一種尼洛胺的合成方法與流程

2023-10-22 04:22:02 1

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及酪氨酸激酶抑制劑尼洛胺的合成方法。

背景技術：

尼洛替尼(nilotinib，商品名tasigna)是一種具有高度選擇性的酪氨酸激酶抑制劑，由瑞士諾華公司開發，於2007年10月批准上市，臨床上用於治療對格列衛(伊馬替尼)耐藥的慢性粒細胞性白血病。

尼洛替尼的製備方法已有較多的報導，主要涉及兩個關鍵的中間體，即3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺(式iv化合物，以下簡稱尼洛胺)和4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸(式vii化合物)。

製備中間體尼洛胺主要有如下幾條合成路線：

1)、wo2004/005281公開了以3-氟-5-三氟甲基苯腈和4-甲基-1h-咪唑為原料通過取代、水解、curtius重排及水解反應得到尼洛胺。

此方法的缺點是步驟多，且需要使用昂貴的非常用試劑二苯基磷醯基疊氮化物，還需要柱層析，不適合工業化大生產。

2)、wo2006/135619及wo2006/135640分別報導了以3,5-二硝基三氟甲苯及3-溴-5-硝基三氟甲苯為起始原料，與4-甲基-1h-咪唑通過偶聯反應及還原反應得到尼洛胺的合成方法。

此方法的步驟較短，但收率過低，分別僅為25-35％、21.1％，也不適合工業化大生產。

3)、wo2006/135640還報導了目前生產上較為普遍使用的製備方法：以3-氟(/溴)-5-三氟甲基-苯基胺為起始原料，與4-甲基-1h-咪唑通過偶聯反應一步得到尼洛胺。

此方法的步驟最短，但反應底物裸露的氨基會參與自身偶聯反應產生自身偶聯副產物(如下式viii所示)，此外還會產生15％左右的異構體雜質3-(5-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺(如下式ix所示)，從而造成收率低下及產品純度偏低，甚至只能通過柱層析才能得到比較純的產品，因此同樣不適合工業化大生產。

因而有必要尋求一種提高反應選擇性，控制副產物產生，提高反應收率及產品質量的新的製備尼洛胺的方法。

技術實現要素：

本發明的目的在於提供一種改進的尼洛胺的合成方法，減少5-位異構體雜質的產生，收率高，操作簡便，適合工業化生產。

本發明的第一方面，提供了一種尼洛胺的合成方法，包括以下步驟：

1)式i化合物n-苄基化反應得到式ii化合物；

2)式ii化合物與4-甲基-1h-咪唑或其鹽發生偶聯反應，得到式iii化合物；

3)式iii化合物脫苄基保護得到尼洛胺(式iv化合物)，

其中，r選自氫，4-甲基，4-甲氧基，2,4-二甲氧基或4-硝基。

在另一優選例中，步驟1的一種方法包括如下步驟：鹼1存在下，有機溶劑1中，式i化合物與式v化合物反應得到式ii化合物，式中x為滷素(如氯、溴或碘)。

所述的鹼1為無機鹼、有機鹼或其組合，所述無機鹼選自：碳酸鈉，碳酸鉀，磷酸鈉，磷酸鉀，叔丁醇鈉，叔丁醇鉀，氫化鈉，氫化鉀，優選碳酸鉀；所述有機鹼選自：三乙胺，dipea，dabco，dbu，吡啶，n,n-二甲基吡啶，優選三乙胺，dipea；

所述的有機溶劑1選自dmf，dmso，甲苯，乙腈，二氯甲烷，thf，叔丁醇，二氧六環，乙酸乙酯，乙二醇二甲醚或dma中的一種或兩種以上的混合溶劑，優選甲苯。

在另一優選例中，步驟1的一種方法包括如下步驟：有機溶劑2中，式i化合物與式vi化合物反應得到式席夫鹼，再經硼試劑還原得到式ii化合物。

所述的有機溶劑2選自：醚類(如乙醚、甲基叔丁基醚、thf、1,4-二氧六環)、芳香烴(如甲苯、二甲苯)、滷代烴如(二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，dmf)，dmso或乙腈中的一種或其組合，優選甲苯或thf。

所述的硼試劑選自：硼氫化鈉，硼氫化鉀，氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉。

在另一優選例中，步驟2描述如下：有機溶劑3和水的混合溶劑中，鹼2、配體、銅催化劑存在下，式ii化合物與4-甲基-1h-咪唑或其鹽發生偶聯反應，得到式iii化合物。

所述的有機溶劑3為dmso，dmf，nmp，dma，二甘醇二甲醚或1,4-二氧六環的一種或兩種以上的混合溶劑。

在另一優選例中，有機溶劑3與水的體積比為5～20：1

在另一優選例中，有機溶劑3優選為nmp。在另一優選例中，nmp與水的體積比為5～20：1。

所述的鹼2選自碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫；

所述的配體選自8-羥基喹啉，1,2-環己二胺，n,n'-二甲基乙二胺，n,n-二甲基甘氨酸，2-乙醯基環己酮，1,10-菲咯啉或l-脯氨酸，優選8-羥基喹啉。

所述的銅催化劑銅粉，碘化亞銅，氯化亞銅，氧化亞銅或醋酸銅，優選cui。

在另一優選例中，所述脫苄基反應通過氫化還原脫除苄基、氧化條件下脫除苄基或酸性條件下脫除苄基。

在另一優選例中，步驟3的脫苄基反應的一種方法包括如下步驟：催化劑、氫氣或氫轉移試劑存在下，有機溶劑4中，式iii化合物經氫化還原脫苄基保護得到尼洛胺。

所述的催化劑選自pd/c，氫氧化鈀，氫氧化鈀/c，raneyni或pt/c；

所述的氫轉移試劑選自甲酸，甲酸銨或環己二烯；

所述的有機溶劑4選自醇類(如甲醇、乙醇、異丙醇)，thf或乙酸乙酯，優選乙醇。

在另一優選例中，步驟3的脫苄基反應的另一種方法為：通過氧化反應脫除苄基，氧化試劑可以為硝酸鈰銨，ddq等。

在另一優選例中，步驟3的脫苄基反應的另一種方法包括如下步驟：在三氟乙酸或稀鹽酸條件下，式iii化合物經加熱脫苄基保護得到尼洛胺。

本發明的第二方面，提供兩種新的中間體——式iiia化合物和式iiib化合物，結構如下：

相比現有技術，本發明的優勢在於：

1)通過使用氨基保護基保護3-溴-5-三氟甲基苯胺上裸露的氨基，避免了偶聯反應中自身偶聯副產物式viii化合物的生成，同時僅有5％左右的5-位異構體雜質式ix化合物產生，從而提高了反應收率。

2)產品尼洛胺質量好，化學純度99.5％以上，副產物式viii化合物檢測不出，異構體雜質式ix化合物含量<0.15％，為生產符合藥典要求的尼洛替尼做出了極大的保證；

3)工藝操作簡便，使尼洛胺的質量更加可控，從而促進了尼洛替尼的穩定大生產。

具體實施方式

本申請的發明人經過廣泛而深入的研究，對尼洛胺的合成進行改進，發現通過使用氨基保護基對3-溴-5-三氟甲基苯胺上的裸露氨基進行保護能夠抑制偶聯反應中自偶聯副產物式viii化合物生成，同時減少異構體雜質式ix化合物的產生。在此基礎上，完成了本發明。

術語說明

文中涉及的縮寫如下。

dipean,n-二異丙基乙胺

dabco1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷

dbu1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯

dmfn,n-二甲基甲醯胺

dmso二甲亞碸

thf四氫呋喃

dman,n-二甲基乙醯胺

ddq2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌

nmpn-甲基吡咯烷酮

下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數按重量計算。

除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用於本發明方法中。文中所述的較佳實施方法與材料僅作示範之用。

實施例1製備式iia化合物n-苄基3-溴-5-三氟甲基苯胺

室溫下，將3-溴-5-三氟甲基苯胺(12.0g，50mmol)溶於叔丁醇(120ml)中，加入叔丁醇鈉(6.24g,65mmol)，油浴升溫至50℃-55℃，攪拌0.5小時。滴加溴化苄(9.4g，55mmol)的叔丁醇(60ml)溶液，1.5小時滴加完畢，繼續攪拌1.5小時。減壓濃縮至幹，殘留物中加入水(120ml)及甲苯(72ml)攪拌15分鐘，靜置分層，收集甲苯層，飽和氯化銨水溶液(40ml)洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮至幹得到棕色油狀物16.5g。ms-esi(m/z):331[m+1]+。

實施例2製備式iia化合物n-苄基3-溴-5-三氟甲基苯胺

室溫下，將3-溴-5-三氟甲基苯胺(12.0g，50mmol)、苯甲醛(10.6g，100mmol)、乙酸(0.9g，15mmol)溶於甲苯(120ml)中，油浴升溫至80℃-85℃，攪拌24小時。減壓濃縮至幹，殘留物中加入無水甲醇(60ml)，室溫下分批加入nabh4(5.7g，150mmol)，1.5小時加入完畢，繼續攪拌24小時。加入10％naoh溶液淬滅反應，甲苯(120ml)萃取，飽和氯化銨水溶液(40ml)洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮至幹，矽膠柱層析(石油醚為洗脫劑)得到暗紅色油狀物15.6g。ms-esi(m/z):331[m+1]+。

實施例3製備式iib化合物n-(4-甲氧基苄基)-3-溴-5-三氟甲基苯胺

室溫下，將3-溴-5-三氟甲基苯胺(12.0g，50mmol)、dipea(12.9g，100mmol)、dmap(0.3g，2.5mmol)溶於甲苯(100ml)中，油浴升溫至80℃～85℃，緩慢滴加4-甲氧基苄氯(9.4g，60mmol)的甲苯溶液(20ml)，1.5小時滴加完畢，繼續攪拌3.5小時。冷卻至室溫，2n鹽酸水溶液(40ml)洗滌，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮至幹，得到紅色半固體18.0g。ms-esi(m/z):361[m+1]+。

實施例4製備式iib化合物n-(4-甲氧基苄基)-3-溴-5-三氟甲基苯胺

室溫下，將3-溴-5-三氟甲基苯胺(12.0g，50mmol)與茴香醛(10.2g，75mmol)溶於thf(60ml)中，分批加入氰基硼氫化鈉(6.3g，100mmol)，室溫攪拌24小時。tlc檢測原料苯胺轉化徹底，滴入10％naoh水溶液淬滅反應，甲苯(120ml)萃取，飽和氯化銨水溶液(40ml)洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮至幹，矽膠柱層析(石油醚為洗脫劑)得到暗紅色半固體17.5g。ms-esi(m/z):361[m+1]+。

實施例5製備式iiia化合物n-苄基-3-(4-甲基-1h-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺

室溫下，將n-苄基3-溴-5-三氟甲基苯胺(16.5g，50mmol)、4-甲基-1h-咪唑(10.3g，125mmol)、cs2co3(32.2g，100mmol)、(1s,2s)-(+)-1,2-環己二胺(3.43g，30mmol)溶於dmso(130ml)及水(13ml)中，攪拌下置換氬氣三次。加入cui(2.86g，15mmol)，氬氣置換三次後，升溫至120～130℃攪拌24小時。冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(200ml)及水(200ml)，攪拌1小時。硅藻土過濾，濾液分層，收集乙酸乙酯層，加入10％氨水溶液(100ml)攪拌1小時。分層，有機層用飽和食鹽水洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮至幹，得到暗紅色半固體16.5g，直接投下步反應。

實施例6製備式iiib化合物n-(4-甲氧基苄基)-3-(4-甲基-1h-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺

室溫下，將n-(4-甲氧基苄基)-3-溴-5-三氟甲基苯胺(18.0g，50mmol)、4-甲基-1h-咪唑(10.3g，125mmol)、k2co3(13.8g，100mmol)、8-羥基喹啉(1.45g，10mmol)溶於nmp(130ml)及水(6.5ml)中，攪拌下置換氬氣三次。加入cui(1.9g，10mmol)，氬氣置換三次後，升溫至140～145℃攪拌5小時。冷卻至室溫，加入甲苯(200ml)及水(150ml)，攪拌1小時。硅藻土過濾，分層，收集甲苯層，加入10％氨水溶液(100ml)攪拌1小時。分層，有機層用飽和食鹽水洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮至幹，得到暗紅色半固體18.0g，直接投下步反應。

實施例7製備尼洛胺

室溫下，將實施例5得到的產品溶於無水乙醇(165ml)中，加入10％pd/c(1.7g)，攪拌下置換氫氣三次，繼續通入氫氣壓力至5mpa。升溫至55～60℃攪拌6小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮至幹。殘留物中加入甲苯(36ml)，攪拌下升溫至60～70℃，溶清後緩慢降溫，約30～40℃時析出白色固體。再冷卻至25～30℃，保溫攪拌2小時。繼續冷至0～10℃，保溫攪拌2小時。過濾，少量冷的甲苯淋洗，得到白色針狀固體9.0g，收率75％，純度99.8％，式viii化合物未檢出，式ix化合物0.08％。

實施例8製備尼洛胺

室溫下，將實施例6得到的產品溶於三氟乙酸(56ml)中，20～25℃攪拌2小時。減壓濃縮至幹，加入甲苯(36ml)及水(56ml)，攪拌15分鐘，靜置分層。收集水相，加入乙酸乙酯(56ml)，冰浴攪拌下，滴加10％naoh水溶液調節ph至10～12。分層，收集有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至幹，得到產品粗品12.0g。將粗品溶於甲苯(36ml)中，攪拌升溫至60～70℃使溶清，緩慢降溫，約30～40℃時析出白色固體。再冷卻至25～30℃，保溫攪拌2小時。繼續繼續冷至0～10℃，保溫攪拌4小時。過濾，少量冷的甲苯淋洗，得到白色針狀固體9.3g，收率78％，純度99.7％，式viii化合物未檢出，式ix化合物0.12％。

實施例9製備尼洛胺

室溫下，將實施例6得到的產品溶於6n鹽酸(72ml)中，40～50℃攪拌16小時。冷卻至室溫，加入甲苯(36ml)洗滌一次。收集水相，加入乙酸乙酯(56ml)，冰浴攪拌下，滴加10％naoh水溶液調節ph至10～12。分層，收集有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至幹，得到產品粗品12.1g。將粗品溶於異丙醚(36ml)中，室溫打漿4小時。過濾，少量冷的異丙醚淋洗，得到淺黃色絮狀固體8.6g，反應收率72％，純度99.7％，式viii化合物未檢出，式ix化合物0.10％。

對照例

重複wo2006/135640實施例9，得到的產品經hplc檢測，純度98.7％，式viii化合物0.15％，式ix化合物0.40％。

在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附權利要求書所限定的範圍。