容有利的減體重的目的的用途；一種預防溫血動物疾病、延緩它們發展或治療它們的方法；一種改善溫血動物身體外觀的方法；以及一種在該所述組合物中包括nateglinide作為唯一活性劑和藥物上可接受載體的藥物組合物和這類藥物組合物的製備方法。
在治療糖尿病過程中一般可接受的觀點是緩解症狀、改善生命質量並預防急性(hyperosmolarcoma和酮酸中毒)和慢性併發症(例如糖尿病性神經病、糖尿病性腎病和早期動脈粥樣硬化)。2型糖尿病的特徵在於外周胰島素抗性增加和胰島素分泌異常。認為至少有兩種胰島素分泌異常在第一個階段中，胰島素水平下降且不足以抵抗升高的循環葡萄糖水平；而在第二個階段中，胰島素分泌缺失。已知幾種代謝、激素和藥理的實質在於刺激胰島素分泌包括葡萄糖、胺基酸類和胃腸肽類的分泌。在I型IDDM受試者中進行的糖尿病控制和併發症試驗(DCCT)已經確認血糖降低與糖尿病微血管併發症發作和發展的減少有關(糖尿病控制和併發症試驗研究組；新英格蘭醫學雜誌(N.Engl.J.Med.)1993，329，977-986)。因此，一種治療目標集中在使患2型糖尿病的受試者體內的血糖控制最佳化並能夠正常化。目前可得到的口服活性劑不能滿足某些亞群體患者的治療要求、有時產生副作用或伴隨其它問題。
本發明分別涉及一種同時、分別或依次用於預防疾病、尤其是代謝紊亂且特別是2型糖尿病和與糖尿病相關的疾病和疾患、延緩它們發展或治療它們的諸如聯用製劑或藥物組合物這樣的聯合用藥物(combination)，它包括通式(I)的nateglinide 或瑞格列奈和至少一種其它的抗糖尿病化合物且可以包括至少一種藥物上可接受的載體或可以不包括它，所述至少一種其它的抗糖尿病化合物選自噻唑烷二酮衍生物(glitazones)、磺醯脲類衍生物和二甲雙胍組成的組；其中在每種情況中所述活性組分以游離形式或藥物上可接受的鹽的形式存在。優選這類聯合用藥物是一種聯用製劑或藥物組合物。
「同時、分別或依次使用的聯用製劑或藥物組合物分別包括nateglinide或瑞格列奈和至少一種其它的抗糖尿病化合物且可以包括至少一種藥物上可接受的載體或可以不包括它，所述至少一種其它的抗糖尿病化合物選自噻唑烷二酮衍生物(glitazones)、磺醯脲類衍生物和二甲雙胍組成的組；其中在每種情況中所述活性組分以游離形式或藥物上可接受的鹽的形式存在」，該段落的含義特別指的是「聯用試劑盒(kit of parts)」，其含義上是可以分別給予或通過使用含有不同量成分的不同的固定組合即同時或在不同的時間點上給予所述成分nateglinide或瑞格列奈和至少一種其它的抗糖尿病化合物，該化合物選自噻唑烷二酮衍生物(glitazones)、磺醯脲類衍生物和二甲雙胍組成的組。例如，則即可同時或按時間順序間隔給予聯用試劑盒中的各部分，即在不同的時間點上和使用相同或不同的時間間隔給予聯用試劑盒中的任意部分。優選對時間間隔進行選擇以便在聯合應用所述各部分對所治療疾病或疾患的作用大於僅通過使用任意一種所述成分獲得的作用。優選至少存在一種有利作用，例如一種nateglinide或瑞格列奈和至少一種選自噻唑烷二酮衍生物(glitazones)、磺醯脲類衍生物和二甲雙胍組成的組的其它抗糖尿病化合物的相互增強作用、特別是一種協同作用，例如超過加合作用、附加的有利作用、減少的副作用、一種以成分nateglinide或瑞格列奈和至少一種選自噻唑烷二酮衍生物(glitazones)、磺醯脲類衍生物和二甲雙胍組成的組的其它抗糖尿病化合物中之一或每一種成分的非有效劑量產生的聯合治療作用且特別是nateglinide或瑞格列奈與至少一種選自噻唑烷二酮衍生物(glitazones)、磺醯脲類衍生物和二甲雙胍組成的組的其它抗糖尿病化合物之間的強力協同作用。
本發明特別涉及一種治療代謝紊亂、更特別地是治療糖尿病且特別是2型糖尿病或與糖尿病相關的疾病或疾患的方法，該方法包括根據需要對溫血動物給予聯合治療有效量的一種聯用製劑的步驟，該聯用製劑包括nateglinide和一種抗糖尿病藥噻唑烷二酮衍生物，其中各活性組分以游離形式或以藥物上可接受的鹽的形式存在。
「作為一種用於同時、分別或依次應用的聯用製劑或藥物組合物分別包括nateglinide和一種抗糖尿病藥噻唑烷二酮衍生物且可以包括至少一種藥物上可接受的載體或可以不包括它，其中各活性組分以游離形式或以藥物上可接受的鹽的形式存在」，該段落的含義特別指的是「聯用試劑盒」，其含義上是可以分別給予或通過使用含有不同量成分的不同的固定組合在不同的時間點上給予所述成分nateglinide和抗糖尿病藥噻唑烷二酮衍生物。優選至少存在一種有利作用，例如一種nateglinide和抗糖尿病藥噻唑烷二酮衍生物的相互增強作用、特別是一種協同作用，例如超過加合作用、附加的有利作用、減少的副作用、一種以成分nateglinide抗糖尿病藥噻唑烷二酮衍生物中之一或每一種成分的非有效劑量產生的聯合治療作用且特別是nateglinide與抗糖尿病的噻唑烷二酮衍生物之間的強力協同作用。
本申請中所定義的「與糖尿病相關的疾病和疾患」包括但不限於血糖過多、血胰島素過多、血脂過多、胰島素抗性、葡萄糖代謝異常、肥胖症、糖尿病性視網膜病、黃斑變性、白內障、糖尿病性腎病、腎小球硬化症、糖尿病性神經病、勃起功能障礙、經前期症候群、血管再狹窄和潰瘍性結腸炎。此外，「與糖尿病相關的疾病和疾患」包括但不限於冠心病、高血壓、心絞痛、心肌梗死、中風、皮膚和結締組織疾病、足部潰瘍、代謝性酸中毒、關節炎、骨質疏鬆症且特別是葡萄糖耐量異常。
術語「預防」指的是對健康患者預防性給予諸如聯用製劑或藥物組合物這樣的聯合用藥物以便預防本文所述疾病和疾患的發作。此外，術語「預防」指的是對所治療的屬於該疾病前期的患者、特別是糖尿病前期患者預防性給予這類聯合用藥物。本文所用的術語「延緩它們發展」指的是對所治療的屬於該疾病前期的患者、特別是糖尿病前期的患者給予諸如一種聯用製劑或藥物組合物這樣的聯合用藥物，其中已經對患者預先形成的相應疾病進行了診斷。本文所用的術語「治療方法」包括預防疾病的方法即對健康患者預防性給予諸如一種聯用製劑或藥物組合物這樣的聯合用藥物的方法以便預防本文所述疾病和疾患的發作。
在本說明書中，應將術語「活性劑」、「活性化合物」或某些情況中的「化合物」理解為相同含義。
除非另有說明，在本說明書中稱作「低級」的有機基團和化合物含有不超過7個、優選不超過4個的碳原子。
優選低級亞烷基是亞甲基、亞乙基或亞丙。例如，它可以不被取代或可以被例如羥基取代。
例如，磺醯脲類衍生物是唑磺脲、格列苯脲、醋磺環己脲、chloropropamide、克糖利、甲苯磺丁脲、甲磺氮脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、茚磺環己脲、苯磺丁脲或甲磺環己脲；且優選格列美脲(glimepiride)或格列齊特(gliclazide)。
滷素優選代表氟、氯或溴。
如果不另有說明，低級烷基優選是乙基或最優選甲基。
低級烷氧基優選是甲氧基或乙氧基。
環烷基例如是C3-C8環烷基，優選環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
芳基例如是苯基或萘基，它們各自可以被例如低級烷基或滷素或三氟甲基所取代。
在括弧內引用的文獻中一般和特別公開了下列各物質Nateglinide(EP 196222、EP 526171、US 5,463,116和US5,488,150)、2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基}-氨基羰基甲基]苯甲酸(瑞格列奈(repaglinide)，US 5216 167-也稱作(S)-乙氧基-4-{2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]-氨基1-2-氧代乙基}苯甲酸)；5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮(pioglitazone)，EP 0 139256 A1)、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(rosiglitazone，EP 0 306 228 A1)、5-{[4-((3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯並吡喃-2-基)甲氧基)苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮(troglitazone)，EP 0 139 421)、(S)-((3，4-二氫-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯並吡喃-6-基)甲基)-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮(englitazone)，EP 0 207 605 B1)、5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基苄基)苯甲醯胺(KRP297，JP 10087641-A)、5-[6-(2-氟-苄氧基)萘-2-基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(MCC555，EP 0 604 983 B1)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(達格列酮(darglitazone)，EP 0 332 332)、5-(2-萘基磺醯基)-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637，US 4,997 948)和5-{[4-(1-甲基-環己基)甲氧基)-苯基1-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(環格列酮(ciglitazone)，US 4,287 200)，特別就化合物權利要求和操作實施例的終產品的每種情況而言，將終產品、藥物製劑和權利要求的主題引入本申請作為此公開的參考文獻。同樣包括其中公開的相應立體異構體以及相應晶體修飾物例如溶劑化物和多晶型物。本文所用的術語nateglinide包括晶體修飾物(多晶型物)諸如分別公開在EP0526171 B1或US 5,488,510中的那些物質，將這些文獻的發明主題、尤其是權利要求8-10的主題以及相應涉及的B型晶體修飾物的相應的參考引入本申請作為參考。在本發明中優選使用B-或H-型、更優選H-型。
將這些化合物和其它類似化合物或部分中的任意一種或多種或聯合用藥物在描述治療疾病的組合物和方法的下文中稱作「抗糖尿病藥物」。
此外，可以如EP 0 604 983 B1第49頁第30-45行所述配製MCC555；按照EP 0 207 605 B1第6頁第52行至第7頁第6行或與24頁上實施例27或28類似的方式配製恩格列酮；且可以按照EP 0 332332 B1第8頁第42行至54行所述配製達格列酮和5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基)苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)。可以按照US 4,997,948第4欄第32-51行所述給藥AY-31637且可以按照EP 0 306 228 A1第9頁第32行至40行所述給藥rosiglitazone，優選將後者作為其馬來酸鹽給予。
根據個別患者的需求但需根據臨床醫師的意圖給予所述的單獨片劑形式的聯合用藥物例如藥物組合物，能夠給予抗糖尿病藥物，例如作為以商標為AVANDIATM的形式給予rosiglitazone。例如作為以商標為ReZulinTM、PRELAYTM、ROMOZINTM(在英國)或NOSCALTM(在日本)的形式給予曲格列酮。可以如EP 0 193 256 A1中的實施例2所述給予吡格列酮，優選以其一鹽酸鹽或作為商標為ACTOSTM的形式給予吡格列酮。例如，可以如US 4,287,200的實施例13中所述配製環格列酮。如果以單獨藥物組合物的形式給予藥物二甲雙胍，那麼可以作為例如商標為DIABETOSANTM的形式給予。如果以單獨藥物組合物的形式給予藥物二甲雙胍的鹽酸鹽形式，那麼可以作為例如商標為DIABETASE500TM、DIABETASE 850TM或GLUCOPHAGE STM的形式給予鹽酸二甲雙胍。可以服用商標為AZUGLUCONTM或EUGLUCONTM形式的格列苯脲。可以以商標為0RABET的形式給予甲苯磺丁脲、以商標為AMARYLTM的形式給予格列美脲、以商標為DIAMICRONTM的形式給予格列齊特、以商標為GLUBORIDTM的形式給予格列波脲且可以以商標為GLURENORMTM的形式給予格列喹酮。
聯用的化合物可以以藥物上可接受的形式存在。例如，如果這些化合物至少帶有一個鹼性中心，那麼它們可以形成酸加成的鹽。如果需要，也可以形成另外帶有存在的鹼性中心的相應的酸加成的鹽。還可以與鹼形成帶有酸性基團(例如COOH)的化合物。例如聯用的化合物可以以鈉鹽的形式存在諸如馬來酸鹽或鹽酸鹽。聯用的化合物還可以以溶劑化物的形式存在。
rosiglitazone作為單一藥物的推薦服用劑量為4mg或8mg，作為單劑量給藥或每日兩次分劑量給藥。使用4mg每日兩次的rosiglitazone觀察到在治療糖尿病的過程中有最佳反應。吡格列酮作為單一藥物的推薦服用劑量是15mg、30mg或45mg，每日服用一次。
糖尿病和相關疾病或疾患的性質是多方面的。在某些情況下，可以聯用具有不同作用機理的藥物。然而，恰恰要考慮到具有不同作用方式且在相似領域起作用的藥物的任意聯用不會必然產生具有有利作用的聯合用藥物。
所有更令人意外的是實驗發現即nateglinide或瑞格列奈和至少一種選自glitazones(特別是rosiglitazone、曲格列酮(troglizatone)和吡格列酮(pioglitazone))、磺醯脲類衍生物和二甲雙胍組成的組的其它抗糖尿病化合物的聯合給藥不僅產生有利的、特別是協同的治療作用，而且另外產生由聯合治療導致的有益效果且進一步產生比僅使用本文公開的聯合用藥物中所用藥物活性化合物中之一種的單一療法更令人意外的有益作用。
特別地，所有更令人意外的是實驗發現即nateglinide或其藥物上可接受的鹽和抗糖尿病藥噻唑烷二酮衍生物的聯合給藥不僅產生有利的、特別是協同的治療作用，而且另外產生由聯合治療導致的有益效果諸如令人意外的延長功效、廣泛的治療作用和令人意外的對與糖尿病相關的疾病和疾患的有利作用諸如體重減輕。
可以由所建立的試驗模型且特別是本文所述的那些試驗模型所證實的是nateglinide或瑞格列奈和至少一種其它的抗糖尿病化合物或就每種情況而言是其藥物上可接受的鹽組成的聯合用藥物可更有效地預防或優選治療疾病、尤其是代謝紊亂且特別是2型糖尿病和與糖尿病相關的疾病和疾患，其中所述的至少一種其它的抗糖尿病化合物選自glitazones(特別是rosiglitazone、rosiglitazone和吡格列酮)、磺醯脲類衍生物和雙胍二甲雙胍組成的組。特別地，可以由所建立的試驗模型且特別是本文所述的那些試驗模型所證實的是nateglinide和抗糖尿病藥噻唑烷二酮或就每種情況而言是其藥物上可接受的鹽組成的聯合用藥物可更有效地預防或優選治療疾病、尤其是代謝紊亂且特別是2型糖尿病和與糖尿病相關的疾病和疾患。
對於本文所述大量聯合用藥物來說，如果同時服用，那麼不僅產生進一步提高的有利作用、特別是協同的治療作用，而且另外產生由同時治療導致的有益效果諸如令人意外的延長功效、廣泛的治療作用和令人意外的對與糖尿病相關的疾病和疾患的有利作用諸如減少體重的增加。此外，對於人體患者來說，特別是對於老齡人來說，例如在膳食前同時服用兩片藥，這比按時間間隔服藥即按照更複雜的治療方案服藥更便於和易於記憶。就本文所述的所有情況而言，更優選將兩種活性組分作為一種固定的聯合用藥物即作為單一片劑進行給藥。服用單一片劑甚至比同時服用兩片藥更易於操作。此外，幾乎不需要作任何嘗試就可完成包裝。
本領域技術人員完全能夠選擇相關動物模型來證明上文和下文所述的治療適應證和有利作用。例如，主要在下文所述的下列小鼠體內試驗過程中或臨床研究中可以證明所述的藥理活性。
小鼠體內血糖控制試驗使ICR-CDI小鼠(雄性、5周齡、體重約20g)禁食18小時且然後用作試驗對象。將本發明的聯合用藥物和單一活性組分懸浮在0.5％CMC-0.14M氯化鈉緩衝溶液(pH7.4)中或以0.5％(重量)懸浮。按照固定的體積量對試驗對象口服給予由此獲得的溶液或混懸液。在預定時間後，測定血糖降低值與對照組的百分比。在患飲食上未得到充分控制或單一療法和單一飲食的2型糖尿病受試者中進行的臨床雙盲、隨機、平行組研究特別地，這些研究分別證明了諸如聯用製劑或藥物組合物這樣的所要求保護的聯合用藥物的協同作用。通過這些研究結果或通過對本領域技術人員所公知的研究設計的改變可以直接確定如本申請中所定義的與糖尿病相關的疾病和疾患的有利作用。
特別地，本研究適於評估使用nateglinide、瑞格列奈、glitazone、磺醯脲類衍生物或二甲雙胍的單一療法以及nateglinide或瑞格列奈與一種或多種化合物的聯合用藥物在控制血糖方面的作用，其中所述的一種或多種化合物選自glitazones、磺醯脲類衍生物或二甲雙胍組成的組。本研究特別適於評估使用二甲雙胍或其相應的鹽酸鹽的單一療法或nateglinide和二甲雙胍或其相應的鹽酸鹽組成的聯合用藥物在控制血糖方面的作用。選擇僅在飲食時沒有接近正常血糖量(HbA1c＜6.8％)的診斷為2型糖尿病的受試者進行該試驗。在對照組使用安慰劑的情況下，在16或24周後在這些研究中測定使用nateglinide單一療法、使用glitazone單一療法、使用二甲雙胍單一療法和下文給出的聯合療法所獲得的控制血糖作用，所有受試者在治療前的期限內均連續進行相同的進食。血糖控制測定值是治療糖尿病的可靠替代終點。HbA1c是用於評估血糖控制情況的唯一的最可靠的測定值(D.Goldstein等，糖尿病中的血糖試驗；Diabetes Care 1995，18(6)，896-909)且是這些研究中可變的主要響應值。由於通過各紅細胞形成時的葡萄糖濃度測定了血紅蛋白的糖基化作用，所以HbA1c提供了前3個月的平均血糖的估計值。
在開始用雙盲療法治療16或24周前，在早餐、午餐和晚餐前對給受試者給予4或8周的匹配安慰劑的nateglinide，且(1)後來，例如僅在早餐前給予與glitazone nateglinide匹配的安慰劑(研究1-I期)；(2)後來，在早餐、午餐和晚餐前給予與glitazone nateglinide點列表中，如果在列表中，表明該AP2是AP1已知的鄰近接入點，忽略該響應信息；如果DB_ADDR2不在鄰近接入點列表中，表明AP2是未知的鄰近接入點，繼續執行以下步驟首先AP1建立與該響應設備AP2的臨時連接，查詢獲取AP2的名稱後，立刻斷開該臨時連接；然後AP1檢查AP2的名字，判斷是否屬於同一網絡或群組的，若關鍵字相同如APPLE-X，表明AP2是同一網絡或群組中的接入點，將AP2添加到鄰近接入點列表中，否則，忽略AP2的Inquiry Response信息。
由於龐大的鄰近接入點列表對於切換意義不大，按照藍牙規範，藍牙設備最多只能支持7條異步無連接鏈路(ACL)。因此可以對上述鄰近接入點列表作進一步的處理。例如，當鄰近接入點向AP1回Inquiry Response信息時，或者AP1與鄰近接入點建立臨時連接時，都可以對鄰近接入點的信號進行測量得到該鄰近接入點的信號強度。因此，可以按照鄰近接入點的信號強度對鄰近接入點列表進行排序，從鄰近接入點列表中刪除信號強度低於設定門限的AP，使列表中保持合適的鄰近接入點的數目，例如4個。如表1所示為接入點AP1的鄰近接入點列表。
按照藍牙規範，不能保證在一次查詢過程中發現周圍所有的藍牙設備，所以AP1可以對其鄰近接入點進行多次查詢。
步驟304AP1將鄰近接入點列表報告給CTRL，並存儲在CTRL上。
以上為以AP1為例說明AP鄰近接入點列表的建立過程，由CTRL控制一個網絡或群組中所有的AP重複上述步驟，生成每個AP的鄰近接入點列表，存儲在CTRL上。
*在早餐、午餐和晚餐前給藥。
Nateglinide片含有120mg或匹配的安慰劑。吡格列酮片可以商購且可將其用於製備5mg片，與相應的安慰劑膠囊匹配。
研究360mg nateglinide和250mg二甲雙胍的聯合用藥物作為單一藥物組合物在本研究的I期中，在開始用24周療法前，在早餐、午餐和晚餐前對給受試者給予4周匹配的安慰劑。然後如下所述將受試者分成24周研究(II期)的4個治療組，包括對每位受試者補充期限在內的總研究期限為28周。將兩種藥物混入每次正餐前給予的固定的藥物組合物，該組合物包括作為活性成分的下列成分
研究4進餐前60或120mg nateglinide與作為每日劑量的1000mg二甲雙胍的聯合用藥物在開始期限為0前，HbA1c值為6.8-11％的受試者接受二甲雙胍至少3個月且在最後4周過程中至少接受二甲雙胍1500mg/天。在0期限至擴展4周以上的期限過程中對受試者給予1000mg/天二甲雙胍+nateglinide安慰劑，此後在24周的正餐前對受試者隨機給予nateglinide安慰劑、60mg nateglinide或120mg nateglinide，同時每日持續接受1000mg二甲雙胍。
*主餐前給藥；**在早餐和晚餐後立即給藥。
例如，可以按照下列程序取血樣在安排的研究隨訪的那天建議受試者不要服早晨劑量的藥物或吃早餐。在選擇所有禁食實驗室樣品並完成全部研究步驟後對人員的部位給予早晨劑量。將隨訪安排在I期過程中的2周間隔和II期過程中的4-8周間隔。在每次隨訪時受試者已經禁食至少7小時。在上午7:00和10:00之間取所有實驗室評估用血樣。所有試驗均按照依據本領域公知步驟的GLP(良好實驗室實應用)原理進行。
通過在Bio-Rad Diamat分析儀上使用離子交換法的高效液相層析(HPLC)測定HbA1c。如果觀察到血紅蛋白變體或血紅蛋白降解的峰，那麼使用備用(back-up)親和法。所測定的另外的參數是空腹血糖(FPG)、空腹脂類(總HDL(高密度脂蛋白)-和LDL(低密度脂蛋白)-膽固醇和甘油三酯類)和體重。使用己糖激酶法測定FPG且如果甘油三酯＜400mg/dL(4.5mmol/l)那麼使用Friedewald公式計算LDL-膽固醇。
通過實驗室分析測定血細胞比容和血紅蛋白、血小板計數、紅細胞計數、總和分化白細胞計數(嗜鹼性粒細胞、嗜酸細胞、淋巴細胞、單核細胞、節段中性粒細胞和總中性粒細胞)、清蛋白、鹼性磷酸酶、丙氨酸氨基轉移酶(血清谷丙轉氨酶)、天冬氨酸氨基轉移酶(血清穀草轉氨酶)、血脲氮或脲、碳酸氫鹽、鈣、氯化物、總肌酸磷酸激酶(CPK)、肌酸磷酸激酶肌肉-腦級分同工酶(如果CPK升高)、直接膽紅素、肌酸酐、γ-穀氨酸轉移酶、乳酸脫氫酶、鉀、鈉、總膽紅素、血中的總蛋白和尿酸以及膽紅素、葡萄糖、酮類、pH、蛋白質和比重。此外，在隨訪過程中測定體重、血壓(就座3分鐘後的收縮壓和舒張壓)和橈動脈脈搏(就座3分鐘後)。
結果清楚地證明可以將本發明的聯合用藥物用於預防代謝紊亂且特別是糖尿病且尤其是2型糖尿病和與糖尿病相關的疾病和疾患、延緩它們發展且優選治療它們。還可以將本發明的聯合用藥物用於預防且優選治療其它疾病。
與僅使用本文所公開的聯合用藥物中的藥物活性化合物之一的單一療法相比，聯合給予nateglinide或瑞格列奈和至少一種其它選自glitazones、磺醯脲類衍生物和二甲雙胍組成的組的抗糖尿病化合物可對2型糖尿病產生有利的、特別是協同的治療作用且還可產生另外的有益效果諸如與糖尿病相關的死亡率下降、令人意外的延長藥物功效(諸如延緩最終所需的胰島素)、廣泛的治療作用；從而維持2型糖尿病患者體內的靶向血糖水平、在2型糖尿病患者中產生良好的初始血糖控制、僅在禁食血糖水平中的適度改變和進一步令人意外的有利作用包括例如減體重或體重不增加、胃腸副作用減少或安全性分布得到改善。特別地，在治療非2型糖尿病的代謝紊亂過程中和在治療與2型糖尿病相關的疾病和疾患的過程中還可以觀察到另外令人意外的有利作用。另外的有益作用是可以將按照本發明聯合給予的較低劑量的各藥物用於降低劑量、例如不僅要求所述劑量通常較小而且要求所用劑量的使用頻率較低或可以將按照本發明聯合給予的較低劑量的各藥物用於降低劑量用於減少副作用(例如貧血(anaemia)、水腫、頭痛)的發生率。
此外，在本文所公開的大量聯合用藥物中，使用成分之一觀察到的副作用令人意外地沒有在應用所述聯合用藥物時累積。
特別是使用nateglinide觀察到了有利的治療作用、附加的有益效果且尤其是令人意外的有利作用。使用nateglinide和二甲雙胍或鹽酸二甲雙胍的聯合用藥物已經獲得了極好的效果。
在用本文所述的聯合用藥物治療前，尤其是在患有更為嚴重形式的2型糖尿病即具有大於8％的升高的基線HbA1c(糖基化血紅蛋白)值的人體受試者且更特別地是在具有大於9.5％的升高的基線HbA1c值的人體受試者中觀察到了有利的治療作用、附加的有益效果以及另外的令人意外的有利作用。如果對這類患者給予nateglinide，那麼優選這類人體患者每次進餐接受90-200mg的劑量、更優選接受100-150mg、例如120mg劑量的nateglinide作為對他們給予的組合的一部分。
在本發明的一個優選的實施方案中，每次進餐對具有基線HbA1c值為6.8％-8％、特別是6.8％-7％的人體受試者給予45-85mg、更優選60mg劑量的nateglinide作為對他們給予的聯合用藥物的一部分。這為隨後增加nateglinide的量提供了選擇，這種選擇在下列情況中是特別有利的在開始治療人體患者一定時間期限後的基線HbA1c值超過7％的值時或該值恆定時或如果負責的臨床醫師因其它原因而決定必須將治療方案改變成使用較高劑量的nateglinide。在本實施方案中一種優選聯用伴侶是二甲雙胍。
此外，尤其是在具有體重指數(BMI)為20-35kg/m2、特別是BMI為27-35kg/m2的人體受試者中觀察到了有利的治療作用、附加的有益效果以及另外的令人意外的有利作用且甚至在BMI為30-35kg/m2的人體受試者中作用更強。將BMI為30kg/m2以上的人體受試者定義為臨床上的肥胖症。
另外，尤其是在通過使用本文所述聯合用藥物成分之一的單一療法難以控制的患者中觀察到了有利的治療作用、附加的有益效果以及另外的令人意外的有利作用。
另外的有益作用是可以將按照本發明聯合給予的較低劑量的各藥物用於降低劑量、例如不僅要求所述劑量通常較小而且要求所用劑量的頻率較低或可以將按照本發明聯合給予的較低劑量的各藥物用於降低劑量用於減少副作用(例如貧血(anaemia)、水腫、頭痛)的發生率。這符合所治療患者的要求和需求。
在本發明的一個優選的實施方案中，所述的聯合用藥物是一種聯用製劑，它包括同時、分別或依次用於預防或治療疾病的nateglinide和glitazone。
特別地，本發明涉及一種包括nateglinide和glitazone並可以包括至少一種藥物上可接受載體或可以不包括它的聯用製劑，其中所述的活性組分在每種情況中均以游離形式或以藥物上可接受的鹽的形式存在；該聯用製劑作為一種同時、分別或依次用於預防或治療疾病、尤其是代謝紊亂、更特別地是糖尿病且特別是2型糖尿病和與糖尿病相關的疾病和疾患的聯用製劑存在。
在本發明的一個優選的實施方案中，所述的聯合用藥物包括nateglinide或瑞格列奈和至少一種選自glitazones、磺醯脲類衍生物和二甲雙胍組成的組的其它抗糖尿病化合物且進一步包括胰島素或所述的聯合用藥物至少包括兩種選自glitazones、磺醯脲類衍生物和二甲雙胍組成的組的抗糖尿病化合物或其藥物上可接受的鹽。
另外優選的是這樣一種聯合用藥物，其中所述的其它抗糖尿病化合物是二甲雙胍或鹽酸二甲雙胍或選自glitazones、尤其是rosiglitazone或曲格列酮(troglitazone)或特別是吡格列酮(pioglitazone)的組。
優選的抗糖尿病藥噻唑烷二酮衍生物(glitazones)是由下列通式(II)代表的那些物質 其中A代表萘基、苯並噁唑基、二氫苯並吡喃基；苯基或苯乙炔基，兩種基團不被滷素取代或被滷素取代；R1代表滷素或基團-XR4，其中X可以是氧、亞甲基(methylen)、羰基或-NH-，R4是(i)萘基；(ii)不被2，4-二氧代-5-噻唑烷基取代或被它取代的苯基；或(iii)低級烷基或羥基-低級烷基，在每種情況中不被下列基團取代或被下列基團取代a)吲哚或2，3-二氫吲哚；b)吡啶基、低級烷基-吡啶基、N-低級烷基-N-吡啶基氨基或滷代苯基；c)不被羥基和低級烷基取代或被羥基和低級烷基取代的二氫苯並吡喃基；d)被低級烷基和苯基取代的噁唑基；e)不被低級烷基取代或被低級烷基取代的環烷基；或f)芳基環烷基羰基；R2代表氫或三氟甲基苯基-低級烷基氨基甲醯基；且R3代表氫或芳基磺醯基。
在本發明的一個極為優選的實施方案中，A代表萘基、優選2-萘基；R1優選是位於萘基的6位上且為-XR4，其中X是氧；R4是低級烷基、最優選甲基，它被滷代苯基、最優選2-氟苯基取代。R2和R3均為氫。
在本發明的另一個優選的實施方案中，A代表二氫苯並吡喃基、優選3，4-二氫-2H-1-苯並吡喃-2-基；R1優選是位於苯並吡喃基的2位上且優選-XR4，其中X是低級亞烷基(alkylen)、優選亞甲基(methylen)；且R4優選是不被取代的苯基。R2和R3均為氫。
在本發明的另一個優選的實施方案中，A代表苯乙炔基；R1優選是位於苯基的4位上且優選滷素、最優選氯；R2優選是氫且R3是芳基磺醯基，其中優選芳基是不被滷素(優選氟)、低級烷基(優選甲基)或低級烷氧基(優選甲氧基)取代或被它們取代的苯基；或萘基。最優選R3是不被取代的苯基磺醯基。
在另一個優選的實施方案中，glitazone由下列通式(IIa)代表 其中R1是XR4、X是氧且R4是被吲哚或2，3-二氫吲哚、最優選2-(吲哚-1-基)乙氧基或2-(2，3-二氫吲哚-1-基)乙氧基取代的低級烷基。R2和R3均為氫。
在本發明的另一個優選的實施方案中，glitazone由通式(IIa)代表，其中R1是XR4、X是氧且R4是羥基低級烷基、優選2-羥乙基，它被噁唑基、優選4-噁唑基取代，該噁唑基優選被苯基和低級烷基(優選甲基)取代。R2和R3均為氫。
在本發明一個極為優選的實施方案中，glitazone由通式(IIa)代表，其中R1是XR4、X是氧且R4是低級烷基、優選甲基或乙基且最優選甲基；R2是三氟甲基苯基-低級烷基氨基甲醯基、優選三氟甲基苄基氨基甲醯基；且R3是氫。
在本發明的另一個優選的實施方案中，glitazone由通式(IIa)代表，其中R1是XR4、X是-NH-且R4是芳基-環烷基羰基。優選R4是苯基環烷基羰基，其中基團苯基殘基和羰基殘基被結合在環烷基環的相同碳原子上。最優選R4是1-苯基-1-環丙烷羰基。R2和R3均為氫。
在本發明一個極為優選的實施方案中，glitazone由通式(IIa)代表，其中R1是XR4、X是氧且R4是低級烷基、優選甲基或乙基且最優選甲基，它們被吡啶基或低級烷基-吡啶基取代。更優選低級烷基被低級烷基-2-吡啶基且最優選被乙基-2-吡啶基所取代。R2和R3均為氫。
在本發明一個極為優選的實施方案中，glitazone由通式(IIa)代表，其中R1是XR4、X是氧且R4是低級烷基、優選甲基，它被二氫苯並吡喃基、優選3，4-二氫-2H-1-苯並吡喃-2-基取代，該基團不被取代或優選被低級烷基(優選甲基或乙基)和羥基取代。最優選X是氧，R4是甲基，它被3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯並吡喃-2-基取代。R2和R3均為氫。
在本發明的另一個優選的實施方案中，glitazone由通式(IIa)代表，其中R1是XR4、X優選是氧且R4是低級烷基，它被環烷基、優選C5-C7環烷基、更優選環己基取代，其不被或被低級烷基、優選乙基或甲基且更優選甲基取代。R2和R3均為氫。
在本發明一個極為優選的實施方案中，glitazone由通式(IIa)代表，其中R1是XR4、X是氧且R4是低級烷基、優選乙基，它被N-低級烷基-N-吡啶基氨基、優選N-甲基-N-吡啶基氨基其最優選N-甲基-N-2-吡啶基氨基所取代。R2和R3均為氫。
在本發明另一個優選的實施方案中，glitazone由通式(IIa)代表，其中R1是XR4、X是氧或羰基且R4是低級烷基、優選乙基，它被由低級烷基、優選甲基和不被取代的苯基取代的噁唑基所取代。R2和R3均為氫。
在本發明的另一個優選的實施方案中，glitazone由通式(IIa)代表，其中R1是XR4、X是低級亞烷基(alkylen)、優選亞甲基；R4是優選4位上被2，4-二氧代-5-噻唑烷基取代的苯基。R2和R3均為氫。
在本發明的進一步優選的實施方案中，glitazone是5-(2-萘基磺醯基)-噻唑烷-2，4-二酮。
在本發明一個極為優選的實施方案中，A代表苯並噁唑基、優選5-苯並噁唑基；R1優選位於苯並噁唑基的2位上且為-XR4，其中X是低級亞烷基、優選亞甲基；且R4是萘基、優選2-萘基。R2和R3均為氫。
本發明所有方面中一種極為優選的glitazone選自rosiglitazone、MCC555、曲格列酮且尤其是吡格列酮及其藥物上可接受的鹽組成的組。就吡格列酮而言，本發明特別涉及其一鹽酸鹽。
在本發明的進一步優選的實施方案中，本發明所有方面中的glitazone選自T-174、KRP297及其藥物上可接受的鹽組成的組。
另一種本發明所有方面中優選的glitazone選自下列物質組成的組恩格列酮、達格列酮、環格列酮、AY-31637、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189)、5-{[4-(2-(2，3-二氫吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、BM13.1246、雙{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{[4-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羥基乙氧基]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(AD-5075)、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-苯磺醯基)-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯磺醯基)-噻唑烷-2，4-二酮、5-[4-(1-苯基-1-環丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(DN-108)及其藥物上可接受的鹽。
在本發明的一個極為優選的實施方案中，將nateglinide與二甲雙胍、鹽酸二甲雙胍或其混合物聯合給藥。可以將nateglinde與二甲雙胍、鹽酸二甲雙胍或其混合物在不同的時間點給藥，例如在早餐、午餐和晚餐前給予nateglinide且在早餐、午餐和晚餐後給予二甲雙胍、鹽酸二甲雙胍或其混合物；或可以將nateglinde與二甲雙胍、鹽酸二甲雙胍或其混合物同時給藥。優選同時給予可以將nateglinide與二甲雙胍、鹽酸二甲雙胍或其混合物。極為優選每日在早餐、午餐和晚餐前給予三次nateglinide與二甲雙胍、鹽酸二甲雙胍或其混合物。另外極為優選給予固定組合形式的nateglinide與二甲雙胍、鹽酸二甲雙胍或其混合物。
本發明的一個目的是提供一種藥物組合物，它包括一定量的(i)nateglinide或瑞格列奈或在每種情況中是其藥物上可接受的鹽和(ii)至少一種選自glitazones、磺醯脲類衍生物和二甲雙胍或其藥物上可接受的鹽組成的組的其它抗糖尿病化合物以及至少一種藥物上可接受的載體，其中所述的一定量指的是對代謝紊亂、特別是2型糖尿病或與糖尿病相關的疾病或疾患的聯合治療有效量。在該組合物中，將成分(i)和(ii)同時給予、依次給予或分別以一種聯用單元劑型或以兩種獨立的單元劑型的形式給藥。優選的單元劑型是一種固定的聯合用藥物。本發明的包括nateglinide的藥物組合物優選包括nateglinide的B-型或H-型晶體修飾物、更優選H-型。
特別地，本發明涉及一種包括聯合治療有效量的nateglinide或其藥物上可接受的鹽、glitazone或其藥物上可接受的鹽和至少一種藥物上可接受的載體的藥物組合物。
此外，本發明分別涉及包括nateglinide和一種glitazone的聯用製劑或藥物組合物，其中該聯用製劑或藥物組合物分別包括至少一種另外的藥物活性化合物，例如，該化合物選自磺醯脲類衍生物、其藥物上可接受的鹽、二甲雙胍和胰島素組成的組；或其中該聯用製劑或藥物組合物分別包括至少一種另外的glitazone或其藥物上可接受的鹽。
本發明的另一個方面是包括nateglinide或瑞格列奈和至少一種選自glitazones、磺醯脲類衍生物和二甲雙胍或其藥物上可接受的鹽組成的組的其它抗糖尿病化合物的藥物組合物在製備用於預防代謝紊亂、特別是2型糖尿病或與糖尿病相關的疾病或疾患、延緩它們發展或治療它們的藥劑中的用途，其中所述的活性成分在每種情況中均是游離形式或其藥物上可接受的鹽的形式。特別地，本發明的另一個方面涉及包括nateglinide和一種glitazone的藥物組合物在製備用於預防或治療疾病、尤其是代謝紊亂、更特別地是糖尿病且特別是2型糖尿病和與糖尿病相關疾患和疾患的藥物製劑中的用途，其中所述的nateglinide和一種glitazone在每種情況中均是游離形式或其藥物上可接受的鹽形式。
此外，本發明涉及一種藥物組合物，它包括nateglinide或瑞格列奈和至少一種選自glitazones、磺醯脲類衍生物和二甲雙胍或其藥物上可接受的鹽組成的組的其它抗糖尿病化合物，這些活性成分在每種情況中均是游離形式或其藥物上可接受的鹽的形式，該藥物組合物用於預防下列疾病、延緩它們發展或治療它們血糖過多、血胰島素過多、血脂過多、胰島素抗性、葡萄糖代謝異常、肥胖症、糖尿病性視網膜病、黃斑變性、白內障、糖尿病性腎病、腎小球硬化症、糖尿病性神經病、勃起功能障礙、經前期症候群、血管再狹窄、潰瘍性結腸炎、冠心病、高血壓、心絞痛、心肌梗死、中風、皮膚和結締組織疾病、足部潰瘍、代謝性酸中毒、關節炎、骨質疏鬆症且特別是葡萄糖耐量異常和尤其是2型糖尿病的情況。
本發明的另一個方面是用於對患有具有2型糖尿病特徵的疾病或受到其危害的哺乳動物給藥的口服劑型和藥物製劑(組合物)。可以理解的是，在本發明範圍內包括按照本發明治療方法的任何具有統計學顯著性的2型糖尿病疾疾病症狀的緩解。
本發明各口服製劑(組合物)可以另外含有包括藥物上可接受的載體、稀釋劑、填充劑、增溶劑或乳化劑和鹽在內的惰性組分，它們是本領域中眾所周知的。例如，可以按照常規步驟、應用本領域中眾所周知的固體載體來配製用於聯合療法的片劑。用於本發明聯合療法的膠囊劑可以由任意藥物上可接受的物質諸如明膠或纖維素衍生物製成。
本文所用的術語「聯合療法」指的是將本文所述的包括nateglinide或瑞格列奈和至少一種選自glitazones、磺醯脲類衍生物和二甲雙胍或其藥物上可接受的鹽組成的組的其它抗糖尿病化合物的聯合用藥物用於治療疾病、尤其是代謝紊亂中的一種、延緩它們發展或預防它們。
固體載體的實例包括膨潤土、矽石和其它常用的載體。可以用於本發明聯合療法製劑的載體和稀釋劑的另外的非限制性實例包括鹽水和諸如磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)這樣的任意的生理緩衝鹽水和水。
應理解並不要求各劑型中各個劑量包含的活性組分或多種組分的單位含量自身組成有效量，這是因為可以通過給予多個劑量單元來達到所必需的有效量。
本發明劑型的優選給藥途徑是口服形式或腸內形式。優選的口服或腸內用藥物製劑或劑型例如可以包括例如約1mg-約1000mg的nateglinide。
在本發明另一個優選的實施方案中，還可以以氣霧劑的形式對患有具有2型糖尿病特徵的疾病的哺乳動物給予用於本發明聯合療法的藥物製劑或劑型。正如在治療其它過敏性疾病情況中所發現的，預計使用氣霧劑給藥來治療或預防2型糖尿病需要抗糖尿病藥物、或其疾病抑制部分或其類似物的用量較低。可以以氣霧劑劑型給藥的抗糖尿病藥物或其類似物的量在約0.1mg-10mg/kg體重哺乳動物/天且可以按照單一劑量或多重劑量給藥。所給予的確切量將根據患者疾病的情況和嚴重程度以及患者的全身情況而改變。
用於本發明聯合療法的氣霧劑藥物製劑可以包括藥物上可接受的載體、稀釋劑、增溶劑或乳化劑以及本領域中眾所周知類型的鹽作為任選的組分。這類物質的實例包括諸如生理緩衝鹽水溶液這樣的生理鹽水溶液和水。
根據本發明的另一個實施方案，抗糖尿病藥物或其疾病抑制部分或其類似物的給藥途徑是噴霧或吸入形式。可以將本發明的抗糖尿病藥物和相關化合物作為乾粉或水溶液形式給藥。優選的氣霧劑藥物製劑可以包括例如生理上可接受的緩衝鹽水溶液，其中含有約1mg-約1000mg的抗糖尿病藥物、或其疾病抑制部分或其類似物。
不溶於或懸浮於液體的抗糖尿病藥物、或其疾病抑制部分或其類似物的精細分散的固體顆粒形式的乾燥氣溶膠也用於實施本發明。抗糖尿病藥物可以是撲粉形式且包括具有約1-5微米、優選2-3微米平均顆粒大小的精細分散的顆粒。通過使用本領域中眾所周知的技術粉碎並篩濾可以製備精細分散的顆粒。可以通過吸入預定量的可以是粉劑形式的精細分散的物質給予所述顆粒。
在用於本發明聯合療法的氣霧劑藥物製劑中使用的載體和/或稀釋劑的特殊非限制性實例包括水和諸如pH7.0-8.0的磷酸鹽緩衝鹽水這樣的生理上可接受的緩衝鹽水溶液。
可以使用諸如1986年11月25日授權的美國專利4,624,251、1972年11月21日授權的美國專利3,703,173、1971年2月9日授權的美國專利3,561,444和1971年1月13日授權的美國專利4,635,627中所述的那些氣霧劑噴霧器給予本發明氣霧劑形式的藥物製劑。氣霧劑物質由所治療的受試者吸入。
當實施本發明時，可以使用其它氣霧劑轉運系統，諸如Newman，S.P.在Aerosols和Lung，Clarke，S.W.和Davia，D.編輯，197-224頁，Butterworths，London，England，1984中所述的加壓定量的劑量吸入器(MDI)和乾粉吸入器。
本文所公開的氣霧劑轉運系統可以獲自大量商品來源包括Fisons Corporation(Bedford，Mass.)、Schering Corp.(Kenilworth，N.J.)和American Pharmoseal Co.，(Valencia，Calif)。
在實際應用中，可以按照常規藥物混合技術將作為與藥物載體的緊密混合物形式的活性組分的抗糖尿病藥物或其聯合用藥物合併。可以根據例如口服或非腸道(包括靜脈內)給藥所需的劑型來選擇寬範圍形式的所述載體。在製備用於口服劑型的組合物的過程中，可以使用任意常用的藥物介質，就諸如例如混懸劑、酏劑和溶液這樣的口服液體製劑來說，所用的載體諸如例如水、乙二醇、油、醇類、調味劑、防腐劑、著色劑等；或就諸如例如粉劑、膠囊劑和片劑這樣的口服固體製劑來說，所用的載體諸如澱粉、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等；優選固體口服製劑超過了液體製劑。由於它們易於給藥，所以片劑和膠囊劑代表最有利的口服劑型，其中顯然使用固體藥物載體。如果需要，可以通過標準含水技術或非水技術給片劑包衣。
除上述所列的常用劑型外，還可以通過控釋方式和/或使用美國專利3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、3,630,200和4,008,719中所述的轉運裝置給予抗糖尿病藥物或其聯合用藥物，將這些文獻的公開內容引入本文作為參考。
用於適合於口服給藥的聯合療法的本發明藥物組合物可以作為分散單位存在，諸如各自含有預定量活性組分的膠囊，扁囊劑或片劑；諸如粉劑或顆粒劑或諸如含水液體、非水液體、水包油乳劑或油包水乳劑形式的溶液或混懸劑。通過任意的製藥方法可以製備這類組合物，而所有的方法均包括使活性組分與構成一種或多種必需組分的載體混合的步驟。一般來說，通過下列步驟來製備所述的組合物均勻而緊密地使活性組分與液體載體或精細分散的固體載體或兩者混合且然後如果必要使產物形成所需的形式。例如，通過與一種或多種輔助組分一起壓制或模製或不與它們一起壓制或模製可以製備片劑。通過在一種合適的機器上將可以混有或不混有粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑的自由流動形式的活性組分諸如粉末或顆粒進行壓制可以製備壓製片劑。通過在一種合適的機器上將用惰性液體稀釋劑溼潤的粉狀化合物的混合物進行模製可以製成模製片劑。
本發明化合物的聯合用藥物用於治療糖尿病。為了這些目的，可以通過口服、非腸道(包括皮下注射、靜脈內、肌內、胸骨內注射或輸注技術)、通過吸入噴霧器或直腸內途徑給予本發明的聯合用藥物，在單位劑型中含有常用的非毒性藥物上可接受的載體、佐劑和媒介物。可以將這些化合物以固定聯用劑型的形式給藥或分別給藥。
因此，按照本發明的聯合療法，提供了一種治療肥胖症和糖尿病的治療方法和藥物組合物。治療方法包括對需要這類治療的患者給予包括藥物載體和治療有效量的本發明聯合用藥物中的各化合物的藥物組合物的步驟。
這些藥物組合物可以是口服給藥的混懸劑或片劑、噴鼻劑、例如作為無菌注射用水或油混懸劑這樣的無菌注射劑或栓劑的形式。
按照本發明的方法，可以在治療過程中的不同時間分別給予聯合用藥物中的各成分或以分散或單一的聯合用藥物形式同時給予。例如，在如本文所定義的例如nateglinide和瑞格列奈和/或glitazone的兩成分聯合用藥物中，在用glitazone和/或二甲雙胍開始治療前、之後或同時，可以開始用nateglinide和瑞格列奈治療。此外，術語給予還包括應用體內轉化成選擇性抗糖尿病藥物的任意抗糖尿病藥物的前體藥物。由此可以將本發明理解為包括所有這類同時給藥方案或其它可選擇的治療方案且術語「給予」因此得到解釋。
當在聯合療法中通過口服方式給予作為混懸劑的任意活性組分時，按照藥物製劑領域中眾所周知的技術製備這些組合物且它們可以含有批量用微晶纖維素、作為混懸劑的藻酸或藻酸鈉、作為粘合增強劑的甲基纖維素和本領域中公知的增甜劑/調味劑。此外，這些組合物可以含有磷酸二氫鈉、澱粉、硬脂酸鎂和乳糖和/或其它本領域中公知的賦形劑、粘合劑、補充劑、稀釋劑和潤滑劑。
當通過鼻部吸入氣霧劑或吸入劑給藥時，按照藥物製劑領域中眾所周知的技術製備這些組合物且可以使用苄醇或其它本領域中公知的合適的防腐劑、提高生物利用度的吸收促進劑、碳氟化合物和/或其它增溶劑或分散劑將它們製備成鹽水溶液。
還可以通過靜脈內(造影劑團和輸液)、腹膜內、皮下、局部封閉或不封閉或肌內形式給予所述聯合用藥物中所用的化合物，所有應用形式對於藥物領域的普通技術人員來說是眾所周知的。當通過注射給藥時，可以按照公知技術、應用合適的非毒性的非腸道可接受的諸如1，3-丁二醇、水、林格液或等滲氯化鈉溶液這樣的稀釋劑或溶劑或諸如包括合成的單或二甘油酯類在內的無菌味淡的固定油和包括油酸在內的脂肪酸類這樣的合適的分散劑或溼潤劑和混懸劑來配製注射用溶液或混懸劑。
當以栓劑形式經直腸給藥時，可以通過將所述藥物與合適的非刺激性賦形劑諸如在常溫下是固體而在直腸腔內可液化和/或溶解以釋放所述藥物的可可脂、合成的甘油酯類或聚乙二醇類混合來製備這些組合物。
可以將本發明聯合用藥物中的活性組分作為例如與惰性稀釋劑或與可同化食用載體的藥物組合物給藥或可以將它們包裹在硬或軟殼膠囊內或可以將它們壓製成片劑或可以將它們直接與食物混合。對於包括舌下給藥的口服療法給藥來說，可以將這些活性化合物與賦形劑混合併應用片劑、丸劑、膠囊劑、安瓿、囊劑、酏劑、混懸劑、糖漿劑等形式。這類組合物和製劑應至少含有0.1％的活性組分。當然，這些組合物中活性組分的百分比可以改變且易於在組合物重量的約2％-約60％範圍。在這類有治療用途的組合物中活性組分的量使得可以獲得有效劑量。例如，還可以經鼻內給予液體滴劑或噴霧劑形式的活性化合物。
聯合療法中所用的各活性組分的有效劑量可以根據所用特定化合物、給藥方式、所治療的疾病和所治療疾病的嚴重程度而改變。因此，根據包括患者類型、種類、年齡、體重、性別和醫療情況在內的各種因素、所治療疾病的嚴重程度、給藥途徑、患者的腎和功和肝功和他們所用的特定化合物來選擇使用本發明化合物的劑量方案。普通的臨床醫師、臨床人員或獸醫可以方便地確定預防、對抗或抑制疾病發展的所需有效量並開出有效量的處方。獲得產生功效而沒有毒性範圍的藥物濃度的最佳精確度需要一種以靶向部位的藥物生物利用度的動力學為基礎的方案。它包括要考慮到藥物的分布、平衡和消除。
當然，本發明組合物中的nateglinide或瑞格列奈的量例如根據所用的給藥途徑而改變且在一定程度上存在如上文所述的其它成分。然而，以所述組合物的總重為基準，nateglinide或瑞格列奈一般以0.05％重量、特別是約0.1-約35％重量範圍的量存在。以所述組合物的總重為基準，nateglinide或瑞格列奈在本發明組合物中的合適的含有量約為0.5-約90％重量。就包括另外的成分二甲雙胍的本發明組合物而言，以所述組合物的總重為基準，nateglinide或瑞格列奈在本發明組合物中的含有量一般約為1-約90％重量、更常用約為5或10-約70％重量。就包括另外的成分噻唑烷二酮衍生物的本發明組合物而言，以所述組合物的總重為基準，nateglinide或瑞格列奈在本發明組合物中的含有量一般約為2-約50％重量。
片劑、丸劑、膠囊劑等還可以含有諸如黃蓍樹膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠這樣的粘合劑；諸如磷酸二氫鈉這樣的賦形劑；諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、藻酸這樣的崩解劑；諸如硬脂酸鎂這樣的潤滑劑和諸如蔗糖、乳糖或糖精這樣的增甜劑。當劑型是膠囊劑時，它除含有上述類型物質在內的物質外還可以含有諸如脂肪油這樣的液體載體。
可以含有作為包衣材料或改變所述劑型物理形態的各種其它物質。例如，可以用蟲膠、糖或兩者給片劑包衣。糖漿劑或酏劑除含有所述活性組分外還可以含有作為增甜劑的蔗糖、作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、染料和諸如櫻桃調味劑或柑橘調味劑這樣的調味劑。
還可以經非腸道給予這些活性化合物以用於本發明的聯合療法。可以在水中通過適當與諸如羥丙基纖維素這樣的表面活性劑混合來製備這些活性化合物的溶液或混懸劑。還可以在甘油、液體聚乙二醇及其在油中的混合物中製備分散劑。在一般的儲藏和應用條件下，這些製劑含有防止微生物生長的防腐劑。
特別地，本發明涉及一種用於聯合療法的藥物組合物，它在藥物載體中包括nateglinide和二甲雙胍，這種藥物組合物優選是片劑、膠囊劑、混懸劑或液體形式。最優選這類藥物組合物每劑量單位含有約100mg-約130mg的nateglinide和約320mg-約1500mg、更優選330mg-350mg的二甲雙胍。
適合於注射應用的藥物劑型包括用於臨時製備注射用溶液或分散液的無菌水溶液或分散液和無菌粉末。在所有情況中，所述劑型必須是無菌的且必須在一定程度上是易於通針性的液體。它在生產和儲藏條件下必須是穩定的且必須對諸如細菌和真菌這樣的微生物的汙染作用有預防作用。載體可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、其合適的混合物和植物油這樣的溶劑或分散介質。
不過，當配製本發明中所述的抗糖尿病藥物的聯合用藥物時，本發明組合物中組分的相對比例可以根據所涉及組合物的特定類型而適當改變，例如所述組合物是片劑、含片、諸如乳劑或微乳劑這樣的液體還是混懸劑等。所述的相對比例還可以根據所用的特定組分和所需產品組合物的物理特性而改變。在任何特定實例中確定可應用的比例一般屬於本領域普通技術人員的能力範圍。因此，應將所有下述所述比例和相對重量範圍僅理解為優選的或各個發明教導的表徵且並不限定最寬範圍的本發明。
應理解在下列方法的討論過程中，所涉及的通式I的化合物還包括藥物上可接受的鹽。
本發明的另一個發明是一種治療患有代謝紊亂、特別是2型糖尿病或與糖尿病相關的疾病或疾患的溫血動物、尤其是人的方法，該方法包括對所述動物給予一定量的nateglinide或瑞格列奈和至少一種選自glitazones、磺醯脲類衍生物和二甲雙胍組成的組的其它抗糖尿病化合物的聯合用藥物，所述的一定量是抗代謝紊亂的聯合治療有效量，其中兩種化合物也可以以其藥物上可接受的鹽的形式存在。使用相同劑型中包含的nateglinide和至少一種選自glitazones、磺醯脲類衍生物和二甲雙胍組成的組的其它抗糖尿病化合物來實施這類治療方法。優選將所述聯合用藥物同時給藥。
特別地，本發明涉及一種治療糖尿病或與糖尿病相關的疾病或疾患的方法，該方法包括下列步驟根據需要對溫血動物同時或按任意順序依次、分別或以固定聯用的形式給予聯合治療有效量的游離形式或藥物上可接受的鹽形式的nateglinide和游離形式或藥物上可接受的鹽形式的glitazone。優選在該方法中提供一種聯用製劑。在一個優選的實施方案中，該方法進一步包括下列步驟給予治療有效量的至少另外一種選自磺醯脲類衍生物、其藥物上可接受的鹽、二甲雙胍和胰島素組成的組的藥物活性化合物或至少一種另外glitazone或其藥物上可接受的鹽。在這種方法中優選glitazone是一種通式(II)的化合物，其中A代表萘基、苯並噁唑基、二氫苯並吡喃基、吲哚、苯基(可以被滷素取代或不被滷素取代)或苯乙炔基(可以被滷素取代或不被滷素取代)；R1代表滷素或基團-XR4，其中X可以是氧、低級亞烷基(alkylen)、羰基或-NH-，R4是萘基；不被2，4-二氧代-5-噻唑烷基取代或被它取代的苯基；或低級烷基或羥基低級烷基，它們不被下列基團取代或被下列基團取代a)吲哚或2，3-二氫吲哚；b)吡啶基、低級烷基-吡啶基、N-低級烷基-N-吡啶基氨基或滷代苯基；c)不被羥基和低級烷基取代或被羥基和低級烷基取代的二氫苯並吡喃基；d)被低級烷基和苯基取代的噁唑基；e)不被低級烷基取代或被低級烷基取代的環烷基；或f)芳基環烷基羰基；R2代表氫或三氟甲基苯基-低級烷基氨基甲醯基；且R3代表氫或芳基磺醯基。在該方法的第一個更為優選的實施方案中，glitazone選自下列物質組成的組恩格列酮、達格列酮、環格列酮、DRF2189、BM-13.1246、AY-31637、YM268、AD-5075、DN-108、5-{[4-(2-(2，3-二氫吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺醯基)-噻唑烷-2，4-二酮和5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]5-(4-氟苯基磺醯基)-噻唑烷-2，4-二酮或其藥物上可接受的鹽。在該方法的第二個更為優選的實施方案中，glitazone選自下列物質組成的組rosiglitazone、吡格列酮、曲格列酮和MCC555或其藥物上可接受的鹽。在該方法的第二個優選的實施方案中，glitazone選自T-174和KRP297或其藥物上可接受的鹽組成的組。
本發明尤其涉及涉及一種治療糖尿病或與糖尿病相關的疾病或疾患的方法，該方法包括下列步驟根據需要對溫血動物同時或按任意順序依次、分別或以固定組合的形式給予聯合治療有效量的游離形式或藥物上可接受的鹽形式的nateglinide和游離形式或藥物上可接受的鹽形式的glitazone；該方法進一步包括下列步驟給予治療有效量的至少一種另外選自磺醯脲類衍生物、其藥物上可接受的鹽、二甲雙胍和胰島素組成的組的藥物活性化合物或至少一種另外glitazone或其藥物上可接受的鹽。本發明的這種特定實施方案尤其涉及一種通過使用足以治療膳食後高血糖的有效量的至少一種短效降血糖藥與至少一種其它長效降血糖藥的聯合用藥物來治療2型糖尿病患者的方法。優選的短效降血糖藥是nateglinide。另外優選的長效降血糖藥是二甲雙胍，最優選5-(2-萘基磺醯基)-噻唑烷-2，4-二酮；rosiglitazone、吡格列酮、曲格列酮、MCC555；T-174；KRP297；恩格列酮、達格列酮、環格列酮、AY-31637、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189)、5-{[4-(2-(2，3-二氫吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、BM13.1246、雙{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羥基乙氧基]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(AD-5075)、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺醯基)-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯苯基)-2-丙炔基]-5-(4-氟苯磺醯基)-噻唑烷-2，4-二酮或5-[4-(1-苯基-1-環丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(DN-1 08)；或其藥物上可接受的鹽。在本實施方案中，短效降血糖藥和長效降血糖藥均包含在同一劑量單位中。
本發明還涉及一種本文所公開的用於預防疾病、延緩它們發展或治療它們的聯合用藥物、這類聯合用藥物在製備用於預防代謝紊亂、延緩它們發展或治療它們的藥劑中的用途和這類聯合用藥物在對哺乳動物進行美容治療以便實現以美容有益地減體重目的中的用途。
nateglinide或瑞格列奈或其藥物上可接受的鹽與glitazone、磺醯脲類衍生物或二甲雙胍或在每種情況中是其藥物上可接受的鹽的每日劑量之比可以在寬的範圍內改變，這特別要取決於所選擇的化合物的性質。為了獲得所述成分的協同作用，優選nateglinide或其藥物上可接受的鹽與glitazone之比為12000∶1-1∶2800、更優選500∶1-1∶100，例如1.5∶1；且就rosiglitazone而言是400∶1-2∶1；就吡格列酮而言是50∶1-1∶3。nateglinide與rosiglitazone之比優選為50∶1-20∶1，例如22.5∶1或45∶1。nateglinide與吡格列酮之比優選為30∶1-3∶1，例如24∶1、1 2∶1或8∶1。在本發明的一個優選的實施方案中，nateglinide與二甲雙胍的每日劑量之比為1∶3.5-1∶40，優選1∶4-1∶7.1，且極為優選1∶4.1-1∶4.5，例如1∶4.2。在本發明的另一個優選的實施方案中，nateglinide與二甲雙胍的每日劑量之比為1∶2-1∶3。
在本發明的一個優選的實施方案中，nateglinide與鹽酸二甲雙胍的每日劑量之比為1∶1.25-1∶9，更優選1∶2.5-1∶5，例如1∶4.2。在本發明的另一個優選的實施方案中，nateglinide與鹽酸二甲雙胍的每日劑量之比為4∶1-1∶1、更優選2.5∶1-1.5∶1，例如2∶1。在本發明的另一個優選的實施方案中，nateglinide與鹽酸二甲雙胍的每日劑量之比為25∶1-4.5∶1，更優選20∶1-8∶1，特別是18∶1、16∶1、14∶1、10∶1且尤其是12∶1。
可以同時或按任意順序依次給予治療有效量的本發明聯合用藥物中的各成分。
還可以使用相應的水合物(或包括其它用於結晶的溶劑)形式的活性組分或其藥物上可接受的鹽。
特別地，可以同時或按任意順序依次給予治療有效量的本發明聯合用藥物中的各成分且可以分別或作為一種固定的組合的形式給予所述成分。例如，本發明的治療方法可以包括按照聯合治療有效量、優選按照起協同作用的有效量例如以符合本文所述比例的每日劑量(i)給予游離形式或藥物上可接受的鹽形式的nateglinide和(ii)給予游離形式或藥物上可接受的鹽形式的glitazone。
如果沒有另外說明，那麼就可以按照本身公知的方法製備本發明的藥物組合物且它們適合於對包括人在內的哺乳動物(溫血動物)進行諸如口服或直腸內這樣的腸內給藥和非腸道給藥，這些藥物組合物包括治療有效量的單一藥理活性化合物或混合有一種或多種藥物上可接受的載體、尤其是適於腸內或非腸道應用的藥物上可接受的載體的藥理活性化合物。
如果沒有另外說明，那麼新型藥物製劑含有例如約10％-約100％、優選80％、優選約20％-約60％的活性組分。例如，可以用於腸內或非腸道給藥的聯合療法的藥物製劑是那些諸如包糖衣的片劑、片劑、膠囊劑或栓劑以及安瓿這樣的單位劑型。如果沒有另外說明，那麼就可以按照本身公知的方法例如通過常規的混合、制粒、包糖衣、溶解或凍幹步驟來製備它們。因此，通過下列步驟可以獲得口服應用的藥物製劑將活性組分與固體載體混合；如果需要將所得的混合物制粒、且如果需要或必要在添加合適的賦形劑後加工所述混合物或顆粒而得到片劑或包糖衣片的藥芯。
可以將本文所公開的聯合用藥物中任意各成分的劑量方案進行調整以便獲得最佳的治療反應。下文所述的對任何特定患者給予的藥物活性化合物的確切用量、特殊劑量水平和劑量頻率可以根據本領域技術人員所公知的因素而改變，這些因素包括溫血動物的種類、體重、性別、飲食和年齡、所治療疾病的性質和嚴重程度、給藥方式和所使用的特定聯合用藥物。特別地，所應用的nateglinide和通式(II)的抗糖尿病藥噻唑烷二酮衍生物的聯合用藥物的劑量範圍取決於包括溫血動物的種類、體重、性別和年齡、所治療疾病的性質和嚴重程度、給藥方式和所使用的特定物質在內的本領域技術人員所公知的因素。除非另有說明，優選每天將nateglinide和一種通式(II)的glitazone分成1-4次給藥，優選將該聯合用藥物與每次膳食一起服用或優選在每次膳食前服用。
尤其是當溫血動物是約70kg體重的人時，優選對所述溫血動物給予的nateglinide的劑量範圍約為5-1200mg/天、更優選10-1000mg/天且最優選25-800mg/天。在本發明的一個優選的實施方案中，每日三次使用60mg或120mg的nateglinide(I)。所給予的瑞格列奈的劑量優選為0.01-8mg/膳食，更優選約0.2-5mg/膳食且最優選0.5mg-4mg/膳食。
如果溫血動物是人，那麼MCC555的劑量優選在每位成年患者約0.1-2000mg/天、更優選約為0.25-500mg/天且最優選0.5-100mg/天的範圍。如果溫血動物是人，那麼恩格列酮或達格列酮的劑量優選約為0.05-50mg/kg體重/天、更優選約為0.05-5mg/kg體重/天的範圍。如果溫血動物是人，那麼AY-31637的劑量約為0.5-200mg/kg體重/天、更優選約為2.5-100mg/kg體重/天的範圍。如果溫血動物是人，那麼環格列酮的劑量優選約為0.25-200mg/kg體重/天、更優選約為0.5-50mg/kg體重/天的範圍。DN-108的劑量範圍約為0.25-200mg/kg體重溫血動物、更優選約為5-100mg/kg體重溫血動物。如果抗糖尿病藥噻唑烷二酮是T-174、KRP297、AD-5075、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺醯基)-噻唑烷-2，4-二酮或5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基磺醯基)-噻唑烷-2，4-二酮，那麼所述化合物的劑量優選在約0.1-2500mg/天、更優選約0.5-2000mg/天且最優選1-1000mg/天的範圍。如果抗糖尿病藥噻唑烷二酮是rosiglitazone，那麼就溫血動物是約為70kg體重的人的情況而言，所述化合物的劑量範圍是每位成年患者約0.1-500mg/天，更為常見的是約在0.5-100mg/天，且最優選1-20mg/天，例如1、2、4或8mg/天。如果溫血動物是約為70kg體重的人，那麼吡格列酮的劑量範圍是每位成年患者約0.1-1000mg/天，更為常見的是約在1-500mg/天，且最優選10-150mg/天，例如15、30、45或90mg/天。
在一個優選的實施方案中，活性組分是二甲雙胍，溫血動物是約為70kg體重的人且所述化合物的劑量範圍優選是每位成年患者約750-2000mg/天且最優選1000-1500mg/天。在本發明的一個優選的實施方案中，作為每日劑量，對體重約為70kg的人體患者給予180mg的nateglinide和750mg的二甲雙胍。在本發明另一個優選的實施方案中，應對約為70kg體重的溫血動物使用鹽酸二甲雙胍形式的劑量為1500-3000mg/天、尤其是1500、1700或2550mg/天的活性組分二甲雙胍。在另一個優選的實施方案中，應對約為70kg體重的溫血動物使用鹽酸二甲雙胍形式的劑量為700-1250mg/天、尤其是750-1100mg/天、例如1000mg/天的活性組分二甲雙胍。
如果將磺醯脲類衍生物格列苯脲選作活性組分且溫血動物是約為70kg體重的人，那麼所述化合物的劑量範圍優選約為0.5-20mg/天、更優選1.75-15mg/天、例如3.5、7.0或10.5mg/天。如果將磺醯脲類衍生物甲苯磺丁脲選作活性組分且溫血動物是約為70kg體重的人，那麼所述化合物的劑量範圍優選約為100-3500mg/天、更優選250-3000mg/天、例如500、1000、1500、2000、2500mg/天。如果將磺醯脲類衍生物格列美脲選作活性組分且溫血動物是約為70kg體重的人，那麼所述化合物的劑量範圍優選約為0.25-12mg/天、更優選0.5-10mg/天且最優選1-3mg/天。如果將磺醯脲類衍生物格列齊特選作活性組分且溫血動物是約為70kg體重的人，那麼所述化合物的劑量範圍優選約為5-500mg/天、更優選15-300mg/天且最優選40-120mg/天。如果將磺醯脲類衍生物克糖利(glubornuride)選作活性組分且溫血動物是約為70kg體重的人，那麼所述化合物的劑量範圍優選約為5-250mg/天、更優選12.5-75mg/天且最優選12.5-50mg/天。如果將磺醯脲類衍生物格列喹酮選作活性組分且溫血動物是約為70kg體重的人，那麼所述化合物的劑量範圍優選約為5-500mg/天、更優選30-120mg/天且最優選30-45mg/天。
二甲雙胍(二甲基雙胍)及其鹽酸鹽如本領域中所述且首先由EmilA.Werner和James Bell公開在J.Chem.Soc.121，1922，1790-1794中。B.B.Lohray等在J.Med.Chem. 1998，41，1619-1630、第1627頁和1628頁上的實例2d和3g中描述了DRF2189的製備方法和5-{[4-(2-(2，3-二氫吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基)}-噻唑烷-2，4-二酮的製備方法。可以按照J.Wrobel等在J.Med.Chem.1998，41，1084-1091中所述的方法製備5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺醯基)-噻唑烷-2，4-二酮和其它化合物，其中A是本文所述的苯乙炔基。
本發明的另一個目的是提供一種藥物組合物，它可有效地治療或預防代謝紊亂、更具體地說是治療或預防糖尿病且特別是2型糖尿病或與糖尿病相關的疾病或疾患。
本發明的另一個目的是提供一種組合物、特別是一種易於製備的藥物組合物、例如nateglinide的組合物。
下文所公開的組合物優選包括nateglinide作為唯一的活性劑、特別是藥理活性劑。
在這些方面中和如下文所述，本發明涉及一種組合物、特別是一種藥物組合物，它含有游離形式或藥物上可接受的鹽形式的nateglinide和一種藥物上可接受的載體，其中該組合物能夠在由水存在的情況下成粒而不需要隨後的在壓片前進行粉碎步驟；且本發明還涉及一種組合物、特別是一種藥物組合物，它包括游離形式或藥物上可接受的鹽形式的nateglinide和一種藥物上可接受的載體，其中在給藥時約90％重量的nateglinide在10分鐘的期限內被釋放出來。
本發明還涉及一種組合物、特別是一種藥物組合物的製備方法，該組合物含有游離形式或藥物上可接受的鹽形式的nateglinide和一種藥物上可接受的載體，其中所述的方法包括在有水存在的情況下使藥物物質與一種或多種藥物上可接受的載體成粒的步驟而不需要隨後的粉碎步驟。
本發明還涉及一種治療或預防糖尿病或與糖尿病相關的疾病或疾患的方法，該方法通過根據需要對溫血動物給予一種藥物組合物的方式來實現，所述的藥物組合物含有治療有效量的游離形式或藥物上可接受的鹽形式的nateglinide，其中該組合物能夠在有水存在的情況下成粒而不需要壓片前的粉碎步驟。
對於所述的組合物、特別是藥物組合物來說，EP 196222和EP526171中描述了nateglinide作為活性劑、特別是藥物物質，特別將各文獻的全部內容引入本文作為參考。
所述的活性藥物物質可以作為上文所述的其藥物上可接受的鹽形式存在，諸如酸加成的鹽、例如作為鈉鹽或馬來酸鹽存在。
本發明各口服組合物可以另外含有包括藥物上可接受的載體在內的惰性組分。本文所用的術語「藥物上可接受的載體」指的是組合物、特別是藥物組合物中除活性藥物物質以外的組分。藥物上可接受的載體的實例包括粘合劑、崩解劑、填充劑、助流劑、抗粘附劑、潤滑劑、增溶劑或乳化劑和鹽。例如，可以使用本領域眾所周知的固體載體、按照常規步驟來配製片劑。可以使用片劑組合物中常用的壓片助劑且大量參考文獻中涉及到該主題，特別參見Fiedler的「Lexicon derHilfstoffe」第4版，ECV Aulendorf 1996，將該文獻引入本文作為參考。
可以使用的崩解劑包括CMC-Ca、CMC-Na、交聯聚乙烯吡咯烷酮(Crospovidone、Kollidon XL的Polyplasdone)、藻酸、藻酸鈉和瓜爾膠。優選的崩解劑包括交聯聚乙烯吡咯烷酮(Crospovidone)、交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)。其它的崩解劑包括具有低取代度的羥丙基纖維素醚，其中纖維素吡喃糖環所含有的極小部分的羥基被氧化丙烯醚化。在對具有低取代度的乾燥羥丙基纖維素的定量測定中，這類羥丙基纖維素含有5.0-約16.0％重量的羥丙基(參見Japanese Pharmacopoeia，第13版，D885-D-888；United StatesPharmacopoeia，第23版，pp2253-3354；特別將各文獻引入本文作為參考)。這類羥丙基纖維素醚類的實例包括由Shin-Etsu ChemicalCo.，Ltd.生產的L-HPC(LH-11、LH-20、LH-21、LH-22、LH-30、LH-31、LH-32等)。在所述的藥物組合物中可以含有羥丙基纖維素醚或可以不含有它。因此，在一個優選的實施方案中，所述的組合物、特別是藥物組合物不含有上述羥丙基纖維素醚類。
特別優選的崩解劑是交聯羧甲基纖維素鈉和交聯聚乙烯吡咯烷酮。
所用的崩解劑的量可以約為2-約20或達到約30的重量百分比，不過，最高含量可能導致片劑在儲藏過程中起泡。特別優選的範圍是2-15重量百分比且甚至更優選2-10重量百分比；崩解劑另外優選的範圍是4-10重量百分比。
用於組合物、特別是藥物組合物的粘合劑包括澱粉，例如馬鈴薯澱粉；小麥澱粉；玉米澱粉；諸如黃蓍樹膠、阿拉伯或明膠這樣的樹膠；微晶纖維素(例如公知註冊為Avicel、Filtrak、Heweten或Pharmacel商標的產品)、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)和羥丙基甲基纖維素(HPMC)，例如羥丙基含量為5-16％重量且分子量為80,000-1,150,000、更特別地是140,000-850,000的羥丙基纖維素；或諸如Povidone這樣的聚乙烯吡咯烷酮。特別優選聚乙烯吡咯烷酮。
所用的粘合劑的量可以約為0.1-約5重量百分比。特別優選的範圍是1-5重量百分比，且甚至更優選2-4重量百分比。
可以使用的助流劑包括矽石、三矽酸鎂、粉狀纖維素、澱粉、滑石和磷酸三鈣。特別優選膠體二氧化矽(例如Aerosil)。
所用的抗粘附劑的量可以達到約5重量百分比或0-約5重量百分比。特別優選的範圍是0.5-2重量百分比且甚至更優選0.5-1重量百分比。
可以使用的填充劑或稀釋劑包括特細精糖粉、可壓縮糖、dextrates、糊精、右旋糖、乳糖、甘露糖醇、特別是具有約0.45g/cm3密度的微晶纖維素(例如Avicel)、粉狀纖維素、山梨醇、蔗糖和滑石。特別優選乳糖和微晶纖維素，它們可以分別以獨立形式或以10-90至90-10、尤其是25-75至75-25、例如67-33重量百分比的混合物形式存在。
用於組合物、特別是藥物組合物的潤滑劑包括硬脂酸及其鹽諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸鈣；聚乙二醇4000-8000、例如聚乙二醇6000；和滑石。特別優選硬脂酸鎂。
所用的潤滑劑的量可以約為0.75-約3重量百分比。特別優選的範圍是約1.5-約3重量百分比且甚至更優選約1.8-約2.5重量百分比。
因此，這種本發明實施方案中的一個特別優選的實施方案包括片劑形式nateglinide或瑞格列奈的格林製劑，它在藥芯內包括乳糖一水合物、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(povidone)、交聯羧甲基纖維素鈉且包衣層中包括硬脂酸鎂、opadry white、交聯羧甲基纖維素鈉和膠體二氧化矽。
藥物上可接受的載體在所述組合物、特別是藥物組合物中的總量可以在約30-約75重量百分比的範圍。特別優選的範圍是50-70重量百分比且甚至更優選約53-約67重量百分比。
本領域技術人員可以根據固體口服劑型所需的特殊特性通過常規實驗來選擇和使用這些添加劑中的一種或多種而不必承擔過度的負擔。
在上述優選範圍的組分中，各添加劑的絕對用量和相對於其它添加劑的量取決於固體口服劑型所需的特性且還可以由本領域技術人員通過不需要過度負擔的常規實驗來選擇。
如果需要加速或立即釋放，如在30分鐘、例如20分鐘、例如10分鐘、更特別地是5分鐘的期限內在水或人工胃液(例如0.1N HCl)中使片劑中例如約60％-95％重量、例如75％重量、例如85％重量、例如約90％重量得到釋放，那麼可以使用諸如交聯聚乙烯吡咯烷酮這樣的崩解劑，例如那些註冊為PolyplasdoneXL或KollidonCL商標的產品。
特別地，所述的崩解劑可以具有超過1,000,000的分子量、更特別地是具有低於400微米或低於74微米的顆粒大小分布；或所述的崩解劑可以含有使片劑在有水存在的情況下快速崩解的反應添加劑(泡騰混合物)，例如所謂的泡騰片，它含有固體形式的酸、一般是檸檬酸，這種酸在水中對含有以化學方式混合的二氧化碳的鹼例如碳酸氫鈉或碳酸鈉起作用並釋放二氧化碳。
因此，本發明涉及一種組合物、特別是一種藥物組合物，它包括(a)游離形式或藥物上可接受的鹽形式的nateglinide和(b)一種藥物上可接受的載體，其中在給藥時約90％重量的nateglinide在10分鐘期限內被釋放出來。優選這類組合物含有一種特別是具有超過1,000,000分子量的崩解劑。此外，該崩解劑優選具有的顆粒大小分布低於400微米或更優選低於74微米。在本發明該方面的一個極為優選的實施方案中，所述的崩解劑是交聯聚乙烯吡咯烷酮。
在活性劑是nateglinide或其藥物上可接受的鹽的固體口服劑型中，優選的添加劑是微晶纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素(CMC)或CMC-Na、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋁、聚乙烯吡咯烷酮、無水膠體二氧化矽、乳糖及其任意的混合物。所用的添加劑的量部分取決於使用多少活性劑。優選使用的硬脂酸鹽、例如硬脂酸鎂的量為1.0-5.0％重量、例如1.5-3.0％重量。優選使用的矽石的量為0.5-10％重量、尤其是1-5％重量。
適合於口服給藥的本發明組合物、特別是藥物組合物可以作為諸如含有預定量活性組分的膠囊劑、扁囊劑或片劑的分散單位、作為粉劑或顆粒劑存在。通過任意的製藥方法可以製備這類組合物，而所有方法均包括使活性組分與構成一種或多種必需組分的載體混合的步驟。一般來說，通過下列步驟來製備所述的組合物均勻而緊密地使活性組分與載體或精細分散的固體載體或兩者混合且然後如果必要使產物形成所需的形式。例如，通過與一種或多種輔助組分一起壓制或模製或不與它們一起壓制或模製可以製備片劑。通過在一種合適的機器上將可以混有或不混有粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑的自由流動形式的活性組分諸如粉末或顆粒進行壓制可以製備壓製片劑。通過在一種合適的機器上將用惰性液體稀釋劑溼潤的粉狀化合物的混合物進行模製可以製成模製片劑。理想的是，各片劑含有約2.5-約500mg的活性組分、優選約60mg-約200mg、且最優選約120mg-約180mg的活性組分。
當劑型是膠囊劑時，它除含有上述類型物質外還可以含有液體載體諸如脂肪油。本發明中所用的膠囊劑可以由諸如明膠和纖維素衍生物這樣的任意藥物上可接受的物質製成。
各種其它物質可以作為包衣材料或用來改變劑型物理形態的目的存在。例如，可以用蟲膠、糖或兩者給片劑包衣。
所述的組合物、特別是藥物組合物可以用於對哺乳動物(溫血動物)、包括人進行腸內諸如口服或直腸內給藥，它包括治療有效量的單一藥理活性化合物或混有一種或多種藥物上可接受的載體、尤其是適合於腸內或非腸道應用的載體的藥理活性化合物。
例如，所述的組合物、特別是藥物組合物含有約10-約100重量百分比、優選80重量百分比、優選約20-約60重量百分比的活性組分。最優選的商品含量範圍在18-29％的活性組分。例如，用於腸內給藥的本發明組合物是那些諸如包糖衣片、片劑、膠囊劑或栓劑這樣的單位劑型。
按照本身公知的方式、例如通過常規的混合、制粒、包糖衣、溶解或凍幹步驟來製備它們。因此，通過下列步驟可以獲得所述的藥物製劑將活性組分與固體載體混合；如果需要將所得的混合物制粒且如果需要或必要在添加合適的賦形劑後加工所述混合物或顆粒而得到片劑或包糖衣片的藥芯。
可以用本領域中常規類型的高剪切溼法成粒機進行成粒步驟。可以使用頂部或底部驅動的成粒機，優選的實施方案是使用collettegral成粒機。本領域技術人員可以方便地確定最佳成粒時間。優選的成粒時間在約1-約4分鐘的範圍且最優選約2分鐘。
在成粒後，可以通過常規步驟、例如包括用流化床進行的乾燥步驟乾燥所述顆粒。然後使乾燥的顆粒通過線網篩設備以便粉碎任何具有不需要大小的顆粒部分。優選的過篩裝置的實例包括Frewitt MG400和Frewitt MG 624。
成粒後，可以將所述顆粒進一步與另外的組合物組分乃至預先成粒的其它量的組分摻合。可以將不同幾何形狀的混合容器的擴散混合器用於摻合步驟。例如，用於摻合的典型混合器包括V型混合器或儲存混合器諸如Stoklin混合器。
在本發明的一個優選的實施方案中，使用包括在有水存在的情況下製成顆粒、乾燥所述顆粒並可以例如通過線網篩過篩所述顆粒或不過篩所述顆粒在內步驟的方法生產所述的組合物、特別是藥物組合物。可以在制粒之前或過程中添加組合物的所有組分。另一方面，在成粒步驟完成後可以添加所有或部分一種或多種組分。例如，在成粒後可以添加所有或部分抗粘附劑(例如矽石)、所有或部分潤滑劑(例如硬脂酸鎂)和/或所有或部分崩解劑(例如交聯羧甲基纖維素或其任意的鹽)。在本發明優選的方面中，使除硬脂酸鎂和膠體二氧化矽以外的所有組分進入成粒機，然後添加它們。
在本發明的一個方面中，生產所述組合物、特別是藥物組合物的過程可以在不需要粉碎步驟的情況下進行。本文所用的術語「粉碎過程」和「粉碎」指的是任意涉及研磨或切碎顆粒以便減小所述顆粒大小的過程。在本發明的優選方面中，能夠在成粒步驟與乾燥和/或用於將顆粒壓製成片劑的壓制步驟之間不經過粉碎所述顆粒的步驟來生產所述組合物、特別是藥物組合物。
能夠在成粒步驟之前或之後不需要粉碎過程使本文所述的組合物、特別是藥物組合物成粒。本文所用的術語「能夠在不需要粉碎過程的情況下成粒」定義的是與實際上不經過粉碎步驟而生產組合物的需求相對的組合物特性。因此，術語「能夠…」在用於描述組合物時，特別指的是不對所述組合物施加任何加工過程或方法定義產品的限制。例如，通過壓製成便於對患者給藥的片劑進能夠進一步成功地製成所述組合物。
已經觀察到在成粒後，儘管在成粒過程中添加水，但是仍然獲得了具有可接受顆粒大小的顆粒組合物。更具體地說，在有約25-約80％重量百分比的水存在的情況下，能夠不需要上述粉碎過程而使所述的組合物、特別是藥物組合物成粒(並在成粒後成功壓片)。優選通過添加約25-約40重量百分比的水來進行成粒過程。當生產含有120mg、90mg、60mg和30mg的nateglinide時，更優選通過添加約22-約37重量百分比且甚至更優選通過添加約27重量百分比的水來進行成粒過程。當生產180mg nateglinide片劑時，優選添加約33-約40重量百分比且更優選33-約37重量百分比的水來成粒。因為在乾燥步驟後可以使所述顆粒過篩而沒有實質量物質的損耗，所以可以成功地避免使用粉碎步驟。
本發明的另一個方面是一種組合物、特別是一種藥物組合物，對於nateglinide來說是藥物上可接受的組合物形式，諸如一種含有藥物上可接受的粘合劑、賦形劑等以及可接受的包衣材料的片劑。這類組合物進一步優選包括潤滑劑、最優選包括硬脂酸或硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸鈣、抗粘附劑或著色劑。
可以通過已經確定的試驗模型且尤其是本文所述的那些試驗模型證實nateglinide或其藥物上可接受的鹽可更有效地預防疾病、尤其是代謝紊亂、更特別地是糖尿病且特別是2型糖尿病和與糖尿病相關的疾病和疾患、延緩它們發展或優選治療它們。
本領域技術人員完全能夠選擇相關的動物試驗模型以證明上文和下文特指的治療適應證和有利作用。例如，主要在如上所述的小鼠體內試驗過程後或臨床研究中證明了所述藥理活性。
此外，本發明分別涉及一種製劑或一種組合物、特別是一種藥物組合物，它包括nateglinide或其藥物上可接受的鹽。
本發明的另一個方面是一種組合物、特別是一種藥物組合物，對於nateglinide來說是藥物上可接受的組合物形式，諸如一種含有藥物上可接受的粘合劑、賦形劑等以及可接受的包衣材料的片劑。
優選所述的組合物包括nateglinide的B-或H-型晶體修飾物、更優選H-型。還可以使用水合物形式的活性組分或其藥物上可接受的鹽或包括用於結晶的其它溶劑。
nateglinide的劑量範圍取決於包括溫血動物種類、體重和年齡、所治療疾病的性質和嚴重程度和所用的給藥方式在內的本領域技術人員所公知的因素。除非另有說明，優選每天分1-4次給予nateglinide。
尤其是當溫血動物是約為70kg體重的人時，優選對溫血動物的給予的nateglinide的劑量範圍約為5-1200mg/天、更優選10-1000mg/天且最優選25-800mg/天。
本發明的另一個方面是一種片劑形式的nateglinide的藥物組合物，它在藥芯中包括乳糖一水合物、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化矽和硬脂酸鎂並可以包括諸如opadry yellow這樣的包衣材料或不包括它。
此外，本發明涉及一種藥物組合物，它包括(a)游離形式或藥物上可接受的鹽形式的nateglinide和(b)一種藥物上可接受的載體，其中該組合物能夠在有水存在的情況下成粒而不需隨後的在壓片前的粉碎步驟；該藥物組合物用於預防下列疾病、延緩它們發展或治療它們血糖過多、血胰島素過多、血脂過多、胰島素抗性、葡萄糖代謝異常、肥胖症、糖尿病性視網膜病、黃斑變性、白內障、糖尿病性腎病、腎小球硬化症、糖尿病性神經病、勃起功能障礙、經前期症候群、血管再狹窄、潰瘍性結腸炎、冠心病、高血壓、心絞痛、心肌梗死、中風、皮膚和結締組織疾病、足部潰瘍、代謝性酸中毒、關節炎、骨質疏鬆症且特別是葡萄糖耐量異常而尤其是2型糖尿病的情況。
本發明的其它方面是一種藥物組合物、(i)治療藥物組合物用於預防代謝紊亂、延緩它們發展或治療它們和(ii)利用這類組合物製備預防代謝紊亂、延緩它們發展或治療它們的藥物，該藥物組合物包括(a)游離形式或藥物上可接受的鹽形式的nateglinide和(b)一種藥物上可接受的載體，其中該組合物能夠在有水存在的情況下成粒而不需隨後的壓片前的粉碎步驟。
此外，本發明涉及一種改善包括人在內的哺乳動物、尤其是患有代謝紊亂、特別是2型糖尿病的人的身體外觀的方法，該方法包括下列步驟對所述的哺乳動物口服給予一定劑量的(i)一種如本文所述的例如作為聯用製劑或組合物的聯合用藥物；或(ii)一種包括(a)游離形式或藥物上可接受的鹽形式的nateglinide和(b)一種藥物上可接受的載體的組合物，其中該組合物能夠在有水存在的情況下成粒而不需隨後的壓片前的粉碎步驟；從而有效地影響、例如增加或減少葡萄糖代謝或通過其它機理影響體重；並重複給予所述的劑量，直到出現美容有益的體重降低為止。還可以將本文所述的這類彼此獨立的聯合用藥物和組合物用於防止(為了美容目的)經歷這類體重增加的人的體重進一步的增加。此外，本發明涉及用於改善哺乳動物、尤其是人的身體外觀的本文所述的聯合用藥物和組合物以及這類聯合用藥物和組合物用於改善哺乳動物、尤其是人的身體外觀的用途。人的身體超重是代謝紊亂發展、尤其使2型糖尿病發展的危害因素之一且同時通常是這類代謝紊亂、特別是2型糖尿病的結果。此外，已知大量抗糖尿病藥物可使體重增加。因此，患有代謝紊亂、特別是2型糖尿病的人通常面臨身體超重。由此在患有代謝紊亂、諸如2型糖尿病的人中尤其可以實現美容有益的體重降低。還可以將本文所述的這類彼此獨立的聯合用藥物和組合物用於取代或補充患有2型糖尿病的人所服用的抗糖尿病藥物以便預防(為了美容目的)體重進一步增加。
特別地，本發明涉及一種改善哺乳動物身體外觀的方法，該方法包括下列步驟對所述哺乳動物口服給予一定劑量的游離形式或藥物上可接受的鹽形式的nateglinide和游離形式或藥物上可接受的鹽形式的glitazone以便有效影響葡萄糖代謝並重複給予所述劑量至出現美容有益的體重降低為止；其中同時或以任意順序依次、分別或以固定組合的形式給予所述活性組分。另外，本發明特別涉及一種改善哺乳動物身體外觀的方法，該方法包括對所述哺乳動物口服給予一種組合物的步驟，該組合物包括(a)游離形式或藥物上可接受的鹽形式的nateglinide和(b)一種藥物上可接受的載體；其中該組合物能夠在有水存在的情況下成粒而不需隨後的壓片前的粉碎步驟。此外，本發明涉及一種改善哺乳動物身體外觀的方法，該方法包括對所述哺乳動物口服給予一種組合物的步驟，該組合物包括(a)游離形式或藥物上可接受的鹽形式的nateglinide和(b)一種藥物上可接受的載體；其中在給藥時約90重量百分比的nateglinide在10分鐘的期限內被釋放出來。
下列實施例解釋了上述本發明；然而，它們並不以任何方式來限定本發明的範圍。
實施例1Nateglinide片劑如下製備108,000片，各片含有120mg的nateglinide組成nateglinide 12.960kg乳糖，NF30.564kg微晶纖維素，NF 15.336kg聚乙烯吡咯烷酮(povidone)，USP 2.592kg交聯羧甲基纖維素鈉，NF 3.974kg膠體二氧化矽，NF1.382kg硬脂酸鎂，NF1.231kg包衣材料opadry yelow 1.944kg純水，USP* 適量*加工過程中除去製備工藝-變化形式(variante)在高剪切混合器中將微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、部分交聯羧甲基纖維素鈉、nateglinide和乳糖混合併在此後使用純水制粒。另一方面，在一種collette gral成粒機中通過加入純水使微晶纖維素、聚維酮、部分交聯羧甲基纖維素鈉、nateglinide和乳糖成粒。在流化床乾燥器內乾燥溼顆粒並將其過篩。將膠體二氧化矽和剩餘的交聯羧甲基纖維素鈉混合、過篩並在V型摻合機內與乾燥顆粒摻合。將硬脂酸鎂過篩、與來自V型摻合機中的混合物摻合併在此後將總混合物壓製成片劑。將opadry yelow懸浮於純水中並用包衣混懸液給所述片劑包衣。
實施例2Nateglinide 1號的格林製劑顆粒內
nateglinide 120mg乳糖一水合物 283mg微晶纖維素 142mg聚乙烯吡咯烷酮 24mg交聯羧甲基纖維素鈉 24mg顆粒外硬脂酸鎂 7mgopadry yelow 20mg實施例3Nateglinide 2號的格林製劑顆粒內nateglinide 120mg乳糖一水合物 283mg微晶纖維素 142mg聚乙烯吡咯烷酮 24mg交聯羧甲基纖維素鈉 24mg顆粒外交聯羧甲基纖維素鈉 12.8mg硬脂酸鎂 11.4mgopadry yelow 18.0mg膠體二氧化矽 12.8mg下列實施例說明了單一療法組合物的製備方法，其中nateglinide是唯一的活性劑且在成粒後不進行隨後的粉碎步驟；然而，這些實施例不以任何方式來限定本發明的範圍。
實施例4Nateglinide片劑如下製備108,000片，各片含有120mg的nateglinide組成nateglinide12.960kg乳糖，NF 30.564kg
微晶纖維素，NF 15.336kg聚乙烯吡咯烷酮，USP2.592kg交聯羧甲基纖維素鈉，NF 3.974kg膠體二氧化矽，NF 1.382kg硬脂酸鎂，NF 1.231kg包衣材料opadry yelow 1.944kg純水，USP* 適量*加工過程中除去製備工藝在一種collette gral成粒機通過加入純水使微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、部分交聯羧甲基纖維素鈉、nateglinide和乳糖成粒。在流化床乾燥器內乾燥溼顆粒並將其過篩。將膠體二氧化矽和剩餘的交聯羧甲基纖維素鈉混合、過篩並在V型摻合機內與乾燥顆粒摻合。將硬脂酸鎂過篩、與來自V型摻合機中的混合物摻合併在此後將總混合物壓製成片劑。將opadry yelow懸浮於純水中並用包衣混懸液給所述片劑包衣。該工藝的變化形式包括下列步驟在乾燥後將膠體二氧化矽和剩餘的交聯羧甲基纖維素鈉添加到第二種成粒機裝料鬥中、然後一起過篩並混合每批多達3臺成粒機/乾燥器的裝填量。
實施例5Nateglinide的藥物組合物(60mg)nateglinide 60mg乳糖一水合物141.5mg微晶纖維素 71mg聚乙烯吡咯烷酮 12mg交聯羧甲基纖維素鈉 18.4mg硬脂酸鎂5.7mg膠體二氧化矽6.4mgopadry pink 9mg
實施例6Nateglinide的藥物組合物(120mg)nateglinide 120mg乳糖一水合物283mg微晶纖維素 142mg聚乙烯吡咯烷酮 24mg交聯羧甲基纖維素鈉 36.8mg硬脂酸鎂11.4mgopadry yellow 18.0mg膠體二氧化矽12.8mg實施例7Nateglinide的藥物組合物(180mg)nateglinide 180mg乳糖一水合物214mg微晶纖維素 107mg聚乙烯吡咯烷酮 23mg交聯羧甲基纖維素鈉 58.5mg硬脂酸鎂15.2mgopadry red 18.0mg膠體二氧化矽12.3mg實施例8Nateglinide的組合物、特別是藥物組合物在一種collette gral成粒機加入5/7L的純水將5.112kg微晶纖維素、0.864kg聚乙烯吡咯烷酮、0.864kg交聯羧甲基纖維素鈉、4.320kg nateglinide和10.118kg乳糖制粒。在一種Glatt CGP30流化床中乾燥所得的顆粒。通過如表1中所示的篩測定樣品的顆粒大小分布。
表1
因此，正如表1中所觀察到的，該組合物能夠在有水存在的情況下成粒而不需要粉碎步驟，從而產生一種顆粒組合物，它含有具有710μm(25#)或710μm(25#)以上大小的低於約1重量百分比的顆粒、含有具有500μm(35#)或500μm(35#)以上大小的低於約5重量百分比的顆粒、含有具有355μm或355μm以上大小的低於約12重量百分比的顆粒、含有具有250μm或250μm以上大小的低於約20重量百分比的顆粒、含有具有180μm或180μm以上大小的低於約25重量百分比的顆粒、含有具有125μm或125μm以上大小的低於約40重量百分比的顆粒、含有具有90μm或90μm以上大小的低於約70重量百分比的顆粒和/或含有具有45μm或45μm以上大小的低於約99重量百分比的顆粒。
更優選該組合物能夠在有水存在的情況下成粒而不需要粉碎步驟，從而產生一種顆粒組合物，它含有具有710μm(25#)或710μm(25#)以上大小的低於約1重量百分比的顆粒、含有具有500μm(35#)或500μm(35#)以上大小的低於約5重量百分比的顆粒、含有具有355μm或355μm以上大小的低於約2重量百分比的顆粒、含有具有250μm或250μm以上大小的低於約20重量百分比的顆粒、含有具有180μm或180μm以上大小的低於約25重量百分比的顆粒、含有具有125μm或125μm以上大小的低於約25重量百分比的顆粒、含有具有90-95μm或90-95μm以上大小的低於約40-50重量百分比的顆粒和/或含有具有45μm或45μm以上大小的低於約90重量百分比的顆粒。
本領域技術人員根據說明書和本文所公開的實施方案顯然可以得出本發明的其它實施方案。僅將說明書和實施例看作是典型的，下列權利要求指定了本發明的確切範圍和實質。
權利要求
1.用於同時、單獨或依次使用的聯合用藥物，它包括nateglinide(I) 和至少一種其它的抗糖尿病化合物以及任選地至少一種藥物上可接受的載體，所述的其它抗糖尿病化合物選自噻唑烷二酮衍生物(glitazones)、磺醯脲類衍生物和二甲雙胍組成的組，其中在每種情況中所述活性組分以游離形式或藥物上可接受的鹽的形式存在。
2.根據權利要求1所述的聯合用藥物，它是一種聯用製劑或藥物組合物。
3.根據權利要求2所述的聯合用藥物，它是一種包括同時、單獨或依次用於預防或治療疾病的nateglinide和glitazone的聯用製劑。
4.根據權利要求1或2所述的聯合用藥物，其特徵在於所述的其它抗糖尿病化合物是二甲雙胍或鹽酸二甲雙胍。
5.根據權利要求1或3所述的聯合用藥物，其特徵在於所述的其它抗糖尿病化合物選自glitazones的組。
6.根據權利要求5所述的聯合用藥物，其中所述的glitazone選自rosiglitazone和曲格列酮。
7.根據權利要求5所述的聯合用藥物，其中所述的glitazone是吡格列酮。
8.根據權利要求1-7中任意一項所述的聯合用藥物，其特徵在於該聯合用藥物進一步包括胰島素或該聯合用藥物至少包括兩種抗糖尿病化合物或其藥物上可接受的鹽，其中所述的抗糖尿病化合物選自glitazones、磺醯脲類衍生物和二甲雙胍組成的組。
9.根據權利要求1-8中任意一項所述的聯合用藥物，其特徵在於nateglinide以B-型或H-型晶體修飾物的形式存在。
10.改善哺乳動物身體外觀的方法，該方法包括下列步驟以有效影響葡萄糖代謝的劑量對所述哺乳動物口服給予權利要求1-9中任意一項的聯合用藥物並重複給予所述劑量直到用美容有利的減輕體重的情況出現為止。
11.治療患代謝紊亂的溫血動物的方法，該方法包括以抗代謝紊亂聯合治療有效量對所述動物給予nateglinide和至少一種其它抗糖尿病化合物的聯合用藥物的步驟，所述的其它抗糖尿病化合物選自glitazone、磺醯脲類衍生物和二甲雙胍組成的組；其中所述的化合物也可以以其藥物上可接受的鹽的形式存在。
12.一種藥物組合物，它包括抗代謝紊亂聯合治療有效量的權利要求1-9中任意一項的聯合用藥物和至少一種藥物上可接受的載體。
13.一種藥物組合物，它在藥物載體中包括nateglinide和二甲雙胍。
14.根據權利要求1-9中任意一項所述的聯合用藥物，它用於預防疾病、延緩疾病發展或治療疾病。
15.權利要求1-9中任意一項所述的聯合用藥物在製備用於預防代謝紊亂、延緩它們發展或治療它們的藥物中的用途。
16.權利要求1-9中任意一項所述的聯合用藥物用於對哺乳動物進行美容治療以便達到美容有利的減體重的目的的用途。
17.一種組合物，它包括(a)游離形式或藥物上可接受的鹽形式的nateglinide；和(b)一種藥物上可接受的載體；其中該組合物能夠在有水存在的情況下成粒而不需壓片前的隨後的粉碎步驟。
18.權利要求17的組合物，它包括nateglinide作為唯一的藥理活性劑。
19.權利要求17或18的組合物，其中所述的組合物是片劑形式。
20.權利要求17或18的組合物，其中所述的組合物是一種顆粒組合物。
21.權利要求17或18的組合物，其中將所述的組合物包含在明膠膠囊中。
22.權利要求17-21中任意一項的組合物，其中所述的組合物能夠在有約25-約80重量百分比的水存在的情況下成粒。
23.權利要求17-21中任意一項的組合物，其中所述的組合物能夠在有水存在的情況下成粒而不需隨後的粉碎步驟，從而形成含有小於約20重量百分比的具有250μm或250μm以上的大小的顆粒的顆粒組合物。
24.一種組合物，它包括(a)游離形式或藥物上可接受的鹽形式的nateglinide；和(b)一種藥物上可接受的載體；其中約60-95重量百分比的nateglinide在30分鐘的時間期限內被釋放在水中。
25.權利要求24的組合物，它包括nateglinide作為唯一的藥理活性劑。
26.權利要求24或25的組合物，它包括一種崩解劑。
27.權利要求26的組合物，其中所述的崩解劑具有超過1,000,000的分子量。
28.權利要求26或27的組合物，其中所述的崩解劑具有小於400微米或小於74微米的顆粒大小分布。
29.權利要求26-28中任意一項所述的組合物，其中所述的崩解劑是交聯的聚乙烯吡咯烷酮。
30.權利要求17-29中任意一項所述的組合物，它包括膠體二氧化矽。
31.一種片劑形式的組合物，它包括乳糖一水合物、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化矽和硬脂酸鎂。
32.權利要求17-31中任意一項所述的組合物，特徵在於nateglinide以B-型或H-型晶體修飾物的形式存在。
33.一種製備包括下列組分的藥物組合物的方法(a)游離形式或藥物上可接受的鹽形式的nateglinide；和(b)一種藥物上可接受的載體，其中該方法包括使成分(a)和一種或多種藥物上可接受的載體在有水存在的情況下成粒而不需隨後的粉碎步驟。
34.權利要求33的方法，進一步包括將所述組合物壓製成片劑或將所述組合物裝入明膠膠囊的步驟。
35.權利要求33的方法，其中使所述的組合物在有約25-約80重量百分比水存在的情況下成粒。
36.權利要求33-35中任意一項的方法，其中在成粒後，所述的組合物含有小於約20重量百分比的具有250μm或250μm以上的大小的顆粒。
37.一種用於治療代謝紊亂、更具體地說是糖尿病或與糖尿病相關的疾病和疾患、延緩它們發展或預防它們的方法，該方法包括根據需要對溫血動物給予一種藥物組合物，所述的藥物組合物包括治療有效量的游離形式或藥物上可接受的鹽形式的nateglinide，其中該藥物組合物是權利要求17-32中任意一項所述的組合物。
38.一種改善哺乳動物身體外觀的方法，該方法包括對所述的哺乳動物口服給予一種權利要求17-32中任意一項所述的組合物。
39.根據權利要求17-32中任意一項所述的組合物，它用於預防代謝紊亂、延緩它們發展或治療它們。
40.權利要求17-32中任意一項所述的組合物在製備用於預防代謝紊亂、延緩它們發展或治療它們的藥物中的用途。
41.一種商品藥包，它包括作為活性組分的nateglinide和至少一種其它抗糖尿病化合物以及在預防代謝紊亂、延緩它們發展或治療它們的過程中或在改善哺乳動物身體外觀的方法中同時、單獨或依次使用它們的說明書；其中所述的其它抗糖尿病化合物選自glitazones、磺醯脲類衍生物和二甲雙胍組成的組。
全文摘要
本發明一方面涉及一種諸如聯用製劑或藥物組合物這樣的同時、分別或依次用於預防疾病尤其是代謝紊亂且特別是2型糖尿病和與糖尿病相關的疾病和疾患、延遲它們發展或治療它們的聯合用藥物，它包括nateglinide(I)或瑞格列奈和至少一種其它的抗糖尿病化合物，該化合物選自噻唑烷二酮衍生物(glitazones)、磺醯脲類衍生物和二甲雙胍組成的組；一種包括nateglinide和藥物上可接受的載體的組合物並涉及這類組合物的製備方法；這類聯用或組合物在製備用於預防代謝紊亂、延緩它們發展或治療它們的藥劑中的用途；一種預防溫血動物疾病、延緩它們發展或治療它們的方法；這類聯用或組合物在對哺乳動物進行美容治療中的用途以便達到用美容有利的減體重的目的；和一種改善溫血動物身體外觀的方法。
文檔編號A61K31/425GK1635874SQ00801976
公開日2005年7月6日 申請日期2000年9月15日 優先權日1999年9月17日
發明者M·R·加特林, M·彭高夫斯基, R·O·瑪尼昂, A·A·卡納奇, C·奎塔德, M·埃裡森 申請人:諾瓦提斯公司