冬凌草甲素注射劑及其製備工藝的製作方法
2023-10-19 22:05:47 1
專利名稱：冬凌草甲素注射劑及其製備工藝的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種含冬凌草甲素(oridonin)的注射劑及其製備工藝。
背景技術：
冬凌草甲素(oridonin)是冬凌草抗腫瘤的主要成份。實驗證明冬凌草甲素在體外對Hela細胞及食管鱗癌細胞株(CaEs-17)均有明顯的細胞毒作用；在體內對多種動物移植性腫瘤如艾氏腹水癌(腹水型及實體型)、S-180肉瘤(腹水型及實體型)、肝癌(腹水型及實體型)、網狀細胞肉瘤(ARS)等均有抑制作用。
應用冬凌草製備治療癌症的藥有《一種治療前列腺癌的中藥組合物》(申請號02136655)，它是以靈芝、黃芩、冬凌草、大青葉、菊花、甘草和三七為原料製成的。其製備方法包括混合提取和目的物提取，以多糖、內酯、生物鹼、黃酮、香豆精和皂甙，或以靈芝糖肽、黃芩甙、冬凌草甲素、靛玉紅、菊花黃酮、甘草素、異甘草素和三七皂甙為提取的有效成分。該中藥組合物能有效地治療前列腺癌。《一種抗癌鎮痛的中藥組合物》(申請號)，它是以靈芝、冬凌草、延胡索、黃芩、防己、三七和甘草為原料製成的。如《一種中藥冬凌草有效部位抗腫瘤藥物提取物》(申請號03125250)，它是將冬凌草原料粉碎後經醇提，濃縮、萃取，得冬凌草總萜粗提物，再溶解、洗脫，冷凍或噴霧乾燥成粉，得冬凌草總萜，然後按藥物生產製得針劑和口服劑。它雖提到針劑，但未提到針劑的組成及製備方法。
製備注射劑通常所用的非水性溶劑為丙二醇、甘油、乙醇等，但冬凌草甲素在其中的溶解量很小，冬凌草甲素雖在聚乙二醇中的溶解量大，但聚乙二醇卻有強烈的刺激性的氣味。因此能使冬凌草甲素能儘量溶解，並製備出治療效果更好的注射劑尤為必要。
發明內容
本發明的目的是提供一種性能穩定、保存期長、刺激性較低，靜脈注射不會引起不良反應冬凌草甲素注射劑及其製備工藝。
本發明的目的的實現方式為，冬凌草甲素注射劑由以下配比的組分組成冬凌草甲素 100g-500g乙醇 1000ml-4000ml無水亞硫酸鈉10g-50g 二甲基亞碸至10000ml冬凌草甲素注射劑的製備工藝，按以下步驟進行a、取100g-500g冬凌草甲素溶入5000ml-8000ml二甲基亞碸中，攪拌充分溶解，製成a液，b、取10g-50g無水亞硫酸鈉，用500ml溶液二甲基亞碸溶解，混勻，製成b液，
c、向b液加入1000ml-4000ml乙醇，混勻製成c液，d、將a、c混合，並加二甲基亞碸溶液至10000ml，e、經粗濾、細濾後通氮灌封於安瓿中，在100℃流通蒸汽條件下滅菌25分鐘。
本發明以冬凌草甲素為抗癌成分，輔以與冬凌草甲素能很好相溶的非水溶媒二甲基亞碸，並加上增溶劑乙醇和抗氧化劑無水亞硫酸鈉，製備出的注射劑具有穩定性好、刺激性低、靜脈注射安全的特點。
本發明工藝簡單、操作容易；本注射劑穩定，在自然條件下放置，可至少保存2年；刺激性較低，靜脈注射不會引起脈管炎症反應。
具體實施例方式
本發明注射劑由冬凌草甲素、二甲基亞碸、無水亞硫酸鈉、乙醇組成。製備工藝步驟為將冬凌草甲素溶入二甲基亞碸中製成a液，另將無水亞硫酸鈉、二甲基亞碸溶解後加乙醇製成c液，將a液和c液混合經粗濾、細濾後通氮灌封於安瓿中，滅菌即得產品。
用本注射劑作了小鼠腹腔給藥、靜脈給藥的急性毒性試驗；對小鼠S180(實體型)EAC(實體型)、H22(實體型)抑瘤試驗；對荷瘤小鼠遲髮型變態反應影響、conA誘導的脾淋巴轉化的影響、小鼠碳廓清功能影響、免疫器官的影響試驗。試驗證明本注射劑用擬用臨床劑量對小鼠荷S180實體瘤的抑瘤率42％；對小鼠荷EAC實體瘤的抑瘤率54％；RAC對小鼠荷H22實體瘤的抑瘤率45％；對荷瘤小鼠遲髮型變態反應有顯著增強作用；對荷瘤小鼠conA誘導的脾淋巴轉化有增強作用；對荷瘤小鼠碳廓清增強作用的趨勢，但是沒有統計學意義；對荷瘤小鼠胸腺有明顯的抑制作用，但對於脾的抑制不明顯。
本注射劑作了安全性試驗。體外溶血和凝血試驗表明使用臨床使用的濃度和給藥方法會出現血液凝集和溶血現象；家兔耳靜脈刺激試驗表明冬凌草甲素注射液連續7天給藥後未見明顯刺激反應，病理切片顯示血管組織無明顯變性及壞死。冬凌草甲素注射液對犬靜脈滴注的安全性試驗表明用臨床擬用濃度對Beagle靜脈滴注冬凌草甲素注射液未見明顯全身反應。給3隻家兔靜脈注射冬凌草甲素注射液熱原質檢查試驗合格。冬凌草甲素全身豚鼠過敏試驗表明冬凌草甲素注射液以及製劑溶媒均不能引起豚鼠的過敏反應。
下面舉出本發明配方實施例例1準確稱取冬凌草甲素250g置於陶瓷配料缸或反應罐中，加入二甲基亞碸5000ml充分攪拌使溶解製成a液；另取二甲基亞碸溶液1000ml，將25g無水亞硫酸鈉溶解其中，混勻，再加入乙醇2000ml混勻製成c液；將a液c液混勻最後用二甲基亞碸定容至全量10000ml；用沙濾棒進行粗濾，用垂熔玻璃漏鬥(G4)進行細過濾；通氮灌封於安瓿中(1ml∶25mg)；在100℃流通蒸汽條件下滅菌25分鐘即得。
例2、方法同例1，不同的是冬凌草甲素100g、二甲基亞碸約9000ml、10g無水亞硫酸鈉、乙醇1000ml。(二甲基亞碸最後定容到10000ml)例3、方法同例1，不同的是冬凌草甲素200g、二甲基亞碸約8500ml、20g無水亞硫酸鈉、乙醇1500ml。(二甲基亞碸最後定容到10000ml)例4、方法同例1，不同的是冬凌草甲素500g、二甲基亞碸約6000ml、50g無水亞硫酸鈉、乙醇4000ml。(二甲基亞碸最後定容到10000ml)
權利要求
1.冬凌草甲素注射劑，其特徵在於由以下配比的組分組成冬凌草甲素 100g-500g乙醇 1000ml-4000ml無水亞硫酸鈉 10g-50g 二甲基亞碸 至10000ml
2.權利要求1所述的冬凌草甲素注射劑的製備工藝，按以下步驟進行a、取100g-500g冬凌草甲素溶入5000ml-8000ml二甲基亞碸中，攪拌充分溶解，製成a液，b、取10g-50g無水亞硫酸鈉，用500ml溶液二甲基亞碸溶解，混勻，製成b液，c、向b液加入1000ml-4000ml乙醇，混勻製成c液，d、將a、c混合，並加二甲基亞碸溶液至10000ml，e、經粗濾、細濾後通氮灌封於安瓿中，在100℃流通蒸汽條件下滅菌25分鐘。
全文摘要
冬凌草甲素注射劑及其製備工藝，涉及一種含冬凌草甲素的注射劑及其製備工藝。注射劑由冬凌草甲素、二甲基亞碸、無水亞硫酸鈉、乙醇組成。製備工藝步驟為將冬凌草甲素溶入二甲基亞碸中，再將無水亞硫酸鈉溶也溶入二甲基亞碸中，加乙醇，二甲基亞碸加至足量，經粗濾、細濾後通氮灌封於安瓿中，滅菌即得產品。本發明以冬凌草甲素為抗癌成分，輔以與冬凌草甲素能很好相溶的非水溶媒二甲基亞碸，並加上增溶劑乙醇和抗氧化劑無水亞硫酸鈉，製備出的注射劑具有穩定性好、刺激性低、靜脈注射安全的特點。本發明工藝簡單、操作容易；本注射劑穩定，在自然條件下放置，可至少保存2年；刺激性較低，靜脈注射不會引起脈管炎症反應。
文檔編號A61K31/352GK1650855SQ200410061309
公開日2005年8月10日 申請日期2004年12月9日 優先權日2004年12月9日
發明者王有為, 盧笑叢, 操繼躍 申請人:中國科學院武漢植物園