一種高純度羅沙替丁醋酸酯及其鹽的製備方法

2023-10-05 00:14:39

專利名稱：一種高純度羅沙替丁醋酸酯及其鹽的製備方法
技術領域：
本發明涉及高純度羅沙替丁醋酸酯及其鹽的製備方法。
背景技術：
消化性潰瘍是一種常見疾病，嚴重威脅人類的健康。據報導，消化性潰瘍患者約佔全世界人口的十分之一，其中主要為胃潰瘍和十二指腸潰瘍。消化性潰瘍最常見的併發症是上消化道出血，大約20～30％的潰瘍病患者曾有出血史，其中十二指腸潰瘍病人比胃潰瘍患者更易並發出血。大約10～15％的潰瘍病患者以上消化道出血為其首發症狀。在上消化道出血各種病因中，潰瘍病出血佔50％左右，居首位。
鹽酸羅沙替丁醋酸酯(見下式)是由日本帝國臟器公司開發的H2受體拮抗劑，1986年首先獲日本厚生省批准上市，1989年9月在德國上市。
鹽酸羅沙替丁醋酸酯到目前為止已經在九個國家上市。之後，帝國臟器公司又開發了本品的注射液劑型，用於治療上消化道出血以及麻醉前給藥預防吸入性肺炎，並於1996年成功上市。本品具有臨床療效顯著、起效迅速、耐受性好、競爭產品少、潛在適應症廣等特點。我國消化性潰瘍患者眾多，因此在國內開發本品將獲得良好的社會效益和經濟效益。羅沙替丁醋酸酯在製備和精製過程中容易發生降解生成羅沙替丁，因此，較難得到高純度(≥99％)的羅沙替丁醋酸酯。本發明則提供了一種操作簡單，效果明顯的高純度羅沙替丁醋酸酯及其鹽的製備方法。
在已發表的專利及文獻報導(如US4293557和Syntheticcommunications，29(1)，15-20(1999)中，關於羅沙替丁醋酸酯及其鹽的精製未見有效、易於操作的方法。
發明目的本發明的目的是提供一種簡單、有效、容易操作的高純度羅沙替丁醋酸酯及其鹽的製備方法。

發明內容
本發明涉及高純度羅沙替丁醋酸酯(見下式)及其鹽的製備方法。
羅沙替丁醋酸酯本發明的製備方法操作簡單，容易監控，其操作為將羅沙替丁醋酸酯與醋酐以一定的比例混合，在一定的溫度下(室溫至回流溫度)攪拌，然後減壓蒸乾溶劑。殘餘物中加入一定比例的丙酮和石油醚，室溫析出白色固體，抽濾，得精製產物。
本發明的方法還可以用於羅沙替丁醋酸酯的鹽的精製。首先以通常的辦法將鹽解離成游離鹼的形式，然後按照上述方法精製，最後視情況進行成鹽反應。
本發明的方法有如下優點1.精製過程中所用溶劑為丙酮、乙酸乙酯等，成本低，毒性小；2.精製過程中的溫度範圍寬(室溫至回流溫度)，可控性強；
3.全部精製過程操作簡單，無條件苛刻的操作步驟；4.本發明的精製方法可以有效的避免和除去在反應或精製過程中產生的降解產物；以下的實施例在於詳細說明本發明，而非限制本發明。
實施例實施例1高純度羅沙替丁醋酸酯的製備將49克羅沙替丁醋酸酯(HPLC純度98.35％)與450毫升丙酮和5毫升醋酐混合，升溫回流1小時。減壓蒸乾溶劑，得淺黃色油狀物，加入25毫升丙酮和450毫升石油醚，室溫攪拌，析出固體。抽濾，濾餅用石油醚洗滌，濾餅40℃減壓乾燥至恆重，得35克白色固體(HPLC純度99.54％)，收率71％。
實施例2高純度鹽酸羅沙替丁醋酸酯的製備將50克鹽酸羅沙替丁醋酸酯(HPLC純度98.43％)溶於300毫升純淨水中，濃氨水調pH值約為10。此鹼性溶液用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯溶液乾燥後，濾液減壓蒸乾溶劑，殘餘物中加入400毫升丙酮和4毫升醋酐，加熱回流1.5小時。減壓蒸乾溶劑，殘餘物中加入23毫升丙酮和430毫升石油醚，室溫攪拌。抽濾，濾餅用石油醚洗滌，風乾。得白色固體36克。將此白色固體用300毫升丙酮溶解後，溶液降溫至約5℃，向反應液中滴加4.5％的氯化氫乙酸乙酯溶液84克，滴畢，室溫攪拌0.5小時。抽濾，濾餅丙酮淋洗。抽乾，濾餅50℃真空乾燥至恆重。得白色固體34克(HPLC純度99.46％)，收率85％。
權利要求
1.一種高純度羅沙替丁醋酸酯及其鹽的製備方法。該方法特徵為將羅沙替丁醋酸酯、醋酐以一定的比例在溶劑中混合攪拌，然後在溶劑中結晶析出，視需要進行成鹽反應。
2.權利要求1所述的方法，溶劑為非質子性溶劑如乙酸乙酯、丙酮、乙腈、氯仿等，優選溶劑為丙酮。
3.權利要求1所述的方法，攪拌的溫度為室溫至溶劑的回流溫度，優選攪拌溫度為回流溫度。
4.權利要求1所述的方法，其中羅沙替丁醋酸酯與醋酐的摩爾比為1～4，優選摩爾比為2～3。
5.權利要求1所述的方法，其鹽的形式優選為鹽酸鹽。
全文摘要
本發明涉及高純度羅沙替丁醋酸酯及其鹽的製備方法。
文檔編號C07D295/00GK1715276SQ20041004834
公開日2006年1月4日 申請日期2004年6月29日 優先權日2004年6月29日
發明者劉昆, 張志強, 高雪松 申請人:北京德眾萬全藥物技術開發有限公司