用於治療絕經後骨質疏鬆症的中藥及其製備方法

2023-10-22 05:28:42

專利名稱：用於治療絕經後骨質疏鬆症的中藥及其製備方法
技術領域：
本發明涉及中藥技術領域，尤其涉及一種用於治療骨質疏鬆症的中藥組合物。
背景技術：
骨質疏鬆症(Osteoporosis，OP)是一種以骨量減少，骨的微結構破壞為特徵，致骨脆性增加，易於骨折的一種代謝性骨病，目前全世界有近2億人口患這種疾病，其發病率已居常見病、多發病的第七位。1941年Albright在JAMA雜誌上首次明確了骨質疏鬆的概念，其基本內容為成骨降低、類骨形成及鈣、磷趁機減少，骨礦質、有機質的比例與正常骨無差別，組織學可見骨小梁變窄、變薄、中斷，推知骨量減少，根據骨質疏鬆症發病的病因不同，大致可分為三類1、原發性骨質疏鬆症，它又可分為絕經後骨質疏鬆症(ΡΜ0Ρ I型骨質疏鬆症)和老年性骨質疏鬆症(OP II型骨質疏鬆症)；2、繼發性骨質疏鬆症，是指各種原發病或某些藥物引起的骨質疏鬆；3、特發性骨質疏鬆症，原發性骨質疏鬆症是中、老年人常見病，多發病，隨著人口老齡化和人類平均壽命的延長，原發性骨質疏鬆症患病率正逐年升高，60歲以上人群中患病率可高達50%，患病率隨著年齡的增加而明顯增高。絕經後骨質疏鬆症(postmenopausal osteoporosis ΡΜ0Ρ)是指絕經後婦女由於卵巢功能衰退，雌激素水平下降，骨吸收大於骨形成，出現的以低骨量和骨組織的顯微結構退形性變為特徵的，臨床表現為骨脆性和骨折易感性增加的一種代謝性疾病。骨質疏鬆症是絕經後婦女的一種常見病，它是目前最為常見的骨代謝失調性疾病。絕經期雌激素減少會增加破骨細胞和細胞因子的含量，可能是加速絕經後女性骨質丟失的主要原因之一。目前，我國不同地區50歲以後的婦女骨質疏鬆的患病率在25. 0% 51. 2%之間，而絕經後婦女患病率為48%以上。現代醫學認為，骨質疏鬆症是多種原因引起的骨骼系統性、代謝性骨病之一，其病因和發病機制複雜，概括為激素調控、營養因素、物理因素、遺傳因素的異常，以及與某些藥物影響有關。其病理變化是骨質和骨礦物質含量減少，由於骨量減少，鈣化過程基本正常， 骨變脆易發生骨折。對骨質疏鬆症治療的西藥藥物有1)促骨形成藥雄激素，促蛋白合成激素，維生素K，微量元素，他汀類調血脂藥；幻抗骨吸收藥雌激素、抗雌激素劑、降鈣素、 雙膦酸鹽；；3)兼有抑制骨吸收和促進骨形成藥物植物性雌激素藥物，維生素D及其衍生物；4)其他甲狀旁腺激素、噻嗪類藥物。其中，鈣製劑為治療骨質疏鬆的基礎治療用藥，是骨質疏鬆症治療中應用最廣泛的藥物。但是上述藥物因長期使用均有明顯的毒作用，易引發併發症或因療效不確定，劑量難以掌握或因價格難以普及等，非骨質疏鬆症治療的理想藥物。

發明內容
本發明所要解決的技術問題在於，克服現有治療的不足，利用我國傳統的中藥，提供一種副作用小、療效好、成本低、治癒率高、無耐藥性、服用方便的治療絕經後骨質疏鬆症的中藥組合物，可從根本上治療絕經後骨質疏鬆症。
為了解決上述技術問，本發明提供了一種用於治療絕經後骨質疏鬆症的中藥組合物，其包括川牛膝、巴戟天、骨碎補、菟絲子、核桃仁、龜甲、淫羊藿、桑寄生、五加皮、女貞子、蘇木、白朮、熟地黃和川芎。其中，所述中藥組合物中的各組分的重量份數比為，川牛膝12 18重量份、巴戟天15 20重量份、骨碎補30 40重量份、菟絲子20 沈重量份、核桃仁22 28重量份、淫羊藿27 35重量份、龜甲25 30重量份、女貞子19 23重量份、桑寄生10 16 重量份、五加皮13 17重量份、蘇木12 16重量份、白朮9 13重量份、熟地黃12 16 重量份、川芎6 10重量份。其中，所述中藥組合物中的各組分的重量份數比為，川牛膝15 18重量份、巴戟天17 20重量份、骨碎補35 40重量份、菟絲子23 沈重量份、核桃仁25 28重量份、淫羊藿32 35重量份、龜甲27 30重量份、女貞子21 23重量份、桑寄生13 16 重量份、五加皮15 17重量份、蘇木14 16重量份、白朮11 13重量份、熟地黃14 16重量份、川芎8 10重量份。其中，所述中藥組合物中還可以加入獨活和威靈仙，所述獨活和所述威靈仙在所述中藥組合物中的重量分數比為獨活3 5重量份，威靈仙4 6重量份。其中，所述中藥組合物中還可以加入葛根和羌活，所述葛根和羌活在所述中藥組合物中的重量分數比為葛根5 7重量份，羌活2 3重量份。所述用於治療絕經後骨質疏鬆症的中藥組合物的劑型可以為片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、酊劑或注射劑等。為解決上述技術問題，本發明還提供了上述中藥組合物的製備方法，當所述中藥組合物的劑型為煎劑時，其包括以下步驟第一步，將所述組分按比例混合，粉碎並過篩成100目 150目的粉末；第二步，將第一步獲得粉末加入冷水中浸泡16小時 20小時，以文火煎煮，煎煮時間為2小時 3小時，將煎煮液過濾，獲得第一濾液，所加水的質量是第一步獲得的粉末質量的3 5倍；第三步，將第二步過濾獲得的濾渣再次加入冷水中，以文火煎煮2小時 3小時， 過濾獲得第二濾液，所加入的水的質量和第二步中的相同；第四步，合併兩次濾液，濃縮除去部分水，獲得所述煎劑，生藥含量優選為2g/ ml 3g/ml 0為解決上述技術問題，本發明還提供了上述中藥組合物的製備方法，當所述中藥組合物的劑型為片劑時，其包括以下步驟第一步，將巴戟天、骨碎補、菟絲子、淫羊藿和核桃仁按比例混合、加醇濃度為 85 95%的乙醇回流提取2 4次，每次加熱回流的時間為1 2小時，合併提取液，過濾， 靜置，取上層清夜，減壓濃縮成相對密度為1. 23 1. 25 (600C )稠膏，加乙醇的質量為混合物質量的3 5倍；第二步，將龜甲和女貞子按比例混合、加醇濃度為75 80%的乙醇回流提取2 4次，每次加熱回流的時間為1 2小時，合併提取液，過濾，靜置，取上層清夜，減壓濃縮成相對密度為1. 19 1. 22 (600C )稠膏，加乙醇的質量為混合物質量的3 5倍；第三步，將川牛膝、蘇木、五加皮、桑寄生、川彎、白朮和熟地黃按比例混合，加水煎煮提取2 4次，每次煎煮時間為1 2小時，合併提取液，過濾，靜置，取上層清夜，減壓濃縮成相對密度1. 14 1. 16(60°C )的清膏，加水的質量為混合物質量的4 6倍；第四步，將第一步、第二步獲得的稠膏和第三步獲得的清膏混合，乾燥後粉碎並過篩成50目 100目的細粉，加入澱粉和醇濃度為60% 75%乙醇，加熱濃縮至糊狀，放入烘箱，控制在70°C 90°C，烘乾後冷卻，製片、乾燥、成型，加入的乙醇的質量與第四步獲得的混合細分的質量比為1 1 1 3，加入的澱粉的質量與第四步獲得的混合細分的質量比為1 3 1 5。為解決上述技術問題，本發明還提供了上述的中藥組合物的製備方法，當所述中藥組合物的劑型為糖漿劑時，其包括以下步驟第一步，將巴戟天、骨碎補、菟絲子、淫羊藿和核桃仁按比例混合、加醇濃度為 85 95%的乙醇回流提取2 4次，每次加熱回流的時間為1 2小時，合併提取液，過濾， 靜置，取上層清夜，減壓濃縮成相對密度為1. 23 1. 25 (600C )稠膏，加乙醇的質量為混合物質量的3 5倍；第二步，將龜甲和女貞子按比例混合、加醇濃度為75 80%的乙醇回流提取2 4次，每次加熱回流的時間為1 2小時，合併提取液，過濾，靜置，取上層清夜，減壓濃縮成相對密度為1. 19 1. 22 (600C )稠膏，加乙醇的質量為混合物質量的3 5倍；第三步，將川牛膝、蘇木、五加皮、桑寄生、川彎、白朮和熟地黃按比例混合，加水煎煮提取2 4次，每次煎煮時間為1 2小時，合併提取液，過濾，靜置，取上層清夜，減壓濃縮成相對密度1. 14 1. 16(60°C )的清膏，加水的質量為混合物質量的4 6倍；第四步，將第一步、第二步獲得的稠膏和第三步獲得的清膏混合，乾燥後粉碎並過篩成50目 100目的細粉，將獲得的細粉與糖精鈉、矯味劑和防腐劑混合併溶解在水中， 將羧甲基纖維素鈉分散在熱水中，冷卻，然後與含有浸膏粉、糖精鈉、矯味劑和防腐劑的含水混懸液混合，將溶液調配成所需體積並混合均勻，濃縮，滅菌後分裝，即得糖漿劑，相對於 100重量份的混合物細粉，所述糖精鈉的重量分數為2 4重量份，所述羧甲基纖維素鈉的重量分數為3 5重量份，矯味劑0. 5 1重量份，防腐劑0. 5 1重量份，水1000 10000 重量份，所述糖漿劑中生藥含量優選為2g/ml 3g/ml本發明的有益效果相對於現有技術中的用於治療絕經後骨質疏鬆症的藥物，採用這種中藥組合物對絕經後骨質疏鬆症治療具有副作用小、療效好、成本低、治癒率高、無耐藥性、服用方便等優
點ο
具體實施例方式絕經後骨質疏鬆症是現代醫學名詞，而且是一個複雜性疾病，據其肢體萎軟無力、 身材縮短、脊柱畸形等典型症狀判定，當屬中醫骨萎、骨痺、腰痛等範疇。絕經後骨質疏鬆症的病機主要與肝腎虧損、脾弱血虛、辛苦瘀血阻絡有關。中醫理論認為，腎為先天之本，性命之根，人的病健夭壽均與先天稟賦有關，《醫經精義》指出「腎藏精，精生髓，髓養骨，故骨者，腎之合也，髓者，精之所生也，精足則髓足，髓在骨內，髓足則骨強。，」說明腎、骨、髓三者之間有著密切的生理關係，骨的生長發育強勁衰弱與腎精盛衰關係密切。腎精充足則骨髓生化有源，骨得所養而強健有力；腎精虧虛則骨髓生化無源，骨失所養而萎軟無力。《景嶽全書·非風》又說「筋有緩急之病，骨有萎弱之病， 總由精血敗傷而然。」由此可見，肝腎為精血之源，肝腎虧虛則發為筋骨之萎及骨質疏鬆。對於女性來說，肝腎之精氣充足與否關乎卵巢功能之盛衰，如果肝腎虧損，卵巢功能衰退，激素水平紊亂，骨形成與骨吸收失衡發為骨質疏鬆。脾弱血虛是絕經後骨質疏鬆症發病主要環節，脾為後天之本，主運化、肌肉四肢、 升清和統攝血液。各項生命活動的維持和氣血精液的充足都依賴於脾之運化，故脾又稱氣血生化之源。《素問 靈蘭秘典論》曰「脾胃倉廩之官，五味出焉。」故女子正常的生長發育及各項生命活動的正常運行，亦依賴於脾之生化氣血功能的正常發揮，又先天之精(肝腎之精)依賴於後天之不斷充養，所以，脾之功能健旺，正如《靈樞 決氣》所云，才能「谷入氣滿，淖澤注於骨」，維持骨的正常功能。絕經婦女脾為運化功能受礙，脾弱血虛，近而先天之精得不到充足，骨失所養，脆弱無力發為骨質疏鬆。現代研究顯示，中醫之脾虛血弱除了關於消化系統之外，還與機體免疫、造血、內分泌、體液、神經等多系統功能有關，故其直接或間接地影響到了骨鈣、磷、鎂、蛋白及微量元素鋅、氟等骨礦物質的吸收，從而誘發絕經婦女骨質疏鬆症的發生。《素問 調經論》曰「經脈者，所以行血脈而營陰陽，濡筋骨，利關節也。是故血和， 則經脈流行，營復陰陽，筋骨強勁，關節清利也。」人體骨骼之生長發育，離不開氣血津液之濡養。而血瘀既是病理產物又是致病因素，加重脾腎的衰微，精微不布，而「骨不堅」，骨痛也固定不移。絕經後骨質疏鬆症存在著不同程度的「血瘀」病理變化，「血瘀」是引起絕經婦女骨質疏鬆的主要病機之一。絕經婦女肝腎虧損，脾胃功能受礙，脾弱血虛，由虛而致瘀，或虛實夾雜，最終導致氣血津液不足，骨失所養而誘發骨質疏鬆。依據絕經後骨質疏鬆症的中醫發病機制「多虛多瘀的特點」，理論認為1)腎虛是免疫低下，出現細胞、體液免疫和補體系統、網狀內皮系統功能不同程度低下，影響骨代謝局部調劑因素；2)腎虛時內分泌紊亂，下丘腦-垂體-性腺軸功能紊亂，靶腺環節不同程度的紊亂；3)腎虛時微量元素攝入改變，影響骨礦代謝，從而可導致骨質疏鬆。中醫認為腎虛是絕經後骨質疏鬆的主要病因，中醫藥防治骨質疏鬆症是一種對機體整體的調整過程，作用於多個環節，從而達到糾正機體激素失衡和負鈣平衡作用的功效。 治療效果上顯示其即能抑制骨吸收，又促進骨生成。基於此，本發明用於絕經後骨質疏鬆症治療的中藥組合物緊緊地圍繞中醫腎主骨生髓的理論，採用補腎養肝、健脾補血、活血化瘀為其治療原則，方中巴戟天、骨碎補、菟絲子、淫羊藿和核桃仁能補腎陽、強筋骨，提高血鈣血磷水平，激活成骨細胞，提高股骨頭的骨密度，為治療骨質疏鬆症的主藥，龜甲和女貞子滋陰潛陽，益腎添精，川牛膝、蘇木活血祛瘀，五加皮和桑寄生祛風溼，補肝腎，川芎活血行氣，白朮健脾益氣、熟地黃補血活血，諸藥內外結合，協同作用，起到補腎養肝、健脾補血、活血化瘀的作用，從而治療絕經後骨質疏鬆症。本發明的中藥組合物具有提高卵巢功能的作用，這種作用的發生可能是通過興奮下丘腦-垂體-卵巢軸的功能實現的；對成骨細胞增殖分化具有直接促進作用；對破骨細胞增殖分化具有直接抑制作用；增加腸道對鈣的吸收利用；能調節體內環境微量元素的平衡促進骨生成。基於上述理論和原則，本發明的中藥組合物包括以下組分川牛膝、巴戟天、骨碎
7補、菟絲子、核桃仁、龜甲、淫羊藿、桑寄生、五加皮、女貞子、蘇木、白朮、熟地黃和川芎。各組分的具體藥理分析如下川牛膝味甘、微苦，性平，入肝、腎經，具有活血祛瘀、利關節、強腰膝、利尿通淋的作用，用於血瘀閉經，痛經，跌打腫痛，風溼關節疼痛，日久腰膝酸軟，熱淋、血淋、尿血等證。巴戟天味辛、甘，性微溫，入肝、腎經，具有補腎陽、強筋骨、祛風溼的作用，用於腎虛陽痿、遺精早洩、少腹冷痛，宮冷不孕，肝腎不足所致的筋骨痿軟、腰膝冷痛等證，巴戟天能明顯地促進腎上腺皮質激素的作用，增強下丘腦-垂體-卵巢促黃的功能活動。骨碎補味苦、性溫，入肝、腎經，具有補腎壯骨、續傷止痛的作用，用於腎虛腰膝酸痛、下肢痿軟，肝腎陰虛，虛陽上亢而致的耳聾耳鳴，牙齒鬆動疼痛或牙齦滲血，脾腎兩虛而致久瀉，久痢，跌打損傷、骨折等證。菟絲子味甘、辛，性平，入肝、腎、脾經，有補腎益精，養肝明目的作用，主要用於腎陽不足之陽痿，遺精早洩，小便頻數，頭暈耳鳴；腎虛腰疼，婦人帶下，胎氣不固；肝腎兩虧、 肝血不足之雙目昏花、視物不清；脾腎兩虛之便溏腹痛，完谷不化等症狀。核桃仁味甘，性溫，入腎、肺、大腸經，具有補腎益精，溫肺定喘，潤腸通便的作用， 用於腎氣虧虛之腰痛腿軟，頭暈乏力，尿頻遺精，消渴，肺腎兩虛之咳喘，老年人氣虛及產後血虧津少而致的腸燥便秘，跌打損傷，瘡瘍癰腫等證。龜甲味成、甘，性微寒，入腎、心、肝經，有滋陰潛陽，益腎添精，固衝止崩的作用。 主要用於肝腎陰虛、肝陽上亢之頭目暈眩；陰虛內熱之骨蒸勞嗽，盜汗遺精，瘦弱少氣；心陰不足，痰火上擾之心悸怔忡；精血不足之腰酸腳軟，小兒行遲；陰虛血熱、衝任損傷之崩漏，行經不止；陰虛溼熱下注之赤白帶下等症狀，龜甲具有補血、解熱鎮痛的作用，能降低動物體內的甲狀腺素水平。淫羊藿味辛、甘，性溫，入肝、腎經，具有補腎陽，強筋骨，祛風溼的作用，用於腎虛陽痿、遺精早洩、腰膝痿軟、肢冷畏寒；寒溼痺痛或四肢拘攣麻木等證，淫羊藿為傳統的補腎壯陽中藥，富含黃酮類化合物，具有性激素樣作用，直接抑制骨吸收和促進骨形成，使機體代謝處於骨形成大於骨吸收的正平衡狀態。桑寄生味苦，甘，性平，入肝、腎經，具有補肝腎、強筋骨、祛風溼、安胎元的作用， 用於肝腎不足所致的腰酸疼痛，筋骨痿軟，足膝無力，肝腎不足，精血虛虧，胎元不固之胎動不安，腰腹疼痛等證。五加皮味辛，苦，微甘，性溫，入肝、腎經，具有祛風溼，補肝腎，強筋骨的作用，主要用於風溼寒痺，筋骨痿軟，跌打損傷、骨折，水腫，嬌氣等證，具有性激素樣作用，能促進副性腺發育。女貞子味甘、苦，微寒，入肝、腎經，有強肝益腎，清熱明目的作用，主要用於治療肝腎陰虧，頭目失養之頭昏耳鳴，陰虛內熱等症狀。女貞子能提升白細胞，增強免疫功能的功效，對金黃色葡萄球菌、痢疾桿菌有較強的抑制作用。現代醫學研究證明，女貞子內含熊果酸、甘露醇、葡萄糖、脂肪油等，有強心、利尿和保肝作用，能使因化療引起的白細胞下降數量升高，並對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌有抑制作用。蘇木味甘、成，性平，入心、肝、大腸經，具有活血祛瘀，消腫止痛的作用，用於血淤閉經，痛經，產後瘀滯腹痛，跌打損傷，骨折癰腫瘡毒等證。白朮味苦、甘，性溫，入脾、胃經，具有健脾益氣，燥溼利水，止汗，安胎的作用，用於脾胃虛弱，食少脹滿，倦怠乏力，洩瀉，水溼停留、痰飲、水腫，表虛自汗等證，白朮具有調整胃腸運動功能、抗潰瘍、保肝、增強機體免疫功能、抗應激、增強造血功能等作用；其燥溼利水功效與利尿作用有關；而安胎功效與抑制子宮收縮作用有關。白朮還有抗氧化、延緩衰老、降血糖、抗凝血、抗腫瘤等作用。熟地黃又名熟地，味甘，性微溫，入肝、腎經，具有補血滋陰，益精填髓的作用，用於血虛萎黃；眩暈，心悸，失眠，月經不調，崩不止；肝腎陰虧，盜汗，足膝疼痛，腰膝酸軟，耳鳴耳聾，頭目昏花；遺精陽痿；不育不孕；月經不調；崩漏下血；鬚髮早白；消渴；便秘；腎虛喘促等證，藥品化義》有雲熟地，藉酒蒸熟，味苦化甘，性涼變溫，專人肝臟補血。因肝苦急， 用甘緩之，兼主溫膽，能益心血，更補腎水。凡內傷不足，苦志勞神，憂患傷呶，縱慾耗精，調經胎產，皆宜用此。安五臟，和血脈，潤肌膚，養心衝，寧魂魄，滋補真陰，封填骨髓，為聖藥也，取其氣味濃厚，為濁中濁品，以補盯腎，故凡生熟地貪。熟地黃可促進貧血動物紅細胞、 血紅蛋白恢復，加快造血幹細胞、骨髓紅系造血祖細胞的增殖，分化作用。川芎味辛，性溫，入肝、膽、心包經，具有活血行氣，祛風止痛的作用，用於血瘀氣滯諸證，頭痛，風溼痺痛，跌打損傷等證。進一步優選，所述用於治療絕經性骨質疏鬆症的中藥組合物僅由上述組分構成。所述用於治療絕經性骨質疏鬆症的中藥組合物中，各種組份的重量份數比可優選為川牛膝12 18重量份、巴戟天15 20重量份、骨碎補30 40重量份、菟絲子20 26重量份、核桃仁22 28重量份、淫羊藿27 35重量份、龜甲25 30重量份、女貞子 19 23重量份、桑寄生10 16重量份、五加皮13 17重量份、蘇木12 16重量份、白朮9 13重量份、熟地黃12 16重量份、川芎6 10重量份。所述用於治療絕經性骨質疏鬆症的中藥組合物中，各種組份的重量份數比可優選為川牛膝15 18重量份、巴戟天17 20重量份、骨碎補35 40重量份、菟絲子23 26重量份、核桃仁25 28重量份、淫羊藿32 35重量份、龜甲27 30重量份、女貞子 21 23重量份、桑寄生13 16重量份、五加皮15 17重量份、蘇木14 16重量份、白朮11 13重量份、熟地黃14 16重量份、川芎8 10重量份。如果病人風溼症候較為嚴重，所述中藥組合物中還可以加入獨活和威靈仙。獨活味辛、苦，性微溫，入腎，膀胱經，具有祛風溼，止痛，解表的作用，用於風寒溼痺、腰膝酸痛，外感風寒夾溼所致的頭痛頭重等證。威靈仙味辛、成，性溫，入膀胱經，具有祛風利溼，通絡止痛的作用，用於風溼痺痛，關節不利，四肢麻木，浮腫積聚包塊，氣虛津虧等證。所述獨活和所述威靈仙在所述中藥組合物中的重量分數比為獨活3 5重量份， 威靈仙4 6重量份。如果病人兼有項背強硬，轉側不靈，所述中藥組合物中還可以加入葛根和羌活。葛根味甘、辛，性涼，入脾、胃經，具有發表解肌、透疹、解熱生津、昇陽止瀉的作用，用於外感發熱、頭痛項強；麻疹初起、透發不暢等證。羌活味辛、苦，性溫，入膀胱、腎經，具有解表散寒、祛風勝溼、止痛的作用，用於風寒夾溼表徵；風寒溼痺等證。所述葛根和羌活在所述中藥組合物中的重量分數比為葛根5 7重量份，羌活
2 3重量份。
所述用於治療絕經後骨質疏鬆症的中藥組合物的劑型可以為片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、酊劑或注射劑等。所述用於治療絕經後骨質疏鬆症的中藥組合物的給藥方式為口服或注射，所述注射可以為靜脈注射、靜脈滴注、肌肉注射或皮下注射等中的一種或多種。當本發明中藥組合物的劑型為煎劑，其製備方法包括以下步驟第一步，將所述組分按比例混合，粉碎並過篩成100目 150目的粉末；第二步，將第一步獲得粉末加入冷水中浸泡16小時 20小時，以文火煎煮，煎煮時間為2小時 3小時，將煎煮液過濾，獲得第一濾液，所加水的質量是第一步獲得的粉末質量的3 5倍；第三步，將第二步過濾獲得的濾渣再次加入冷水中，以文火煎煮2小時 3小時， 過濾獲得第二濾液，所加入的水的質量和第二步中的相同；第四步，合併兩次濾液，濃縮除去部分水，獲得所述煎劑，生藥含量優選為2g/ ml 3g/ml 0所述中藥組合物在使用時，如果以煎劑服用，每日3劑，早中晚各一次，每劑水煎分兩次服，每7天為一療程。當本發明中藥組合物的劑型為片劑時，其製備方法包括以下步驟第一步，將巴戟天、骨碎補、菟絲子、淫羊藿和核桃仁按比例混合、加醇濃度為 85 95%的乙醇回流提取2 4次，每次加熱回流的時間為1 2小時，合併提取液，過濾， 靜置，取上層清夜，減壓濃縮成相對密度為1. 23 1. 25 (600C )稠膏，加乙醇的質量為混合物質量的3 5倍；第二步，將龜甲和女貞子按比例混合、加醇濃度為75 80%的乙醇回流提取2 4次，每次加熱回流的時間為1 2小時，合併提取液，過濾，靜置，取上層清夜，減壓濃縮成相對密度為1. 19 1. 22 (600C )稠膏，加乙醇的質量為混合物質量的3 5倍；第三步，將川牛膝、蘇木、五加皮、桑寄生、川芎、白朮和熟地黃按比例混合，加水煎煮提取2 4次，每次煎煮時間為1 2小時，合併提取液，過濾，靜置，取上層清夜，減壓濃縮成相對密度1. 14 1. 16(60°C )的清膏，加水的質量為混合物質量的4 6倍；第四步，將第一步、第二步獲得的稠膏和第三步獲得的清膏混合，乾燥後粉碎並過篩成50目 100目的細粉，加入澱粉和醇濃度為60% 75%乙醇，加熱濃縮至糊狀，放入烘箱，控制在70°C 90°C，烘乾後冷卻，製片、乾燥、成型，加入的乙醇的質量與第四步獲得的混合細分的質量比為1 1 1 3，加入的澱粉的質量與第四步獲得的混合細分的質量比為1 3 1 5。所述中藥組合物在使用時，如果以片劑服用，製得的片劑的規格為0.2g/片 0. 4g/片，每日3次，早中晚各一次，每次3片，每7天為一療程。當本發明的中藥組合物的劑型為糖漿劑時，其製備方法包括以下步驟第一步，將巴戟天、骨碎補、菟絲子、淫羊藿和核桃仁按比例混合、加醇濃度為 85 95%的乙醇回流提取2 4次，每次加熱回流的時間為1 2小時，合併提取液，過濾， 靜置，取上層清夜，減壓濃縮成相對密度為1. 23 1. 25 (600C )稠膏，加乙醇的質量為混合物質量的3 5倍；第二步，將龜甲和女貞子按比例混合、加醇濃度為75 80%的乙醇回流提取2 4次，每次加熱回流的時間為1 2小時，合併提取液，過濾，靜置，取上層清夜，減壓濃縮成相對密度為1. 19 1. 22 (600C )稠膏，加乙醇的質量為混合物質量的3 5倍；第三步，將川牛膝、蘇木、五加皮、桑寄生、川彎、白朮和熟地黃按比例混合，加水煎煮提取2 4次，每次煎煮時間為1 2小時，合併提取液，過濾，靜置，取上層清夜，減壓濃縮成相對密度1. 14 1. 16(60°C )的清膏，加水的質量為混合物質量的4 6倍；第四步，將第一步、第二步獲得的稠膏和第三步獲得的清膏混合，乾燥後粉碎並過篩成50目 100目的細粉，將獲得的細粉與糖精鈉、矯味劑和防腐劑混合併溶解在水中， 將羧甲基纖維素鈉分散在熱水中，冷卻，然後與含有浸膏粉、糖精鈉、矯味劑和防腐劑的含水混懸液混合，將溶液調配成所需體積並混合均勻，濃縮，滅菌後分裝，即得糖漿劑，相對於 100重量份的混合物細粉，所述糖精鈉的重量分數為2 4重量份，所述羧甲基纖維素鈉的重量分數為3 5重量份，矯味劑0. 5 1重量份，防腐劑0. 5 1重量份，水1000 10000 重量份，所述糖漿劑中生藥含量優選為2g/ml 3g/ml。所述中藥組合物在使用時，如果以糖漿劑服用，每日3劑，早中晚各一次，每次1 劑，每7天為一療程。以下採用實施例來詳細說明本發明的實施方式，藉此對本發明如何應用技術手段來解決技術問題，並達成技術效果的實現過程能充分理解並據以實施。實施例1本發明中藥組合物的急性毒性實驗和長期毒性實驗急性毒性實驗實驗藥物將18g川牛膝、20g巴戟天、40g骨碎補、26g菟絲子、28g核桃仁、35g淫羊藿、30g 龜甲、23g女貞子、16g桑寄生、17g五加皮、16g蘇木、13g白朮、16g熟地黃、18g川芎混合，粉碎並過篩成100目的粉末；將獲得粉末加入ISOOg冷水中浸泡20小時，以文火煎煮，煎煮時間為3小時，將煎煮液過濾，獲得第一濾液；將過濾獲得的濾渣再次加入ISOOg冷水中，以文火煎煮3小時，過濾獲得第二濾液；合併兩次濾液，濃縮除去部分水，獲得所述煎劑，生藥含量為3g/ml。試驗過程取ICR小鼠(北京維通利華實驗動物技術有限公司提供)50隻，體重在25 30 克，對小鼠灌胃煎劑，對給藥的半數致死量(LD5tl)進行了試驗測定，但未測到LD5tl，因此進行了最大耐受量試驗。結果以最大濃度(60% )，最大給藥量(120ml/kg，一日內分四次給完)100g/kg灌胃，相當於生藥量60g/kg，相當於成人臨床擬日用劑量的300倍(按75kg)， 七日內小鼠無一死亡，處死小鼠解剖觀察各臟器未發現毒性反應，給藥組與對照組小鼠無任何差異。長期毒性實驗試驗用藥將20g巴戟天、40g骨碎補、26g菟絲子、35g淫羊藿和觀8核桃仁混合、加醇濃度為 95%的乙醇800g回流提取3次，每次加熱回流的時間為1小時，合併提取液，過濾，靜置，取上層清夜，減壓濃縮成相對密度為1.25 (60°C)的稠膏；將30g龜甲和2 女貞子混合、加醇濃度為80%的乙醇210g回流提取3次，每次加熱回流的時間為2小時，合併提取液，過濾， 靜置，取上層清夜，減壓濃縮成相對密度為1.22(60°C )稠膏；將18g川牛膝、16g蘇木、17g五加皮、16g桑寄生、IOg川芎、13g白朮和16g熟地黃混合，加630g水煎煮提取4次，每次煎煮時間為1小時，合併提取液，過濾，靜置，取上層清夜，減壓濃縮成相對密度1. 16 (600C ) 的清膏；將獲得的稠膏和清膏混合，乾燥後粉碎並過篩成50目的細粉，加入80g澱粉和醇濃度為75 %的乙醇500g，加熱濃縮至糊狀，放入烘箱，控制在90°C，烘乾後冷卻，製片、乾燥、 成型，片劑的規格為0. Ig/片。試驗過程應用Wistar大鼠(北京維通利華實驗動物技術有限公司提供)將實驗藥物設定為高、中、低三個劑量，分別為片劑36g/kg、18g/kg、9g/kg。按人用(60kg為標準)劑量 0. 3g/kg/天計算，為人用有效劑量的120倍、60倍和30倍；另設一對照組，連續灌胃給藥90 天、180天和部分動物停藥10天後，觀察對大鼠各項生理、生化指標的影響。實驗結果表明 用不同劑量給大鼠連續口服180天，對大鼠的進食量和體重增長均無影響。對肝腎功能均未發現明顯毒性作用。對血常規、血生化、尿液生化及骨髓片等均未見明顯影響，各組間與對照組比較無明顯差異。實施例2本發明中藥組合物製備的煎劑將18g川牛膝、20g巴戟天、40g骨碎補、26g菟絲子、28g核桃仁、35g淫羊藿、30g 龜甲、23g女貞子、16g桑寄生、17g五加皮、16g蘇木、13g白朮、16g熟地黃、18g川芎混合，粉碎並過篩成100目的粉末；將獲得粉末加入ISOOg冷水中浸泡20小時，以文火煎煮，煎煮時間為3小時，將煎煮液過濾，獲得第一濾液；將過濾獲得的濾渣再次加入ISOOg冷水中，以文火煎煮3小時，過濾獲得第二濾液；合併兩次濾液，濃縮除去部分水，獲得所述煎劑，生藥含量為3g/ml。實施例3本發明中藥組合物製備的片劑將20g巴戟天、40g骨碎補、26g菟絲子、35g淫羊藿和觀8核桃仁混合、加醇濃度為 95%的乙醇800g回流提取3次，每次加熱回流的時間為1小時，合併提取液，過濾，靜置，取上層清夜，減壓濃縮成相對密度為1.25 (60°C)的稠膏；將30g龜甲和2 女貞子混合、加醇濃度為80%的乙醇210g回流提取3次，每次加熱回流的時間為2小時，合併提取液，過濾， 靜置，取上層清夜，減壓濃縮成相對密度為1.22(60°C )稠膏；將18g川牛膝、16g蘇木、17g 五加皮、16g桑寄生、IOg川芎、13g白朮和16g熟地黃混合，加630g水煎煮提取4次，每次煎煮時間為1小時，合併提取液，過濾，靜置，取上層清夜，減壓濃縮成相對密度1. 16 (600C ) 的清膏；將獲得的稠膏和清膏混合，乾燥後粉碎並過篩成50目的細粉，加入80g澱粉和醇濃度為75 %的乙醇500g，加熱濃縮至糊狀，放入烘箱，控制在90°C，烘乾後冷卻，製片、乾燥、 成型，片劑的規格為0. Ig/片。實施例4本發明中藥組合物製備的糖漿劑將17g巴戟天、35g骨碎補、23g菟絲子、32g淫羊藿和25g核桃仁混合、加醇濃度為 95%的乙醇700g回流提取4次，每次加熱回流的時間為1小時，合併提取液，過濾，靜置，取上層清夜，減壓濃縮成相對密度為1.25(60°C )稠膏；將27g龜甲和21g女貞子混合、加醇濃度為80%的乙醇190g回流提取3次，每次加熱回流的時間為2小時，合併提取液，過濾， 靜置，取上層清夜，減壓濃縮成相對密度為1.22(60°C )稠膏；將15g川牛膝、14g蘇木、15g 五加皮、13g桑寄生、8g川芎、Ilg白朮和14g熟地黃混合，加580g水煎煮提取2次，每次煎煮時間為2小時，合併提取液，過濾，靜置，取上層清夜，減壓濃縮成相對密度1. 16 (600C )的清膏；將獲得的稠膏和清膏混合，乾燥後粉碎並過篩成50目的細粉，將獲得的細粉與12g 糖精鈉、3g蜂蜜和3g防腐劑混合併溶解在3000g水中，將IOg羧甲基纖維素鈉分散在熱水中，冷卻，然後與含有浸膏粉、糖精鈉、矯味劑和防腐劑的含水混懸液混合，將溶液調配成所需體積並混合均勻，濃縮，滅菌後分裝，即得糖漿劑，所述糖漿劑中生藥含量為3g/ml。動物實驗1. 1實驗材料1. 1. 1實驗動物SPF級健康雌性SD大鼠72隻，6月齡，體質量260 ^0g。所有SD大鼠均餵養在恆溫、恆溼的清潔環境中，環境溫度為(25士 1)°C，溼度70%，每天保證1 光照。1.1. 2實驗藥物實施例2製備的中藥組合物煎劑，生藥含量為3g/ml，相當於臨床劑量20倍。陽性對照藥使用尼爾雌醇由上海華聯藥廠提供，批號為060501。本實驗試劑盒由美國RB公司提供。批號130407，有效期至2010年12月。1.2造模方法採用單純隨機對照試驗設計。將所有大鼠隨機分為2組一組為假手術組，為M 只；一組為手術組為48隻。用10%水合氯醛溶液按0. 33ml/100g腹腔注射，5min後，麻醉完全，手術組採用背側入路雙側卵巢摘除手術造模。假手術組行假手術，手術路徑同手術組，將卵巢從腹腔提出而不切除，僅切除周圍少量脂肪組織後立即關閉傷口，傷口內滴入少量的青黴素水溶液，縫合皮膚，消毒傷口，術後分籠飼養。行手術3個月後分別從兩組隨機選出12隻大鼠行骨密度檢查，以確定造模成功。在確定造模成功後，把手術組剩餘大鼠隨機分為3組，每組12隻，分別為手術模型組、雌激素組、中藥組。1.3治療方法卵巢切除術後3月，絕經後骨質疏鬆症動物模型成功，開始灌胃給藥治療，灌胃給藥容積為10mL/kg，假手術組、手術模型組灌服蒸餾水；中藥組灌服本發明的中藥組合物煎劑，藥物以蒸餾水定容至所需濃度，即10ml/kg灌服給藥，每日1次；雌激素組給予尼爾雌醇lmg/kg灌胃，使用前配成混懸液(濃度為0. 167mg/ml)，1次/周，其餘時間給予蒸餾水 10ml/kg灌胃。治療時間為期3個月，並於末次灌藥池後取動物血清進行實驗指標檢測。1.4指標測定血清雌二醇(estrogen，E2)、血清I型前膠原羧基端前肽(PICP)PICP由廣州中醫藥大學第三附屬醫院骨質疏鬆實驗室檢測。血清ALP由中山大學附屬第一醫院生化室檢測。1.5統計學方法實驗數據用均數士標準差(χ士s)表示，計量資料多組比較用方差分析(analysis of variance, AN0VA)，數據採用SPSS13. 0統計軟體處理。1.6 結果1.6.1術後3個月手術組與非手術組骨密度比較模型組與空白組比較，全身、腰部骨密度降低(P < 0. 05)，差異有統計學意義，證明造模成功(表1)。表1術後3個月手術組與費手術組骨密度比較(χ士s，g/cm2)
權利要求
1.一種用於治療絕經後骨質疏鬆症的中藥組合物，其特徵在於，包括川牛膝、巴戟天、骨碎補、菟絲子、核桃仁、龜甲、淫羊藿、桑寄生、五加皮、女貞子、蘇木、白朮、熟地黃和川芎。
2.如權利要求1所述的中藥組合物，其特徵在於所述中藥組合物中的各組分的重量份數比為，川牛膝12 18重量份、巴戟天15 20重量份、骨碎補30 40重量份、菟絲子 20 沈重量份、核桃仁22 28重量份、淫羊藿27 35重量份、龜甲25 30重量份、女貞子19 23重量份、桑寄生10 16重量份、五加皮13 17重量份、蘇木12 16重量份、白朮9 13重量份、熟地黃12 16重量份、川芎6 10重量份。
3.如權利要求1或2所述的中藥組合物，其特徵在於所述中藥組合物中的各組分的重量份數比為，川牛膝15 18重量份、巴戟天17 20重量份、骨碎補35 40重量份、菟絲子23 沈重量份、核桃仁25 28重量份、淫羊藿32 35重量份、龜甲27 30重量份、女貞子21 23重量份、桑寄生13 16重量份、五加皮15 17重量份、蘇木14 16 重量份、白朮11 13重量份、熟地黃14 16重量份、川芎8 10重量份。
4.如權利要求1至3所述的中藥組合物，其特徵在於所述中藥組合物中還可以加入獨活和威靈仙，所述獨活和所述威靈仙在所述中藥組合物中的重量分數比為獨活3 5重量份，威靈仙4 6重量份。
5.如權利要求1至4所述的中藥組合物，其特徵在於所述中藥組合物中還可以加入葛根和羌活，所述葛根和羌活在所述中藥組合物中的重量分數比為葛根5 7重量份，羌活 2 3重量份。
6.如權利要求1至5所述的中藥組合物，其特徵在於所述中藥組合物的劑型可以為片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、酊劑或注射劑等。
7.如權利要求1至6所述的中藥組合物，其特徵在於所述中藥組合物的給藥方式為口服或注射，所述注射可以為靜脈注射、靜脈滴注、肌肉注射或皮下注射等中的一種或多種。
8.權利要求1至7所述的中藥組合物的製備方法，其特徵在於，當所述中藥組合物的劑型為煎劑時，其包括以下步驟第一步，將所述組分按比例混合，粉碎並過篩成100目 150目的粉末；第二步，將第一步獲得粉末加入冷水中浸泡16小時 20小時，以文火煎煮，煎煮時間為2小時 3小時，將煎煮液過濾，獲得第一濾液，所加水的質量是第一步獲得的粉末質量的3 5倍；第三步，將第二步過濾獲得的濾渣再次加入冷水中，以文火煎煮2小時 3小時，過濾獲得第二濾液，所加入的水的質量和第二步中的相同；第四步，合併兩次濾液，濃縮除去部分水，獲得所述煎劑，生藥含量優選為2g/ml 3g/ml ο
9.權利要求1至7所述的中藥組合物的製備方法，其特徵在於，當所述中藥組合物的劑型為片劑時，其包括以下步驟第一步，將巴戟天、骨碎補、菟絲子、淫羊藿和核桃仁按比例混合、加醇濃度為85 95%的乙醇回流提取2 4次，每次加熱回流的時間為1 2小時，合併提取液，過濾，靜置，取上層清夜，減壓濃縮成相對密度為1. 23 1. 25 (600C )稠膏，加乙醇的質量為混合物質量的3 5倍；第二步，將龜甲和女貞子按比例混合、加醇濃度為75 80%的乙醇回流提取2 4次， 每次加熱回流的時間為1 2小時，合併提取液，過濾，靜置，取上層清夜，減壓濃縮成相對密度為1. 19 1. 22 (600C )稠膏，加乙醇的質量為混合物質量的3 5倍；第三步，將川牛膝、蘇木、五加皮、桑寄生、川芎、白朮和熟地黃按比例混合，加水煎煮提取2 4次，每次煎煮時間為1 2小時，合併提取液，過濾，靜置，取上層清夜，減壓濃縮成相對密度1. 14 1. 16 (600C )的清膏，加水的質量為混合物質量的4 6倍；第四步，將第一步、第二步獲得的稠膏和第三步獲得的清膏混合，乾燥後粉碎並過篩成 50目 100目的細粉，加入澱粉和醇濃度為60% 75%乙醇，加熱濃縮至糊狀，放入烘箱， 控制在70°C 90°C，烘乾後冷卻，製片、乾燥、成型，加入的乙醇的質量與第四步獲得的混合細分的質量比為1 1 1 3，加入的澱粉的質量與第四步獲得的混合細分的質量比為 1 3 1 5。
10.權利要求1至7所述的中藥組合物的製備方法，其特徵在於，當所述中藥組合物的劑型為糖漿劑時，其包括以下步驟第一步，將巴戟天、骨碎補、菟絲子、淫羊藿和核桃仁按比例混合、加醇濃度為85 95%的乙醇回流提取2 4次，每次加熱回流的時間為1 2小時，合併提取液，過濾，靜置，取上層清夜，減壓濃縮成相對密度為1. 23 1. 25 (600C )稠膏，加乙醇的質量為混合物質量的3 5倍；第二步，將龜甲和女貞子按比例混合、加醇濃度為75 80%的乙醇回流提取2 4次， 每次加熱回流的時間為1 2小時，合併提取液，過濾，靜置，取上層清夜，減壓濃縮成相對密度為1. 19 1. 22 (600C )稠膏，加乙醇的質量為混合物質量的3 5倍；第三步，將川牛膝、蘇木、五加皮、桑寄生、川芎、白朮和熟地黃按比例混合，加水煎煮提取2 4次，每次煎煮時間為1 2小時，合併提取液，過濾，靜置，取上層清夜，減壓濃縮成相對密度1. 14 1. 16 (600C )的清膏，加水的質量為混合物質量的4 6倍；第四步，將第一步、第二步獲得的稠膏和第三步獲得的清膏混合，乾燥後粉碎並過篩成 50目 100目的細粉，將獲得的細粉與糖精鈉、矯味劑和防腐劑混合併溶解在水中，將羧甲基纖維素鈉分散在熱水中，冷卻，然後與含有浸膏粉、糖精鈉、矯味劑和防腐劑的含水混懸液混合，將溶液調配成所需體積並混合均勻，濃縮，滅菌後分裝，即得糖漿劑，相對於100重量份的混合物細粉，所述糖精鈉的重量分數為2 4重量份，所述羧甲基纖維素鈉的重量分數為3 5重量份，矯味劑0. 5 1重量份，防腐劑0. 5 1重量份，水1000 10000重量份，所述糖漿劑中生藥含量優選為2g/ml 3g/ml。
全文摘要
本發明提供了一種用於治療絕經後骨質疏鬆症的中藥組合物，其包括川牛膝、巴戟天、骨碎補、菟絲子、核桃仁、龜甲、淫羊藿、桑寄生、五加皮、女貞子、蘇木、白朮、熟地黃和川芎。採用這種中藥組合物對絕經後骨質疏鬆症治療具有副作用小、療效好、成本低、治癒率高、無耐藥性、服用方便等優點。
文檔編號A61P19/10GK102526326SQ20121002765
公開日2012年7月4日 申請日期2012年2月9日 優先權日2012年2月9日
發明者劉思娟 申請人:劉思娟