N－[N－(3,3－二甲基丁基)－L－α－天冬氨醯]－L－苯丙氨酸1－甲基酯的酸式鹽的製作方法

2023-10-22 02:57:57

專利名稱：：N－[N－(3,3－二甲基丁基)－L－α－天冬氨醯]－L－苯丙氨酸1－甲基酯的酸式鹽的製作方法
技術領域：
：本發明涉及新的甜味劑。本發明尤其涉及N-烷基化的天冬甜素衍生物N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯(即neotame)的酸式鹽。本發明還涉及一種含所述鹽的液體低卡(lowcalorie)甜味劑。相關
背景技術：
：已知各種N-取代的天冬甜素衍生物，例如公開於美國專利5，480，668的那些，可用作甜味劑。尤其是，N-烷基化的天冬甜素衍生物N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯已知是非常有效的甜味劑，因為據報導按重量計其甜度是天冬甜素的50倍，是蔗糖的10，000倍。由於甜味劑常被用於水溶液和飲料中，因此，甜味劑具有可接受的溶解速率和商業可利用之有效水平的溶解度是重要的。美國專利4，029，701和4，031，258公開了一些二肽類甜味劑的無機鹽，其在水溶液中具有提高的穩定性，同時保持該二肽的甜度性能。美國專利4，153，737公開了一些二肽類鹽在非水體系中的濃溶液(液體低卡濃甜味劑)。但是，N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯沒有被公開或提示。從結構上講，N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯與天冬甜素的區別在於，N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯在氨基氮上存在龐大的新己基取代基。天冬甜素Neotame這種結構區別導致這些化合物理化性質上的巨大差異。例如，N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的熔點為80℃，而天冬甜素的熔點為248℃。另外，N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯在有機溶劑中的溶解度比天冬甜素高，而在水中比天冬甜素低得多。還知道N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯在某些pH條件下的穩定性比天冬甜素高，這在美國專利5，480，688中已有描述。這兩種化合物在甜度上的顯著差異是它們化學不相似性的進一步表現。而且，還已知伯氨基例如天冬甜素上的伯氨基(pKa7．7)的pKa值通常不同於仲氨基例如N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯上的仲氨基(pKa8．1)的pKa值。此外，已知胺基酸的pKa值對食物應用具有較大影響(Labuza，T．P．和Basisier，M．W．1992，「PhysicalChemistryofFoods」，H．G．Schwartzber和R．W．Hartel(Eds．)，MarcelDekker，Inc．，NewYork)。還已知仲氨基不能與羰基化合物形成席夫鹼型化合物，而伯胺能。而且，正如甜度上的巨大差異所例證，N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯具有不同於天冬甜素的生理性能。這些差異清楚地表明，其中一種化合物的特徵和性能，不能說成是對另一種化合物特徵和性能的提示。雖然N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯是高效甜味劑，但它不易溶於水，並會產生噴粉問題。因此，需要這樣的N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯衍生物，它們在水性體系中有良好的溶解度和溶解性能，並且避免了精細粉末所常遇到噴粉問題。發明概述本發明涉及二肽類甜味劑，它們是N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的鹽，在水性體系中具有良好的溶解度和溶解性能。尤其是，本發明的N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的鹽由下式代表，其中X-選自Cl-、HSO4-、H2PO3-、檸檬酸根、HCO3-]]>、富馬酸根、蘋果酸根、馬來酸根、酒石酸根、乙酸根、苯甲酸根或葡糖酸根。本發明還涉及一種含本發明酸式鹽的液體低卡甜味劑。附圖簡述附圖是在0．05％重量靶濃度下N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯與相當的neotame濃度(即在每種情況下所給出的neotame濃度相同)的N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的磷酸鹽和檸檬酸鹽在水中的溶解度比較曲線圖。發明詳述本發明涉及N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的鹽，即neotame的鹽。美國專利5，480，688、5，510，508、和5，728，862敘述了N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的製備，這些專利全文併入本文作為參考。因此，熟悉本領域的普通技術人員無須過多的實驗就能容易地製得起始原料。將N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯在一種溶劑或溶劑混合物中先進行漿化，可製得本發明的酸式鹽。溶劑實例包括水、甲醇、丙酮、四氫呋喃等。攪拌漿液並慢慢加入所需酸，以溶解N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯並形成本發明的鹽。所述鹽可通過蒸發溶劑、冷凍乾燥或噴霧乾燥所形成的溶液而收集。向該酸中加入甜味劑的次序發現並不是關鍵性的，這能由熟悉本
技術領域：
的專業人員容易的確定。在這些條件下製備的N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的酸式鹽不具有外消旋化現象。但是，加入過量的酸(多於1當量)會引起甲基酯的水解。在本發明酸式鹽的製備中，所採用的酸一般選自pKa值有效地低於N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯之仲胺的pKa值的化合物，以形成所需的鹽。所述化合物包括例如鹽酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、富馬酸、蘋果酸、馬來酸、酒石酸、乙酸、苯甲酸或葡糖酸和碳酸。這樣，X是選自Cl-、HSO4-、H2PO3-、檸檬酸根、HCO3-、富馬酸根、蘋果酸根、馬來酸根、酒石酸根、乙酸根、苯甲酸根或葡糖酸根的生理可接受的陰離子。這些離子可單獨使用或組合使用。本發明尤其優選的酸式鹽包括N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、氫溴酸鹽和碳酸鹽。相對於N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯而言，相信本發明的酸式鹽具有多種改善的性能。尤其是增加了水溶解性和極大提高了該成分的溶解速度。Neotame的酸式鹽是甜味的並相信這些鹽具有改善的味覺。因此，N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的這些鹽將尤其可用於飲料體系中，特別是因為在提供例如桌面甜味劑(tabletopsweeteners)所需快速溶解的情況下，減少了或者不必要另外的方法或機械調製。可以使用本領域技術人員熟知的方法將本發明酸式鹽與公知的增量劑一起混合，製備片狀、粉末和粒狀的甜味劑。將本發明高濃度的鹽溶解在水或醇體系例如水、乙醇、水／乙醇、丙二醇或丙二醇／水中，可將該酸式鹽製備成液體低卡甜味劑。這種液體低卡甜味劑可用於例如膠凍甜食、果味飲料、穀類食品、制蛋糕用混合配料、果汁、糖漿、色拉調料、寵物食品、碳酸軟飲料、桌面甜味劑等各種食品中。這些用途並非限定性的，因為還有其他用途，包括咳嗽藥、滋補品等等。特別感興趣的本發明的一個實施方案是液體桌面甜味劑，用作蔗糖和其他已知甜味劑的替代品。這種液體低卡甜味劑一般含至多40％重量的N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯酸式鹽，當然，其濃度取決於所需的最終應用。下文實施例意在說明本發明某些優選的實施方案，並不是試圖對本發明進行限定。實施例1N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的鹽酸鹽將N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯(25．0g)在150ml水中漿化。向攪拌的漿液中慢慢加入濃鹽酸(5．5ml，0．0661mol)。約10分鐘後，全部的固體均已溶解。然後將透明溶液冷凍乾燥。所得產品相對於起始原料具有大為增加的水溶解性。產量27．34g白色固體(99．7％)。該鹽酸鹽(1g)在70秒內溶解在水(100ml)中。1HNMR(CD3CN)δ0．89(s，9H)，1．64(m，2H)，3．01(m，6H)，3．68(s，3H)，4．16(t，1H)，4．67(m，1H)，7．26(m，5H)，8．27(d，1H)。元素分析C20H31ClN2O5·H2O，計算值(％)C，55．48；H，7．69；N，6．47；Cl，8．19。實測值(％)C，55．95；H，7．59；N，6．55；Cl，8．35。實施例2N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的磷酸鹽將N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯(10．0g)在100ml水中漿化。加入等當量的85％磷酸溶液。全部的固體均已溶解後，將溶液冷凍乾燥。所得產品相對於起始原料具有大為增加的水溶解性。產量12．33g白色固體(98．0％)。該磷酸鹽(0．1g)在不到30秒內(經目測)和在約90秒(經分光光度分析)溶解在水(100ml)中。1HNMR(CD3CN)δ0．89(s，9H)，1．55(m，2H)，2．84(m，5H)，3．19(m，1H)，3．67(s，3H)，4．06(t，1H)，4．70(m，1H)，7．27(m，5H)，8．03(d，1H)。元素分析C20H33N2O9P·H2O，計算值(％)C，48．58；H，7．15；N，5．67；P，6．26。實測值(％)C，48．15；H，7．08；N，5．60；P，6．57。實施例3N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的硫酸鹽將N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯(25．0g)在100ml水中漿化並慢慢加入濃硫酸(3．67ml)。攪拌數分鐘後一些原料未溶解。然後加入75ml丙酮。將形成的透明溶液攪拌30分鐘，然後在旋轉蒸發器上減壓除去丙酮。燒瓶中的內容物為透明溶液。冷凍乾燥該溶液得到白色固體，其相對於起始原料具有增加的水溶解性。產量30．04g(95％)。該硫酸鹽(0．1g)在不到20秒內(經目測)溶解在水(100ml)中。1HNMR(CD3CN)δ0．89(s，9H)，1．57(m，2H)，2．91(m，5H)，3．20(m，1H)，3．68(s，3H)，4．15(t，1H)，4．72(m，1H)，7．27(m，5H)，7．68(d，1H)。元素分析C20H32N2O9S·H2O，計算值(％)C，48．56；H，6．94；N，5．66；S，6．48。實測值(％)C，48．93；H，7．02；N，5．78；S，6．50。實施例4N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的檸檬酸鹽將N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯(5．00g)溶解在75ml丙酮。將檸檬酸(2．53g)溶解在50ml水中，並加入上述丙酮溶液。如此形成了無色透明溶液，將其攪拌1小時。在減壓下蒸發除去丙酮。形成的漿液經冷凍乾燥，得到7．5g白色固體。該檸檬酸鹽(0．1g)在90秒內(經目測)溶解在水(100ml)中。δ(CD3CN)0．89(s，9H)，1．53(m，2H)，2．83(m，10H)，3．20(m，1H)，3．67(s，3H)，4．04(t，1H)，4．21(m，1H)，7．27(m，5H)，7．79(d，1H)。元素分析C26H38N2O12·H2O，計算值(％)C，53．05；H，6．86；N，4．76。實測值(％)C，53．10；H，6．88；N，4．41。比較實施例1N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯在水中的溶解將N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯(0．05-0．1g)溶解在水(100ml)中。該化合物在5-7分鐘內(經目測)完全溶解。1．0gN-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯溶解在100ml水中需要大約45分鐘。本發明其他變化和改進對熟悉本領域的技術人員將是顯而易見的。除了權利要求所述之外，本發明不作其他限定。權利要求1．一種下式所代表的N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨醯]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的鹽，其中X-選自Cl-、HSO4-、H2PO3-、檸檬酸根、HCO3-、富馬酸根、蘋果酸根、馬來酸根、酒石酸根、乙酸根、苯甲酸根或葡糖酸根。2．權利要求1的鹽，其中X-為Cl-。3．權利要求1的鹽，其中X-為HSO4-。4．權利要求1的鹽，其中X為H2PO3。5．權利要求1的鹽，其中X-為檸檬酸根。6．權利要求1的鹽，其中X-為HCO3-。7．權利要求1的鹽，其中X為富馬酸根。8．權利要求1的鹽，其中X-為蘋果酸根。9．權利要求1的鹽，其中X-為馬來酸根。10．權利要求1的鹽，其中X-為酒石酸根。11．權利要求1的鹽，其中X-為乙酸根。12．權利要求1的鹽，其中X-為苯甲酸根。13．權利要求1的鹽，其中X-為葡糖酸根。14．一種液體低卡甜味劑組合物，該組合物含有下式所代表的二肽類甜味劑的鹽，該鹽溶解在一種或多種可消費的溶劑中，其濃度佔組合物重量至多約40％，以提供高濃度的液體低卡甜味劑，其中X-選自Cl-、HSO4-、H2PO3-、檸檬酸根、HCO3-、富馬酸根、蘋果酸根、馬來酸根、酒石酸根、乙酸根、苯甲酸根或葡糖酸根。15．權利要求14的液體低卡甜味劑，其中溶劑是乙醇、水、丙二醇或其混合物。全文摘要本發明公開了二肽類甜味劑,它們是式(Ⅰ)所代表的N－[N－(3,3－二甲基丁基)－L－α－天冬氨醯]－L－苯丙氨酸1－甲基酯的鹽,其中X文檔編號C07K5/072GK1278827SQ9881105公開日2001年1月3日申請日期1998年9月11日優先權日1997年9月11日發明者I·普拉卡什,K·L·瓦赫霍爾德申請人:紐特拉斯威特公司