2,5-二羥甲基-3,6-二甲基吡嗪的合成與精製方法

2023-10-19 23:03:02

專利名稱：2,5-二羥甲基-3,6-二甲基吡嗪的合成與精製方法
技術領域：
本發明涉及一種2，5- 二羥甲基-3，6- 二甲基吡嗪的合成工藝，屬於藥物合成技術領域。
背景技術：
2, 5-二輕甲基-3,6_ 二甲基卩比嗪(Liguzinediol)是對川彎嗪(Iigustrazine)進行結構修飾而得到的單體化合物，對正常SD大鼠心臟具有正性肌力作用，且無心律失常等不良反應；作用機制研究表明，Iiguzinediol通過作用於心肌細胞內的SERCA2a祀點發揮正性肌力作用；另外，通過藥代動力學研究，Iiguzinediol在SD大鼠中的代謝產物以及生物利用度也已明確。通過一系列的研究表明，Iiguzinediol是一種潛在的治療心衰的藥物。中國專利(ZL200810157140.4)及美國專利 US8, 158，630B2 公開了一種Iiguzinediol的合成方法,它是以川彎嗪為反應原料，通過雙氧水和乙酸氧化合成重要中間體N，N』 -二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪，再在乙酸酐中經Boekelheide重排得到2，5-二乙醯氧甲基-3，6-二甲基吡嗪，最後在20% NaOH中水解得到目標產物，總收率為21% ;其
合成反應式如下所示:
權利要求
1.一種2，5- 二羥甲基-3，6- 二甲基吡嗪的合成方法，其特徵在於該方法包括以下步驟:將2，5- 二甲基吡嗪、甲醇和酸加入反應容器中，攪拌，滴加氧化劑和硫酸亞鐵水溶液，控制反應溫度在10 100°C，優選控制反應溫度在30 60°C，得到2，5- 二羥甲基_3，6- 二甲基吡嗪。
2.根據權利要求1所述的合成方法，其特徵在於:甲醇與2，5-二甲基吡嗪摩爾比為彡2，優選甲醇與2，5_ 二甲基吡嗪摩爾比為彡20。
3.根據權利要求1所述的合成方法，其特徵在於:所述的酸選自硫酸、鹽酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸和磺酸型樹脂中的任何一種。
4.根據權利要求1所述的合成方法，其特徵在於:所述氧化劑為雙氧水或/和過氧化氫叔丁醇。
5.根據權利要求1所述的合成方法，其特徵在於:氧化劑與硫酸亞鐵的摩爾比為>I。
6.根據權利要求1所述的合成方法，其特徵在於:硫酸亞鐵與2，5-二甲基吡嗪摩爾比為 1: 2 10:1。
7.—種2，5- 二羥甲基-3，6- 二甲基吡嗪的精製方法，其特徵在於該方法包括以下步驟: (1)將2，5-二甲基吡嗪、甲醇和酸加入反應容器中，攪拌，滴加氧化劑和硫酸亞鐵水溶液，控制反應溫度在10 1 00°C，優選控制反應溫度在30 60°C，得反應溶液； (2)將步驟(I)所得粗品溶液用鹼調pH= 8 11，分離沉澱，沉澱用水洗滌一次，棄去沉澱，水層濃縮後，用有機溶劑提取，回收有機溶劑，所得濃縮物經矽膠柱色譜純化後再用溶劑重結晶。
8.根據權利要求7所述的精製方法，其特徵在於:步驟(2)中所述的鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀中的一種。
9.根據權利要求7所述的精製方法，其特徵在於:步驟(2)中所述的有機溶劑選自甲醇、乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯和四氫呋喃中的一種。
10.根據權利要求7所述的精製方法，其特徵在於:所述重結晶的溶劑選自乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、石油醚和四氫呋喃中的任何一種或多種的混合溶劑。
全文摘要
本發明公開了一種2，5-二羥甲基-3，6-二甲基吡嗪(liguzinediol)的合成和精製方法，該方法以2，5-二甲基吡嗪為原料，通過自由基反應直接生成liguzinediol。此工藝僅一步反應，反應溫和，操作簡便，反應時間短，成本低，收率高，易分離純化，適於工業化生產。
文檔編號C07D241/12GK103242247SQ201310169578
公開日2013年8月14日 申請日期2013年5月10日 優先權日2013年5月10日
發明者李偉, 文紅梅, 王天麟, 周瑩, 陳磊 申請人:南京中醫藥大學