含有懸浮玻璃狀粒子的液體的製作方法
2023-10-22 10:20:47
專利名稱：含有懸浮玻璃狀粒子的液體的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種製劑，其包括保藏在懸浮於液體中的玻璃狀或無定形的物質的粒子中的活性組分。
眾所周知的是糖化玻璃(sugar glass)具有保藏某些有機的、生物學的、植物學的和蛋白質物質的能力，且有大量文獻致力於理論上提出使用糖化玻璃的這種特性去保藏藥物，特別是疫苗。其他玻璃狀物質已經顯示出類似的保藏效果。
因為最常用的可接受的疫苗施用方法是已提出的通過注射給藥，例如在專利說明書WO 02/32402(Roser)中已提出在一種液體(全氟化碳例如全氟萘烷)中懸浮含有疫苗的水溶性玻璃狀粒子以產生一種可注射的製劑。提出全氟化碳是因為它們非常穩定且被認為用於藥物和醫學用途是安全的。在專利說明書PCT WO02/32402中還提出通過向糖化玻璃(密度約1.5)中加入磷酸鈣(密度約2.7至2.8)來增加該玻璃狀物的密度，以使產生的粒子的密度值匹配於該液體的密度值1.97，其被懸浮在液體中；從而保持它們處於懸浮狀態。
上述技術，顯示了巨大的希望，但全氟化碳的完全的穩定性意味著它們將持久存於對流層中，並且如果大量使用，可能在事實上致使全球變暖。此外，親水的玻璃狀微球粒子顯示了在全氟化碳中輕微聚集的傾向，而全氟化碳是強烈疏水的。
根據本發明，提供了一種製劑，其包括保藏在玻璃狀或無定形的粒子中的活性組分，該粒子懸浮在液體中，其中至少一種組分包括氫氟醚、全氟醚、氫氟胺、全氟胺、氫氟硫醚、全氟硫醚、氫氟聚醚、全氟聚醚或下列通式的物質R1-X-R2或
R1-X-(CF2Y)n(CF2CF2Z)m-R2或R1-[(X-CF-R2)n-(X-CF2)m]OR3其中X、Y和Z被定義為O(氧)、醚、NR3(N＝氮)、胺或S(硫)；且各個R1、R2和R3被定義為非氟化的、部分氟化的或完全氟化的烷基、環烷基、芳基或芳烷基或有機官能基團、滷素基團或氰基基團。
優選的是，氫氟醚或氫氟聚醚被認為是理想的，因此，提供了一種製劑，其包括在玻璃狀或無定形的粒子中的活性組分，該粒子懸浮在含有氫氟醚或氫氟聚醚的液體中。
本發明人發現，當混合的玻璃狀粒子被加入到氫氟醚或氫氟聚醚中時，它們驚人地容易分散形成乳狀懸浮液，甚至在該懸浮液已被放置一些時間後，玻璃狀粒子都很少或沒有結塊的徵兆。
本發明人現在已經發展了該理論玻璃狀粒子具有親水表面，而先前使用的全氟化碳是強烈疏水的。因為這個原因，現在認為在初期用全氟化碳的試驗中，玻璃狀粒子具有在一起結塊的傾向是它們通過全氟化碳的疏水性質被排斥的結果。氟化醚表現有點更象該粒子的洗滌劑，促進該粒子的分散。
許多氟化醚類目前在手術操作期間作為麻醉劑經由吸入給藥。在手術操作期間相對大量(上至200克)的使用顯示了該基團的低毒性。
此外，它們的密度也理想地與在上述製劑中使用的玻璃狀物的密度相匹配。例如，參考被限制在3M的規定HFE 7500具有1.61的密度，HFE 7200具有1.43的密度，及HFE 7100具有1.52的密度。
這些值一致地類似於糖化玻璃的密度約1.5。
使用本發明的另一好處是，當氟化醚暴露於強紫外輻射例如存在於同溫層時是不穩定的，而在正常狀態下是高度穩定的。這避免了與全氟化碳有關的被公知的當在使用後被釋放至大氣層時致使有破壞性的「溫室」效應的問題。
然而本發明的另一優點是氟化醚相對價廉和易於得到高於98％的高純度。這相比於PFC類，後者的一個典型例子可得到僅約55％的純度。
因為氟化醚與玻璃狀物有如此好的匹配，它已變得可能採取新的密度匹配的方法。過去，通過使用添加劑配製玻璃狀物以匹配它對液體PFC的密度。然而，現在變得不必根據需要達到的適當密度來強制玻璃狀物的選擇。本發明使得有可能去選擇理想的玻璃狀/活性組分組合物；並接著氟化醚可能與加入的少量PFC類或其他液體相混合，以使液體的密度與粒子的密度相匹配。甚至可實行採用保藏在玻璃狀物質中的活性組分的現成組合物；將其碾成粒子並接著將其懸浮在與粒子的密度相匹配的一種液體中。
粒子和液體的密度不是必須相等的。然而，它們應十分接近，使布朗運動或其他熱力學影響保持粒子處於懸浮狀態。
參考上文，因為已發現粒子在氟化醚和其他液體中如此有效地分散，現在使粒子儘可能小以保持懸浮的需要已不象過去那麼急切。專家改良乾燥噴霧技術，其過去被本發明人認為是為獲得小粒徑所需的，現在已是不需要的了，儘管標準商業的噴霧乾燥工藝仍然是製備粒子的一種可能的技術。然而，現在也可適用的備選方法例如冷凍乾燥或研磨。它僅需粒子應足夠小以允許通過皮下注射器。
展望本發明，其將通常被應用於疫苗、治療的蛋白質或其他穿過患者皮膚進行注射的藥療法的製劑。然而，本發明的其他用途也是可能的，例如用於藥液，其在粉化後被口服或吸入給藥。也可能的是，可能有本發明的非醫藥用途，其一般適用於期望在玻璃狀的固體中保藏生物活性物質和需要以液體形式存在的組合物的任何情況。
現將描述完成本發明的一種方法。
從Panacea Biotech of Delhi得到無菌、大量液體B肝疫苗和氫氧化鋁輔料。其與無菌膠體磷酸鈣懸浮液和棉子糖溶液以合適的比例混合，得到在50毫克總固體量中的單個成人劑量的10微克疫苗。計算磷酸鈣與棉子糖的比例以給出與密度為1.61千克/升的氫氟醚HFE 7,500密度匹配的固體玻璃狀粒子。在用磁力攪拌器連續攪拌時，該懸浮液通過二流噴嘴以每分鐘2毫升的速率用2.5千克/小時的噴嘴氣流注入。得到的小滴在GEANiro SD Micro噴霧器的室中用每小時30千克的加熱的氣流乾燥。通過調節進口溫度保持進料流率恆定，以調節出口溫度保持在90℃。產品被收集在無菌瓶中，並轉移至具有100分級氣流的層流通風櫥中。無菌HFE7,500被以每100毫克粉末1毫升的速率加入，並在掃頻超聲浴中攪拌10分鐘以充分分散該微球。在該層流通風櫥中，液體被以0.6毫升的體積分散進入無菌的2毫升的血清管形瓶中，用氯丁橡膠塞子塞緊並用鋁蓋密封。該疫苗管形瓶被用於建立在不同儲存溫度下的該疫苗的體外穩定性研究。
權利要求
1.一種製劑，其包括保藏在玻璃狀或無定形粒子中的活性組分，所述粒子被懸浮在液體中，其中至少一種組分包括氫氟醚、全氟醚、氫氟胺、全氟胺、氫氟硫醚、全氟硫醚、氫氟聚醚、全氟聚醚或下列通式的物質R1-X-R2或R1-X-(CF2Y)n(CF2CF2Z)m-R2或R1-[(X-CF-R2)n-(X-CF2)m]OR3其中X、Y和Z被定義為O(氧)、醚、NR3(N＝氮)、胺或S(硫)；且各個R1、R2和R3被定義為非氟化的、部分氟化的或完全氟化的烷基、環烷基、芳基或芳烷基或有機官能基團、滷素基團或氰基基團。
2.根據權利要求1所述的製劑，其中所述粒子含有糖化玻璃或玻璃狀物，其為糖、金屬羧酸鹽、胺基酸和或磷酸鈣的混合物，或這些物質的任意組合。
3.根據權利要求1或2所述的製劑，其中所述粒子具有的密度其與所述液體的密度相匹配，所述液體的密度十分接近於所述粒子將在正常狀態下保持懸浮的密度。
4.根據前述任一項權利要求所述的製劑，其中所述液體含有權利要求1中所述的不同的組分，其被按比例混合以得到需要的密度。
5.根據前述任一項權利要求所述的製劑，其中所述液體含有全氟化碳，其與一種或多種權利要求1中所述組分混合。
6.根據前述任一項權利要求所述的製劑，其中所述活性組分為疫苗。
7.根據前述任一項權利要求所述的製劑，其中所述粒子通過噴霧乾燥製得。
8.根據權利要求1至6中任一項所述的製劑，其中所述粒子通過冷凍乾燥製得。
9.根據權利要求1至6中任一項所述的製劑，其中所述粒子通過研磨製得。
10.一種製備根據權利要求4或5所述製劑的方法，其包括選擇液體並將它們與所述粒子混合的所述步驟，所述液體是為得到所述需要的匹配特性的密度。
11.一種製劑，其包括保藏在玻璃狀或無定形的粒子中的活性組分，所述粒子被懸浮在含有氫氟醚的液體中。
全文摘要
提出使用全氟化碳作為懸浮玻璃狀粒子的一種介質存在粒子在懸浮介質中聚集的問題。克服這個問題需要注意粒度和密度匹配技術。大規模使用全氟化碳的另一缺點是它們促成全球變暖。本發明人已經認識到通過使用更加有利於環境的氟化醚例如氫氟醚或氫氟聚醚代替全氟化碳可以得到一種長效懸浮的玻璃狀粒子而不需這種嚴格的粒度或密度匹配工藝。
文檔編號A61K47/08GK1942171SQ200580011037
公開日2007年4月4日 申請日期2005年4月13日 優先權日2004年4月13日
發明者布魯斯·約瑟夫·羅澤 申請人:劍橋生物穩定性有限公司